帕金森病的临床遗传学和咨询

王坚复旦大学附属华山医院神经内科

4/29/2015帕金森病的临床遗传学和咨询中国遗传学会遗传咨询分会第一届遗传咨询师培训班•

上海人口老龄化

---帕金森病的重要性日益突出l

第二位最常见的神经系统变性病l

患病率

：

1%

（

55

岁以上）

，

1.7%

（

65

岁以上

），

5%

（

85%

以上

）l

5

％

-10

％

符合孟德尔遗传

Zhang

Z,

Lancet,

2005临床表现

（四主征）u

静止性震颤（

Resting

Tremor

）u

肌肉强直（

Muscular

Rigidity

）u

动作迟缓（

Bradykinesia

）u

姿位障碍（

Imbalance

）静止性震颤平衡障碍

(

冻结步态

)奇妙的冻结步态---

恰当的音乐节拍显著改善l

SNc

的多巴胺能神经元缺失

，

胶质细胞增生

，

纹状体

DA

含量下降

80-99%l

神经元胞浆内

Lewy

小体形成PD

病理生理改变PD对照PD

发病机制neurotoxinsGenetic

factorsApoptosis

of

DA

neuronsDeficit

of

DA

in

SN

striatum

systemOxidative

stressa-synuclein

depositMitochondrial

disruption基因增龄

PDl

PD

家族聚集现象

：

约

10

％～

15

％的患者有家族史

，

⼀级亲属患病的危险

性是对照亲属的

2

.

3

～

3

.

5

倍l

按遗传⽅式不同

，

家族性

PD

可分为常染⾊体显性遗传

(AD

)

和常染⾊体隐

性遗传

(AR

)l

近⼗年来

，

分⼦遗传学的发展进⼀步证实了遗传因素在

PD

发病中的作⽤PD

的病因

环境PD病因

---

环境毒物暴露可能相关的环境毒物包括•

除草剂、•

杀虫剂、•

rotenone(鱼藤酮)•

dieldrin•

锰•

三氯乙烯…PD

病因：环境

&

遗传

There

must

be

more

genes!

Do

not

forget

theEnvironment

!亚型OMIM基因遗传⽅式基因位点推测功能PARK1/4168601SNCAAD4q21-q23Lewy⼩体的主要成分PARK2600116parkinAR6q25-q27E3泛素连接酶PARK3602404不明AD2p13不明PARK5191342UCH-L1AD4p14泛素C端⽔解酶PARK6605909PINK1AR1p35-p36线粒体蛋⽩激酶PARK7606324DJ-1AR1p36分⼦伴娘,氧化应激反应PARK8607060LRRK2AD12p11-q13不明PARK9610513ATP13A2AR1p36溶酶体P-typeATP酶PARK10606852不明AD1p32不明PARK11607688GIGYF2AD2q36-q37不明帕⾦森病

(

综合征

)

的相关基因亚型OMIM基因遗传方式基因位点推测功能PARK12300557不明XLXq21-q25不明PARK13610297Omi/HTRA2迟发性2p12分子伴娘,氧化应激反应PARK14603604PLA2G6AR22q13.16型磷酸酯酶A2PARK15605648FBXO7AR22q12-q13调节血细胞生成PARK16613164不明GWAS1q32不明PARK17602052GAKGWAS4p16细胞周期G相关激酶PARK18142560HLA-DRAGWAS6p21.3人类白细胞表面抗原600387BST1GWAS4p15.32不明PARK17614203VPS35AD16q11.2不明PARK18614251EIF4G1AD3q27不明606463GBA1q21不明602669pitx310q25与神经生长相关157140MAPT17q21不明帕⾦森病

(

综合征

)

的相关基因PDTypeLocusGeneInheritancePhenotypeYrsPARK1/44q21SNCAADEOPD,sometimedementiaorDLB1997PARK32p13UnknownADTypicalPD1998PARK54p13UCHL1ADPD,dementia1998PARK812q12LRRK2ADTypicallate-onsetPD2002PARK1716q11.2VPS35ADTypicalPD2011PARK183q27.1EIF4G1ADTypicalPD2011PARK26q25.2-q27ParkinAREOPD1998PARK61p35-36PINK1AREOPD2004PARK71p36DJ-1AREOPD2003PARK91p36ATP13A2ARAtypicalPD,KRS2006PARK1422q13.1PLA2G6ARAtypicalPD2009PARK1522q12-q13FBXO7ARJuvenileonsetwithpyramidalsigns2008PARK12Xq21-25UnknownX-linkedLate-onsetparkinsonism2003PARK101p32UnknownRiskFactorLate-onsetparkinsonism2002PARK112q37GIGYF2ADorRiskFactorLate-onsetparkinsonism2008PARK132p12HTRA2ADorriskfactorLate-onsetparkinsonism2005PARK161q32UnknownRiskfactorTypicalPD2009PD

