HSCT患者预防IFI治疗时机、疗程探讨

HSCT患者IFIs预防治疗时机、疗程

及相关问题探讨讨论议题临床经典文献中IFIs预防治疗时机、疗程2权威指南推荐的IFIs预防治疗时机、疗程1IFIs预防治疗中的注意事项3BiolBloodMarrowTransplant20(2014)1080-1088

HighRisk

StandardRisk

LowRisk预防需要覆盖霉菌预防只需要覆盖念珠菌不需要预防何为高危患者？2014意大利指南：移植后0-100天是高危期，其IFI预防需覆盖霉菌

移植后早期移植后晚期移植后极晚期（0-40天）（41-100天）（>100天）移植时处于急性白血病未缓解状态

脐带血移植

III-IV级急性GVHD

不合的相关供者或无关供者移植，同时具备至少1个因素II级急性GVHD

激素剂量2mg/kg/day至少1周

巨细胞病毒病

新发巨细胞病毒感染

长时间粒缺(PMN<500/mL

至少3周)

铁超负荷

新发粒缺(PMN<500/mL至少1周)

激素抵抗或依赖的急性GVHD

顽固或迟发的III-IV急性GVHD

顽固或迟发的激素抵抗或依赖的急性GVHD

不合相关或无关供者移植后的顽固或迟发的II级急性GVHD

急性GVHD之后的广泛型慢性GVHD

不具备高危因素的患者

接受非激素免疫抑制治疗或新发的局限型慢性GVHD

无GVHD或激素治疗

IFI高风险的HSCT患者需进行预防性治疗1.WalshTJ,etal.ClinInfectDis.2008Feb1;46(3):327-60;2.PappasPG,etal.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35;3.

Guidelinesonthemanagementofinvasivefungalinfectionduringtherapyforhaematologicalmalignancy.BritishCommitteeforStandardsinHaematology.March2010;4.GrollAH,etal.LancetOncol.2014Jul;15(8):e327-40;5.PreventionandTreatmentofCancer-RelatedInfections.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)®.VersionI.2013;6.PrimaryAntifungalProphylaxis.Update:ECIL-5,2013;7.中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第四次修订版)2013;8.GuidelineforPrimaryAntifungalProphylaxisforPediatricPatientswithCancerorHematopoieticStemCellTransplantRecipients.C17Council.Edmonton,Alberta,Canada.2014.200820092010201120132014时间IDSA曲霉菌治疗指南1IDSA念珠菌治疗指南2BSCH英国血液病协会指南3ECIL-4欧洲第四次血液病感染会议4血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则7NCCN癌症相关感染预防与治疗指南5ECIL-5欧洲第五次血液病感染会议6C17加拿大癌症及造血干细胞移植儿童患者真菌感染预防指南8接受HSCT治疗的患者若存在IFI高危风险均应进行预防性抗真菌治疗如何确定IFI预防性治疗的时机、疗程1.SlavinMA,etal.InternMedJ.2008Jun;38(6b):468-76.2.PersonAK,etal.InfectDisClinNorthAm.2010Jun;24(2):439-59.造血干细胞植入前发生的IFIs较为罕见，多数IFI发生于造血干细胞植入后1-2预防治疗应从何时开始，持续多长时间NCCN指南关于预防时机、疗程推荐PreventionandTreatmentofCancer-RelatedInfections.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)®.VersionI.2013.Allo-HSCT患者，预防性抗真菌治疗应持续整个粒缺期且至少达移植后75天伴明显GVHD的患者，预防性抗真菌治疗应持续至明显GVHD消失加拿大指南关于预防时机、疗程推荐GuidelineforPrimaryAntifungalProphylaxisforPediatricPatientswithCancerorHematopoieticStemCellTransplantRecipients.C17Council.Edmonton,Alberta,Canada.2014.Allo-HSCT患者及伴粒缺＞7d的自体HSCT患者预防性抗真菌治疗应从预处理开始，至少持续至移植完成伴GVHD的Allo-HSCT患者应自GVHD诊断持续至急性Ⅱ-ⅣGVHD或慢性GVHD消失ECIL-4指南关于时机、疗程推荐GrollAH,etal.LancetOncol.2014Jul;15(8):e327-40.Allo-HSCT患者预防性抗真菌治疗应持续整个粒缺阶段直至移植完成(B-Ⅱ)我国IFI诊疗原则关于预防时机、疗程推荐中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第四次修订版)2013.HSCT患者预防性抗真菌治疗的时机及疗程应视患者具体情况而定我国专家推荐的预防时机、疗程临床状况预防治疗推荐(推荐强度)其他可选药物(推荐强度)治疗时机及疗程自体HSCT患者氟康唑200-400mg/d(C),

