讲课-肝性脑病5课件

肝性脑病（hepaticencephalopathy,HE）消化内科郭元虎

概述

实验室和其他检查病因

诊断和鉴别诊断发病机制

治疗病理

预后临床表现预防亚临床或隐性肝性脑病(subclinicalorlatentSHE）指无明显临床表现和生化异常，仅能用精细的心理智能试验和(或)电生理检测才可能作出诊断的肝性脑病或隐性肝性脑病，主张用轻微肝性脑病(MHE)。常见诱因：1.上消化道出血6.麻醉药2.大量排钾利尿7.便秘3.放腹水8.尿毒症4.高蛋白饮食9.外科手术5.催眠镇静药10.感染等

发病机制肝性脑病的发病机制迄今未完全明了。一般认为产生肝性脑病的病理生理基础是肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间有手术造成的或自然形成的侧支分流。主要是来自肠道的许多毒性代谢产物，未被肝解毒和清除，经侧支进入体循环，透过血脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。血吸虫病性肝纤维化虽有侧支循环，但由于能肝功能较好，很少发生肝性脑病。一、氨中毒学说二、假性神经递质学说三、

-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA／BZ)复合体学说四、色氨酸五、锰的毒性关于发病机制的学说一、氨中毒学说

氨代谢紊乱引起的胺中毒是肝性脑病，特别是门体分流性脑病的重要发病机制。（一）氨的形成和代谢（二）肝性脑病时血氨增高的原因（三）氨对中枢神经系统的毒性作用游离的NH3有毒性且能透过血脑屏障；NH+４呈盐类形式存在，相对无毒．不能透过血脑屏障NH3与NH+4的互相转化受pH梯度改变的影响。当结肠内pH>6时，NH3大量弥散入血；pH<6时，则NH３从血液转至肠腔，随粪排泄。肾产氨是通过谷氨酰胺酶分解谷氨酰胺为氨，亦受肾小管液pH的影响。此外，骨骼肌和心肌在运动时也能产氨。机体清除血氨的主要途径①尿素合成，绝大部分来自肠道的氨在肝中经鸟氨酸代谢环转为尿素；②脑肝肾等组织在三磷腺苷(ATP)的供能条件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺(

—酮戊二酸+NH3--谷氨酸，谷氨酸+NH3--谷氨酰胺）；③肾是排泄氨的主要场所，除排出大量尿素外，在排酸的同时，也以NH4+的形式排除大量的氨；④血氨过高时可从肺部呼出少量。（二）肝性脑病时血氨增高的原因1.生成过多：门体分流→肠道未经肝解毒的氨→体循环→血氨↑2.代谢清除过少：肝功能衰竭时，肝将氨合成为尿素的能力减退→代谢清除过少A:原因B:诱因1、摄入过多的含氮食物(高蛋白饮食)或药物，或上消化道出血(每100ml血液约含20g蛋白质)时肠内产氨增多。2、低钾性碱中毒：进食少、呕吐、腹泻、利尿排钾、放腹水、继发性醛固酮增多症等均可导致低钾血症。低钾血症时，尿排钾量减少而氢离子排出量增多，导致代谢性碱中毒，因而促使NH3透过血脑屏障，进入细胞产生毒害。3、低血容量与缺氧：见于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情况。休克与缺氧可导致肾前性氮质血症，使血氨增高。脑细胞缺氧可降低脑对氨毒的耐受性。4、便秘：使含氨、胺类和其他有毒衍生物与结肠粘膜接触的时间延长，有利于毒物吸收。(三)氨对中枢神经系统的内毒性作用脑细胞对氨极敏感。一般认为氨对大脑的毒性作用是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。1.血氨过高→丙酮酸脱氢酶活性受抑制→乙酰辅酶A的生成受影响→脑中三羧酸循环受干扰。2.氨在大脑的去毒过程中，氨与

-酮戊二酸结合成谷氨酸，后者通过星形细胞中的谷氨酰胺合成酶的作用与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、ATP、

-酮戊二酸和谷胺酸，并生成大量的谷胺酰胺。星形胶质细胞谷氨酰胺受体有调节神经兴奋性的作用，在HE形成过程中也起重要作用。谷胺酰胺是一种有机渗透质，合成过多可导致星形细胞肿胀，造成脑水肿。

-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少时则使大脑细胞的能量供应不足，致不能维持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则人脑抑制增加。氨可直接干扰神经传导而影响大脑的功能。二、假性神经递质学说神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制两类，正常时两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素，乙酰胆碱，谷氨酸和门冬氨酸等。抑制性神经递质只在脑内形成正常时食物中的芳香族氨基酸，如酪氨酸、苯丙氨酸等，经肠菌脱羟酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。两种胺在肝内被单胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭时，清除发生障碍，此二种胺可进入脑组织，在脑内经