相关基因（

1997~2011

）临床上的

PD

家系外显不全杂合突变外显假表型

Cold

Spring

Harb

Perspect

Med

2012;2:a008888SNCA

:

α

-synuclein

(

突触核蛋白

)

基因l

1996年定位于4q21-23

：

一意大利常显遗传的PD家系行基因组扫描和连锁分析l

1997年克隆ü

6

个外显子

，

编码

140

个氨基酸的

α

-synuclein

为

LBs

重要组份l

点突变

、

二倍体

/

三倍体突变l

少见l

共同表型

：EOPD

（起病年龄

≤50

岁

)；

对左旋多巴治疗敏感

；

进展快

；

伴痴呆

；

有不典型表现

：

肌阵挛等α

-synuclein

基因突变致

PD无论是遗传性

PD，

还是散发性

PD

---α-synuclein是Lewy小体的主要成份HE泛素α

-synucleinNarhi

et

al.

J

Biol

Chem,

1999,274(1):9843-6;

Spillantini

et

al.

Proc

Natl

Acad

Sci

U

S

A,

1998,

95(1):6469-3.

SNCA

突变的病理l

根据

SNCA

突变

，

发现了

α

-syn

是

LBs

的主要成分l

SNCA

突变患者病理表现

：

⼤量

α

-syn

阳性的神经元包涵体

(

LBs

)

和

LBs

神经突l

A53T

、

A30P

和

E46K

突变引起毒性作⽤

：

α

-syn

更容易折叠形成

β

折叠

，

后者更容易聚集形成

LBs1140A30P

E46K

A53T

SNCA

点突变的基因型

-

表型关系l

A53T

ü

相对常⻅

，

多种族⼈群中均存在

ü

外显率⾼

：

85%

l

A30P

和

E46K

ü

罕⻅

，

临床表现与

p.A53T

类似

，

但认知障碍出现早

l

H50Q

（新近报道）

ü

2

个英国家系

，

左旋多巴敏感

、

LOPD

、

认知减退

l

G51D

（新近报道）

ü

帕⾦森伴锥体系症状

、

早发

、

左旋多巴⽋敏感

、

进展快SNCA

多倍体的基因型

-

表型关系u

α

-

Syn剂量

-

临床严重程度存在相关性

p

野生型

α

-

Syn过表达会导致细胞毒性u

二倍体（

α

-

Syn表达量增加

50

％

）p

外显率低

：33%p

临床表现同散发性

PD：

起病晚

，

临床症状轻

，

生存期长u

三倍体（表达量倍增

）p

完全外显p

起病早

，

病程进展快

，

伴自主神经功能紊乱

、

精神症状

、

痴呆台湾和中国⼤陆

PD

患者中均未找到致病突变Deng

et

al.

Acta

Neurol

Belg,

2014,

Aug

5.

Hu

et

al.

Eur

Neurol,

1999,

41:85-87.u

定位

:

4p14

，

9个

exons，

全长10kb

，

含

212氨基酸u

免疫组化:

高度特异

分布于神经元u

Northern:

在所有脑区均有表达

，

尤见于黒质u

免疫荧光:

Lewy小体内UCH－L1（＋

）

→

参与

UPS蛋白降解过程UCH-L1基因泛素蛋白酶体系统降解异常蛋白的示意图u

德国的

ADPD

小家系

姐弟两人（姐

51

岁，弟

49

岁）u

突

变

：

I93M

（

异

亮

→

蛋

）

，

该

突

变

导

致

水

解

酶

活

性

↓

50

％，

SPD

病人中未发现该突变u

临床表型类似

IPDu

对

L-dopa

治疗反应好u

尚无病理u

Exon3

S18Y

（

丝

→

酪

）

多

态

性

（

20

％

）

，

与

PD

发

病

呈

负相关，保护性因素。UCH-L1

相关性

PD

的临床特点

LRRK2--Leucine-rich

repeat

kinase

2l

富亮氨酸重复激酶

2l

2002

年定位：⼀个⽇本常显

PD

⼤家系

Sagamihara

家系l

2004

年克隆l

共有

51

个外显⼦，编码

2527

个氨基酸

lrrk2

蛋⽩l

常显

LOPD

家系和

“

散发

”