若无黏膜炎可不预防自预处理开始直至粒缺消失标准Allo-HSCT患者氟康唑

400mg/d(B)自预处理开始至移植后75d伴高危因素的Allo-HSCT患者(脐带血、不相关供体移植、延迟移植)泊沙康唑溶液200mgtid伴高脂饮食伊曲康唑

200mgpobid(B);氟康唑400mg/d(B)自预处理开始直至粒缺消失。若无GVHD使用氟康唑直至移植后75d(D)伴2-4级GVHD的Allo-HSCT患者泊沙康唑溶液200mgtid(B)伊曲康唑

200mgpobid(B)直至出现GVHD后112天或GVHD消失(B)汪复.中国感染与化疗杂志.2010,10(2):147-152.HSCT患者抗真菌药物的预防应用指南中预防治疗时机、疗程总结AkanH,etal.JAntimicrobChemother.2013Nov;68Suppl3:iii5-16.现就以上权威指南或专家推荐的预防时机、疗程总结如下自体HSCT患者一般不需预防性抗真菌治疗，若患者伴发黏膜炎或粒缺，则预防性抗真菌治疗应从预处理开始，直至粒缺消失(氟康唑为首选药物)不伴GVHD的Allo-HSCT患者预防性抗真菌治疗应从预处理开始，持续整个粒缺期，最少至移植完成或移植后75天(氟康唑为首选药物)伴Ⅱ-ⅣGVHD的Allo-HSCT患者，预防性抗真菌治疗应从GVHD诊断开始直至移植后112d或此疾病消失(泊沙康唑为首选药物)那么经典临床研究中预防性抗真菌治疗是如何具体实施的呢？目前，明确了权威指南推荐的预防性抗真菌治疗的时机、疗程氟康唑经典临床研究设计MarrKA,etal.Blood.2000;96:2055-2061.N=300氟康唑

4mg/d(n=152)安慰剂(n=148)评估接受HSCT治疗的患者(88%为Allo-HSCT患者，12%为自体HSCT患者)随机安慰剂对照预防治疗的时机:从化疗预处理开始预防治疗的疗程持续至出现下列任何一种情况：预防性抗真菌治疗至移植后75d；发生IFI；出现严重不良反应患者生存率；患者死亡原因；移植早期(＜110d)、移植晚期(＞110d)IFIs发生率氟康唑经典临床研究结果MarrKA,etal.Blood.2000;96:2055-2061.机率氟康唑预防性抗真菌治疗时机及疗程移植后时间(年)实线：侵袭性念珠菌感染发生率；虚线：因侵袭性念珠菌感染导致的患者死亡率预处理开始使用氟康唑预防性抗真菌治疗直至移植后75d，可显著降低患者侵袭性念珠菌感染率(VS安慰剂：20%VS3%，P＜0.001)同时，显著降低因侵袭性念珠菌病导致的死亡率(VS安慰剂：20%VS3%，P＜0.001)氟康唑经典临床研究结果MarrKA,etal.Blood.2000;96:2055-2061.移植后时间(年)生存机率移植后时间(年)生存机率Allo-HSCTAutologous-HSCT骨髓移植患者预防性使用氟康唑抗真菌治疗，可显著提高患者的长期生存率，降低死亡风险P=0.0018P=0.60伊曲康唑经典临床研究WinstonDJ,etal.AnnInternMed.2003May6;138(9):705-13.N=140伊曲康唑

200mg/12hiv2d+200mg/24hiv12d+200mg/12hpo(n=72)氟康唑400mg/div14d+400mg/dpo

(n=68)评估≥13岁，接受Allo-HSCT治疗的患者多中心、随机开放标签预防治疗的时机:移植后第一天开始预防治疗的疗程：至移植后100d；当发生下列情况时停止治疗IFI药物相关的严重不良事件死亡主要研究终点：IFIs发生率；次要研究终点：浅表性真菌感染发生率、药物相关不良事件、IFIs导致的死亡率、总死亡率伊曲康唑经典临床研究结果WinstonDJ,etal.AnnInternMed.2003May6;138(9):705-13.IFIs发生率移植后时间，dP=0.01IFIs发生率移植后时间，dP=0.08全部Allo-HSCT患者伴2-4级GVHD的Allo-HSCT患者Allo-HSCT患者预防性使用伊曲康唑抗真菌治疗患者IFIs发生率显著低于使用氟康唑的患者伊曲康唑经典临床研究结果WinstonDJ,etal.AnnInternMed.2003May6;138(9):705-13.Allo-HSCT患者预防性使用伊曲康唑抗真菌治疗患者总死亡率与使用氟康唑的患无明显差异移植后180d患者死亡率(%)移植后180d真菌感染相关患者死亡率(%)P＞0.2P=0.13泊沙康唑临床经典研究UllmannAJ,etal.NEnglJMed.2007Jan25;356(4):335-47.N=300泊沙康唑