羟化酶的作用分别形成

－羟酪胺和苯乙醇胺，结构与去甲肾上腺素相似，但无其功能。后二者的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似，因此称为假性神经递质。当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，兴奋冲动不能正常地传至大脑皮质而产生异常抑制，出现意识障碍与昏迷。上述三者的任何一种与受体结合，都能促进氯离子进入突触后神经元，并引起神经传导抑制。肝硬化患体内存在内源性或天然的BZ样物质。肝性脑病患者的血浆GABA浓度与脑病程度平行。部分患者经BZ受体拮抗剂治疗后，症状有所减轻，视觉诱发电位恢复正常，证明肝性脑是由于抑制性GABA／BZ受体增多所致四、色氨酸正常情况下，色氨酸与白蛋白结合不易通过血脑屏障，肝病时游离色氨酸增多，进入脑中代谢生成5-羟色胺（5-HT)5-羟吲哚乙酸（5-HITT)，二者均是抑制性神经递质。病理1.急性肝功能衰竭所致的肝性脑病患者的脑部常无明显的解剖异常，但大多有水肿，可能是本症的继发性改变。2.慢性肝性脑病患者可能出现大脑和小脑灰质以及皮质下组织的原浆性星形细胞肥大和增多，形成Alzheimer‖型星形细胞，3.病程较长者则大脑皮质变薄，神经元及神经纤维消失，皮质深部有片状坏死，甚至小脑和基底部也可累及。临床表现肝性脑病的临床表现往往因原有肝病的性质、肝细胞损害的轻重缓急以及诱因的不同而很不一致。急性肝性脑病常见于暴发性肝炎所致的急性肝功能衰竭，诱因不明显，患者在起病数周内即进入昏迷直至死亡，昏迷前可无前驱症状。分期依据：1.意识障碍程度2.神经系统表现3.脑电图改变分为四期。分期二期(昏迷前期)

1.以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。前一期的症状加重。定向力和理解力均减退，对时、地、人的概念混乱，不能完成简单的计算和智力构图(如搭积木、用火柴杆摆五角星等)，言语不清、书写障碍、举止反常也很常见。多有睡眠时间倒错，昼睡夜醒，甚至有幻觉、恐惧、狂躁而被看成一般精神病。2.有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝阵挛及Babinski征阳性等。扑翼样震颤存在，3.脑电图有特征性异常。患者可出现不随意运动及运动失调。三期(昏睡期)

1.以昏睡和精神错乱为主，各种神经体征持续或加重，大部分时间患者呈昏睡状态，但可以唤醒。醒时尚可应答问话，但常有神志不清和幻觉。2.扑翼样震颤仍可引出。肌张力增加，四肢被动运动常有抵抗力。锥体束征常呈阳性。3.脑电图有异常波形。四期(昏迷期)

1.神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷时，对痛刺激和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进。2.由于患者不能合作，扑翼样震颤无法引出。深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。3.脑电图明显异常。1.以上各期的分界不很清楚，前后期临床表现可有重叠，病情发展或经治疗好转时，程度可进级或退级。2.少数慢性肝性脑病患者由于中枢神经不同部位有器质性损害而出现智能减退、共济失调、锥体束征阳性或截瘫，这些表现可能暂时存在，也有成为永久性的。注意点：3.亚临床或隐性肝性脑病患者，由于没有任何临床表现而被视为健康人从事社会活动，但操作能力和反应能力下降，容易发生危险，注意筛查。4.肝功能损害严重的肝性脑病有明显黄疸、出血倾向和肝臭，易并发各种感染、肝肾综合征和脑水肿等情况，使临床表现更为复杂。实验室和其他检查一、血氨

正常人空腹静脉血氨为40～70

g／dl，动脉血氨含量为静脉血氨的0.5-2倍。空腹动脉血氨比较稳定可靠。慢性肝性脑病（尤其是门体分流性脑病）：血氨多↑急性肝功能衰竭所致脑病：血氨多正常。二、脑电图检查

典型的改变为节律变慢，Ⅱ、Ⅲ期主要出现普遍性每秒4-7次的

波或三相波，昏迷时有的也出现每秒1-3次的

波。特异性不强，尿毒症、低血糖可有类似表现。对亚临床肝性脑病和一期肝性脑病诊断价值较小。三、诱发电位

是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。根据刺激的不同，可分为视觉诱发电位(VEP)、脑干听觉诱发电位(BAEP)和躯体感觉诱发电位(SEP)。诱发电位检查可用于亚临床或临床肝脑病的诊断。目前研究指出VEP、AEP检查在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性和敏感性，不如简单的心理智能测验，但SEP诊断亚临床肝性脑病价值较大四、心理智能测验