PD

最常⻅突变：

2-40%l

已报道

100

多个突变，仅

7

个明确致病性：

R1441G

,

R1441C,

R1441H,

Y1699C,

G2019S,

I2020T,

N1437H

www.molgen.vib-ua.be/PDMutDBleucine-rich

repeat

kinase

2

(

LRRK2)Sergey

Brin

(Cofounder

of

Google,

LRRK2mutation

carrier)

and

his

mother

(PD

patientwith

LRRK2

mutation)Sergey

Brin

（

Google

创始人

，

无症状的

LRRK2

基因携带者

。

其母亲为PD

患者

）Google眼镜：颠覆未来PD诊疗？从“刷脸支付

”

到“刷脸诊断”

？马云“刷脸支付

”

（

2015

）阿里的面具脸（

2005

）

LRRK2

突变的基因型

-

表型关系l

共同表现

ü

LOPD

，

⾮对称性

，

左旋多巴敏感

，

以震颤为主要表现

，

不伴

痴呆

，

病程进展缓慢

ü

不典型表现

：

早发

，

⾃主神经功能紊乱

、

徐动症

、

锥体束征等

ü

亚洲⼈群表型变异相对较多

：

肌张⼒障碍更常⻅

ü

不完全外显

：

呈

“

常隐

”

遗传模式或

“

散发

”Kachergus

et

al.

Am

J

Hum

Genet,

2005,

76(4):672-680.LRRK2

突变的基因型

-

表型关系l

G2019S

：最常⻅突变ü

欧美

SPD

2%

，

FPD

5%

；

德系犹太⼈

PD

中

20%

；

⾮洲柏柏尔阿拉伯裔

PD

中

40%

，

亚洲⼈中罕⻅ü

外显率和年龄

“

线性

”

相关

：

欧洲⼈群l

R1441C

:

⻄班⽛Basque

⼈中常⻅

(

8

％

)

，其他⼈群罕⻅l

I2020T

:

⽇本患者中多⻅Trinh

et

al.

Jama

Neurol,

2014,

71:1535-1539.

中国

PD

患者的基因特点l

LRRK2

以

G2385R

和

R1628P

多见，未发现

G2019S

突变Wang

et

al.,

Neurobiology

of

Aging,

2014,

725:e1-6.LRRK2

突变的基因型

-

表型关系l

纯合

LRRK2

突变患者

ü

⽆剂量累积效应

ü

临床表现与杂合突变患者相似

，

且平均起病年龄更晚l

导致

LRRK2

不完全外显的修饰基因及环境因素⺫前不明

LRRK2

突变的病理l

LBs

伴黒质处多巴胺能神经元丢失及胶质增生常见l

少数病例显示黑质神经元丢失却不伴

LBs

，

另一些病例

则神经纤维缠结三位

LRRK2

G2019S

患者病理（

A,B

）

A

患者黑质致密部（

SNpc

）α

-syn

染色示

LBs（

C

）

A

患者扣带回中的

LBs（

D

）

B

患者海马的神经纤维缠结（

F,G

）

C

患者

SN

细胞质内

lrrk2

聚集

Benoit

et

al.

Ann

Neurol,

2006,

315-322.Stoessl

et

al.,

Mov

Disord

2011脑多巴胺转运体功能显像

：

LRRK2

突变携带者

LRRK2

突变致病机制l

Lrrk2

功能：神经突增生、通过调节

microRNA

处理来

控制蛋白翻译、囊泡储存、囊泡回收的调节l

突变分布在不同功能域，病理性突变在

Roc

和

Kinase

结构域多见

ü

R1441C

、

R1441

、

R1441H

在

ROC

区域

ü

G2019S

、

I2020T

在

Kinase

区域Mata,

et

al.

Trends

Neurosci,

2006,

V29N5:286-293.l

G2019S,I2020T

增加激酶活性注

：

红色表示酶活性区域

，

2019

和

2029

在

N

末端

，

改变了功能上高度保守的氨基

酸Lrrk2

激酶结构域

l

R1441C/G/H

降低

GTP

酶活性

注

：

蓝色为

GTP

酶活性区域

，

1441

位点为

与其他蛋白结合区域Mata,

et

al.

Trends

Neurosci,

2006,

V29N5:286-293.Lrrk2

ROC-GTP

酶结构域LRRK2

突变改变蛋白功能

VPS35

–

Vacuolar

Protein

Sorting-35

（

Park17

）l

2011

年在瑞士常显

LOPD

家系中通过外显子测序发现l

定位在

16q11.2

，

17

个外显子，编码

796

个氨基酸的蛋白l

仅一个致病突变

D620N

，占

FPD

0.1%-1%l

其他突变可能是危险因素Vilarino-Guell

et

al.