200mgpotid(n=301)氟康唑400mgpoqd

(n=299)评估≥13岁，接受Allo-HSCT治疗并伴GVHD的患者随机、双盲国际性预防治疗的时机:从随机入组开始预防治疗的疗程持续至出现下列任何一种情况：预防性抗真菌治疗达112d；IFIs突破；不得不终止治疗的不良反应死亡主要研究终点：固定治疗阶段IFIs发生率；次要要就终点：曲霉菌相关IFIs发生率、药物暴露阶段突破发生率、总死亡率及IFIs相关死亡率等泊沙康唑经典临床研究结果UllmannAJ,etal.NEnglJMed.2007Jan25;356(4):335-47.IFI发生率(%)IFI发生率(%)药物暴露阶段固定治疗阶段OR=0.56,P=0.07OR=0.31,P=0.006OR=0.30,P=0.004OR=0.17,P=0.001药物暴露阶段：从第一次用药开始至停药后7d均视为药物暴露阶段；固定治疗阶段：随机分组开始用药至112天停药阶段伴GVHD的Allo-HSCT患者预防性使用泊沙康唑抗真菌治疗较氟康唑显著降低IFIs发生率，及最主要的真菌——曲霉菌相关IFIs发生率泊沙康唑经典临床研究结果UllmannAJ,etal.NEnglJMed.2007Jan25;356(4):335-47.IFIs发生机率(%)第一次用药后天数伴GVHD的Allo-HSCT患者预防性使用泊沙康唑抗真菌治疗较氟康唑显著降低IFIs发生风险泊沙康唑经典临床研究结果UllmannAJ,etal.NEnglJMed.2007Jan25;356(4):335-47.总死亡率(%)IFIs相关患者死亡率(%)P=0.046伴GVHD的Allo-HSCT患者预防性使用泊沙康唑抗真菌治疗较氟康唑显著降低IFIs相关的患者死亡率P＞0.05其他临床研究中预防治疗时机、疗程研究基本信息研究对象、预防药物预防治疗时机、疗程MarrKA,etal.Blood.2004Feb15Allo-HSCT患者伊曲康唑VS氟康唑自预处理开始至少持续120d；接受激素治疗的GVHD患者至停药后4周，最长180d1vanBurikJA,etalClinInfectDis.2004Nov15粒缺的HSCT患者米卡芬净V氟康唑自预处理48h内开始至移植后≤5d(ANC≥500cells/mm3)或移植后42d2WingardJR,etalBlood.2010Dec9Allo-HSCT患者伏立康唑VS氟康唑自随机分组开始至移植后100天或180天(如伴GVHD的高危患者)3MarksDI,etalBrJHaematol.2011NovAllo-HSCT患者伏立康

VS伊曲康唑自预处理48h内开始至移植后100天或180天(如伴GVHD的高危患者)4HiramatsuY,etalIntJHematol.2008DecHSCT患者米卡芬净VS氟康唑自预处理48h内开始至移植后≤5d(ANC≥500cells/mm3)或移植后42d51.MarrKA,etal.Blood.2004Feb15;103(4):1527-33.;2.vanBurikJA,etal.ClinInfectDis.2004Nov15;39(10):1407-16;3WingardJR,etal.Blood.2010Dec9;116(24):5111-8;4.MarksDI,etal.BrJHaematol.2011Nov;155(3):318-27;5.HiramatsuY,etal.IntJHematol.2008Dec;88(5):588-95.临床研究中预防治疗时机、疗程总结现将研究中预防性抗真菌治疗时机及疗程总结如下：对于伴GVHD的Allo-HSCT患者：预防性抗真菌治疗一般自预处理阶段开始，直至移植完成后112-180d对于Allo-HSCT患者：预防性抗真菌治疗一般自预处理阶段开始，直至移植完成后75-100d那么临床实际应用中我们又会遇到什么困难或疑惑呢？目前，明确了预防性抗真菌治疗的时机、疗程及首选药物临床应用中的注意事项如何确定HSCT治疗患者发生IFIs的危险因素？影响泊沙康唑预防性抗真菌治疗效果的因素有哪些？HSCT患者IFIs的危险因素——指南1.PreventionandTreatmentofCancer-RelatedInfections.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)®.VersionI.2013;2.2.PappasPG,etal.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35;3.