目前认为心理智能测验对于诊断早期肝性脑病包括亚临床肝性脑病最有用。常规使用的是数字连接试验和符号数字试验，其结果容易计量，便于随访。（NCT，DST）五、影像学检查CT、MRI可发现脑水肿。T1加权信号增强---锰六、临界视觉闪烁频率检测视网膜胶质细胞病变可作为肝性脑病时大脑星形细胞病变的标志。用于发现和诊断轻微肝性脑病。诊断和鉴别诊断肝性脑病的主要诊断依据为：①严重肝病(或)广泛门体侧支循环；②精神紊乱、昏睡或昏迷；③肝性脑病的诱因；④明显肝功能损害或血氨增高。扑翼(击)样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。对肝硬化患者进行常规的心理智能测验可发现亚临床肝性脑病。以精神症状为惟一突出表现的肝性脑病易被误诊为精神病，因此凡遇精神错乱患者者，应警惕肝性脑病的可能性。肝性脑病还应与可引起昏迷的其他疾病，如糖尿病、低血糖、尿毒症、脑血管意外、脑部感染和镇静剂过量等相鉴别。治疗

肝性脑病尚无特效疗法，治疗应采取综合措施。一般治疗药物治疗其他治疗其他对症治疗调整饮食结构限制蛋白质摄入，Ⅰ、Ⅱ期患者限制在20克/日，病情好转逐渐加量。以植物蛋白为宜。Ⅲ、Ⅳ期患者禁食蛋白。鼻饲或静脉予25%葡萄糖。慎用镇静药，当患者狂躁不安或有抽搐时，禁用吗啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、哌替啶(度冷丁)及速效巴比妥类，可试用异丙嗪或扑尔敏等抗组胺药。一、一般治疗纠正水、电解质和酸碱平衡失调预防和纠正低钾和碱中毒。止血和清除肠道积血止血措施、乳果糖口服或灌肠、弱酸液灌肠。其他吸氧、抗感染、支持治疗。二、药物治疗

减少肠内毒物（氨）的生成和吸收促进体内氨的代谢

GABA／BZ)复合受体拮抗剂减少或拮抗假神经递质其他药物（一）减少肠道内氨的生成和吸收乳果糖（lactulosc），合成双塘，口服到达结肠后被乳酸杆菌、肠球菌分解成乳酸、乙酸，使肠道酸化，抑制分解尿素的细菌生长，使肠道产氨减少，同时减少氨的吸收并促进血液中的氨从肠道排除。效果确切，可用于各期肝性脑病。用量：30—60克，分3次/日。不良反应有腹胀、腹痛、恶心呕吐等。乳梨醇（lactitol）合成双塘，口服后，经结肠细菌分解为乙酸、丙酸。作用同乳果糖。用量：30—40克，分3次口服。乳糖，对乳糖酶缺乏者可试用。有的人小肠内缺乏乳糖酶，在小肠内不被分解，到达结肠内被细菌分解酸化肠道。剂量：100克/日。口服抗生素，可抑制肠道细菌，减少氨的生成。常用新霉素、甲硝唑、利福昔明等，新霉素每日2—8克，分4次服。也可用甲硝唑。口服某些不产尿素酶的有益菌。可抑制有害菌生长，减少氨生成。近年使用粪肠球菌SF68。疗效比较确切。无毒副作用。(二)促进体内氨的代谢L-鸟氨酸-L-门冬氨酸（ornithine-aspartate,OA）是一种鸟氨酸和门冬氨酸的混合制剂，促进体内的鸟氨酸循环，而降低血氨。用量：20克/日，静脉注射。鸟氨酸-

-酮戊二酸的降氨作用同OA，效果不如OA。苯甲酸钠可与氮源性物质结合形成与马尿酸从肾脏排出而降低血氨。用量：10克/日分2次口服。苯乙酸钠与谷氨酰胺结合从肾脏排除。谷氨酸可与氨结合生成谷氨酰胺而降低血氨，有：谷氨酸钾和谷氨酸钠。根据血钾和血钠情况选用。谷氨酸盐为碱性，使用前可先注射维生素C3—5克。3—4支/日。精氨酸可促进尿素循环而降低血氨，剂量为10—20克/日。该药为酸性，适用于碱血症。需指出，国外学者认为谷氨酸、精氨酸，均无效不用于临床。（三）GABA／BZ复合体拮抗剂氟马西尼（flumazenil）可以拮抗内源性苯二氮卓（BZ）所致的神经抑制，对于Ⅲ、Ⅳ期患者具有促醒作用。0.5—1毫克静脉注射；或1毫克/小时持续静脉滴注。(四)减少或拮抗假神经递质支链氨基酸（BCAA）制剂是一种亮氨酸、异亮氨酸、颉氨酸等BCAA为主的复合氨基酸。其机制为竞争