Am

J

Hum

Gene,

2011,

89:162-167.

VPS35

突变的基因型

-

表型关系l

中国

PD

患者中极罕见l

临床表现与

iPD

相似

ü

起病年龄波动，有些表现为

EOPD

ü

有报道：发病年龄

45-59

岁，中位数

51

岁，白种人多（

82.9%

）

，对左旋多巴敏感

ü

痴呆不多见l

外显不全，与年龄相关Trinh

et

al.

Jama

Neurol,

2014,

71:1535-1539.

Chen

et

al.,

Neurobiol

Aging,

2013,

34:1709.VPS35

突变在

PD

发病中的机制l

VPS35

是

retromer

一个高度保守的组成部分l

VPS35

突变在

PD

发病中机制ü

影响

Wnt

信号通路

=>

Wnt/

β

-

连环蛋白信号通路异常

=>DA

神经元易损性增加ü

影响二价金属离子转运蛋白

1

（

DMT1

）

介导的铁吸收和铁从胞内体到细胞质的转运

=>

铁离子聚集于

DA

神经元Deng

et

al.

Mov

Disorder,

2013,

28:569-575.EIF4G1—

Eukaryotic

translation

initiationfactor

4

Gamma

1

（

Park18

）l

真核翻译起始因子

4gamma1l

2011年，在一法国的常显PD家系中用连锁分析，将致病基因定位于3q26-q28，进一步的基因测序发现EIF4G1基因的

E463G,

A502V,

G686C,

S1164R,

R1197W和

R1205H

等突变位点l

R1205H突变为致病突变，其他可能为危险因素l

基因型

-

表型关系：类似

iLOPD

表现Parkinl

1

997年日本一AR-JP家系进行连锁分析

，

将该家系的致病基因定位于6q25

.

2-27

；

1998年克隆l

含

12

个外显子

，

编码一

465

个氨基酸的蛋白

Parkinl

Parkin

是一泛素连接酶

，

在大脑特别是黑质区表达丰富l

常染色体隐性遗传l

EOPD

最常见突变

，

起病年龄

<30

岁的家系中

77%

为

Parkin突变

，EOPD

中

Parkin

突变占

10-20%l

临床特点

：

起病早

、

具有所有

Parkinsonsim

的症候群

、临床表现对称

、

但睡眠缓解作用明显

、

常伴有肌张力障碍

、

多巴制剂具有显著疗效

、

易出现多巴诱导的异动症

。

下肢腱反射高

。l

病理

：

无

LB，

提示常显

PD

和常隐

PD

发病机制上有区别Dramatic

response

to

L-dopa蜜月七年之痒“

蜜月期”后的“七年之痒”帕金森病临床表现

---症状波动左旋多巴长期使用并发症

:

异动症（

dyskinesia

）Parkin

突变特点ü

>250

种不同突变

，

包括小片段缺失

、

外显子缺失或插入突变及点突变ü

突变遍布所有外显子ü

热区

：

exon

2-4ü

热点

：

c.924C>Tü

突变集中在功能区l

蛋白功能ü

C

端

：

稳定蛋白结构

，

控制

Parkin

表达水平ü

N

端

：

与泛素化机制相

互作用Grunewald

et

al.,

JAMA

Neurol,

2013:70:1186-1191;

Klein

et

al.

CSH

Perspect

Biol,

2012,

2:a008888.小的突变外显子重排Parkin

突变特点l

纯合突变l

复合杂合突变l

杂合突变Lohmann

et

al.,

Neurology,

2009:72:110-106.Parkin基因突变是早发性

PD

的主要原因•

有家族史的早发PD

（

45

岁前起病

）Parkin

突变率

49%•

有家族史的少年型PD(20

岁前起病

)Parkin突变率高达

77%Pellecchia

MT,

et

al.

Mov

Disord.

2007脑多巴胺转运体显像

：

parkin

基因突变及携带者

关于

Parkin

杂合突变外显的讨论l

阅读框之外区域的突

变未被发现？l

某些杂合突变足以导

致疾病？l

其他基因有突变？上图Parkin

，

PINK1

和

LRRK2

突变在

PD

和对照中的频

率l

18F-dopa

PET-CT

研究提示

Parkin

杂合突变携带者尾状核

和壳核

18F-dopa

摄取水平明显低于正常对照

，

但高于散发

性

PD

患者Parkin

杂合突变在

PD

发生中起了作用

？l

同意

！

理由

：

ü

杂合突变在

PD

患者中频率更高；

ü

杂合突变患者起病年龄介于无突变和纯合突变之间；

ü

某些杂合突变可能足以导致疾病；

ü

神经影像学提示杂合突变携带者亚临床改变l

反对

！

理由

：ü

有报道

PD

患者和对照间杂合突变的比例无明显差异

ü

杂合突变的

PD

家系成员无

PD

表现

PD

的

危险因素

Klein

et

al.,

Lancet

Neurol,

2007:6:652-662.