WalshTJ,etal.ClinInfectDis.2008Feb1;46(3):327-60;4.GrollAH,etal.LancetOncol.2014Jul;15(8):e327-40.自体HSCT为发生IFIs的中危因素1Allo-HSCT及接受免疫抑制治疗的伴GVHD的Allo-HSCT均为发生IFIs的高危因素1-4HSCT患者IFIs危险因素——临床研究HungCY,etal.BMCInfectDis.2012Feb18;12:44.多变量分析显示：HSCT后ICU＞40d、GVHD及大剂量激素使用为IFIs发生的独立危险因素台湾一项临床研究共入组326位HSCT患者，其中20位患者发生IFIs，利用单变量及多变量分析阐述伴IFIs的HSCT患者的特征及临床结局。Allo-HSCT患者IFIs高危因素——基于文献HolJA,etal.BoneMarrowTransplant.2014Jan;49(1):95-101.起始高危因素：IFIs病史；移植前长期的粒缺；被诊断为AML(急性髓细胞白血病)、MDS(骨髓增生异常综合征)、SAA(重度再生障碍性贫血)、CVID(常见变异性免疫缺陷病)、HLH(嗜血细胞综合症)、CGD(慢性肉芽肿病)HSCT后的高危因素：2-4级急性GVHD；迁延的慢性GVHD；小剂量波尼松龙1mg/kg/d治疗＞1wAllo-HSCT患者IFIs高危因素——ECIL-5移植过程中的高危因素移植后的高危因素移植过程中的急性白血病活跃期3-4级GVHD脐带血移植非传统供体移植下的或对传统激素治疗无效的2级GVHD多种危险因素：非传统供体、铁超负荷、早期的CMV(巨细胞病毒)感染、急性GVHD继发的中性粒细胞减少症IFIs病史(再次预防)多种危险因素：非传统供体、早期的CMV感染、＞1w的激素治疗PrimaryAntifungalProphylaxis.Update:ECIL-5,2013.在不合并其他高危因素的情况下，慢性GVHD不视为IFIs的高危因素(第五次欧洲白血病会议)Allo-HSCT患者IFIs高危因素——GITMO危险因素分级高危中危低危危险因素分期移植后早期(0-40d)移植时的急性活动性白血病(AⅡ)脐带血移植(AⅡ)任何类型移植后的Ⅲ-Ⅳ级急性GVHD(AⅡ)不匹配的相关供体或不相关供体并伴至少一个下列危险因素：Ⅱ级急性GVHD、激素剂量≥2mg/kg/d并至少持续1w、CMV疾病、复发的CMV感染、长期粒缺(PMN＜500/μL至少3w)、铁超负荷(BⅢ)任何类型移植后的激素耐受/依赖的急性GVHD(AⅢ)不含高危因素的其他全部患者(AⅠ)此期无低危患者移植后晚期(41-100d)任何类型移植后的急性Ⅲ-ⅣGVHD(AⅡ)不匹配的相关供体或不相关供体并伴至少一个下列危险因素：Ⅱ级急性GVHD、激素剂量≥2mg/kg/d并至少持续1w、CMV疾病、复发的CMV感染、复发粒缺(PMN＜500/μL至少1w(BⅢ)不含高危因素的其他全部患者(BⅡ)此期无低危患者(意大利骨髓移植协作组修订共识)GirmeniaC,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2014Aug;20(8):1080-8.GirmeniaC,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2014Aug;20(8):1080-8.危险因素分级高危中危低危危险因素分期移植后晚期(41-100d)任何类型移植后的激素耐受/依赖的急性GVHD(AⅢ)不含高危因素的其他全部患者(BⅡ)此期无低危患者移植后末期(＞100d)持续的或晚期发生的Ⅲ-Ⅳ级急性GVHD(AⅡ)持续的或晚期发生的任何类型移植后的激素耐受/依赖的急性GVHD(AⅡ)不匹配的相关供体或不相关供体移植后的持续或晚期出现的Ⅱ级急性GVHD(BⅢ)急性GVHD后的迁延的慢性GVHD(AⅡ)仅接受甾体免疫抑制剂治疗患者局限的慢性GCHD和“复发”GVHD(BⅢ)无GVHD疾病和激素治疗(AⅡ)Allo-HSCT患者IFIs高危因素——GITMO(意大利骨髓移植协作组修订共识)临床应用中的注意事项如何确定接受HSCT治疗患者发生IFIs的危险因？影响泊沙康唑预防性抗真菌治疗效果的因素有哪些？泊沙康唑血药浓度是决定预防治疗成败的关键因素DoltonMJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Nov;56(11):5503-10.失败成功预防治疗突破发生机率泊沙康唑血药浓度中位值(ng/ml)泊沙康唑血药浓度是预测其预防性抗真菌治疗效果的主要因素澳大利亚一项多中心临床研究共入组86位使用泊沙康唑治疗的患者(41位HSCT患者，72位使用泊沙康唑预防性抗真菌治疗患者)，541例泊沙康唑血药浓度监测数据。利用多元回归分析泊沙康唑血药浓度与其临床效果、不良事件之间，临床特点、药物相互作用于泊沙康唑血药浓度之间的关系。PPI等药物对泊沙康唑血药浓度的影响DoltonMJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Nov;56(11):5503-10.澳大利亚一项多中心临床研究共入组86位使用泊沙康唑治疗的患者(41位HSCT患者，72位使用泊沙康唑预防性抗真菌治疗患者)，541例泊沙康唑血药浓度监测数据。利用多元回归分析泊沙康唑血药浓度与其临床效果、不良事件之间，临床特点、药物相互作用于泊沙康唑血药浓度之间的关系。泊沙康唑血药浓度(ng/ml)PPI抑制剂联合用药影响因素系数95%CIP值苯妥英/利福平-862-1230，-494＜0.01PPI-589-699，-480＜0.01胃复安-289-434，-145＜0.01雷尼替丁-178-304，-52＜0.01PPI联合用药显著降低泊沙康唑血药浓度此外影响泊沙康唑血药浓度的药物还有苯妥英、利福平、胃复安、雷尼替丁等多元线性回归分析对泊沙康唑血药浓度具有显著影响的因素饮食因素对泊沙康唑血药浓度的影响KrishnaG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2009;53(3):958-66.泊沙康唑平均血药浓度(ng/ml)泊沙康唑平均血药浓度(ng/ml)时间(h)时间(h)餐后餐中餐前空腹泊沙康唑200mgqid泊沙康唑200mgqid+营养液泊沙康唑400mgbid泊沙康唑400mgbid+营养液一项开放标签、随机、交叉研究共分为四部分，共入组49位健康志愿者(每部分12位)，志愿者在不同条件下服用不同剂量或频次的泊沙康唑口服混悬液，检查服用后泊沙康唑血药浓度，评估不同胃液pH、给药频率、食物因素等对泊沙康唑血药浓度的影响。餐中或餐后服用、与营养液同服、分次服用等措施均能提高泊沙康唑的血药浓度患者机体状况对泊沙康唑血药浓度的影响DoltonMJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Nov;56(11):5503-10.泊沙康唑血药浓度(ng/ml)泊沙康唑血药浓度(ng/ml)粘膜炎症无粘膜炎症无腹泻腹泻澳大利亚一项多中心临床研究共入组86位使用泊沙康唑治疗的患者(41位HSCT患者，72位使用泊沙康唑预防性抗真菌治疗患者)，541例泊沙康唑血药浓度监测数据。利用多元回归分析泊沙康唑血药浓度与其临床效果、不良事件之间，临床特点、药物相互作用于泊沙康唑血药浓度之间的关系。患者某些机体状态如粘膜炎症、腹泻、移植完成后早期等因素均可显著减低泊沙康唑血药浓度如此看来，泊沙康唑的使用方法似乎很繁琐泊沙康唑药物相互作用少，安全性高药物名称肝酶抑制作用安全性氟康唑CYP2C9＞3A4＞2C19药物相互作用较少耐受性好,肝毒性少见，肾功能不全患者减量伊曲康唑CYP3A4＞2C9药物相互作用广泛口服溶液耐受性差；胶囊制剂血药浓度不稳定；需监测血药浓度；肝毒性伏立康唑CYP3A4,2C19＞2C9药物相互作用广泛血药浓度个体差异大；具有视觉及精神障碍不良反应；可能出现肾毒性泊沙康唑CYP3A4药物相互作用少安全性与氟康唑相当，优于伊曲康唑与伏立康唑Lass-FlörlC,etal.Drugs.2011Dec24;71(18):2405-19.泊沙康唑常用剂量符合大多数患者需求HummertSE,etal.TherDrugMonit.2014Dec29.[Epubaheadofprint]一项回顾性研究入组29位