Parkin

突变的基因型

-

表型关系l

回顾性分析了

822

名先证者、

362

名患病家系成员，和

15

5

名

iPD

患者，得出如下结果

ü

突变类型

&

起病年龄：纯合、复合杂合与杂合间比较纯合突变和复合杂合突变患者的起病年龄

(31.3

岁

)

，较杂合突变

(39.9

岁

)

明显提前

Grunewald

et

al.,

JAMA

neurol,

2013,

70:9.

Parkin

突变基因型

-

表型关系ü

临床表现：

Parkin

突变患者与散发性

PD

比较肌张力障碍

、

运动障碍和症状波动性在纯合及复合杂合突变

PD

的发生率明显升高

Grunewald

et

al.,

JAMA

neurol,

2013,

70:9.Parkin

突变基因型

-

表型关系l

起病年龄与突变类型及所在位置无关ü

纯合及复合杂合突变的不同突变类型间起病年龄无差异ü

杂合错义突变在

UBL

或

RING-IBR-RING

区域的患者与突变不在上述位点的患者起病年龄无差异

(p=0.486)l

起病年龄、相应临床表现与突变数目有关，提示有一剂量效应l

Parkin

突变患者一般不伴认知障碍ü

杂合突变患者随访

12

年

，

纯合或复合杂合突变患者随访

19

年

，

发现痴呆比例分别为

7%

和

1%肌张力障碍和不伴痴呆是

Parkin

突变

PD

患者的特点12345678

PINK1l

PTN

诱导激酶

1l

定位在

1p35-36

，

2004

年克隆l

8

个

exon

，编码

581

个氨基酸的蛋白http://www.hgmd.cf.ac.uk/PINK1

突变的基因型

-

表型关系l

常隐

EOPD

第二常见原因l

常隐

FPD

1-8%

，早发“散发”

PD

1%l

早发（小于

50

岁）l

不对称起病，病程长、进展慢，早期出现左旋多巴诱导的异动症，抑郁和焦虑较突出，认知一般不受损，发病早期肌张力障碍少见，可作为与

Parkin

和

DJ-1

突变引起的

EOPD

的鉴别l

左旋多巴治疗常持续有效。l

表型具有明显的种群差异：亚洲患者发病更早、更常出现非典型症状（肌张力障碍、睡眠后缓解、反射亢进、精神障碍等）Li

et

al.,

Neurology,

2005,

64:1955-7.;

Hatano

et

al.,

Ann

Neurol,

2004,

56:424-427.

PINK1

突变特点l

亚洲至欧美

PD

中均发现突变l

>70%

突变均为点突变，

8

个外显子分布频率无大差异，

其余为大片段缺失，复杂基因重排等l

Exon

7

为热区，热点为

Q456Xl

PINK1

杂合突变增加

PD

发病风险目前无证据*

箭头代表发现的突变点；黑色代表纯合突变，灰色代表杂合突变

PINK-1l

编码泛素化表达蛋白激酶l

N

端

34

个氨基酸为线粒体目标区域，保守丝氨酸

-

苏氨酸

激酶区域和

C

端自动调节区域。

2/3

的突变是

loss-of

-function

突变

,

影响激酶区域，强调了

PINK1

的酶活性

在病理过程中的重要性Valente

et

al.,

Science,

2004,

304:1158-60.DJ-1

基因l

2001

年定位在

1p36l

2003

年克隆l

7

个

exon

，

exon

2

∼

7

开放阅读框

，

编码

189

个氨基酸

的蛋⽩l

体内⼲泛表达

，

⽪质下区⾼⽔平转录（尾状核

、

背丘

、

⿊质和海⻢

）细胞周期

的调节肿瘤发生调控基因

转录精子成熟

与受精氧化应激

DJ-1

DJ-1的作用

氧化应激在

PD

病因中具有重要作

用

，DJ-1

可能是抗氧化蛋白

l

在氧化应激情况下：

DJ-1

pI

6.2-5.8

变化，提⽰

DJ-1

可与

ROS

反调节

mRNA

应，通过降低⾃⾝等电点来消除

稳定性

ROS

毒性

（

Honbou,2003

）

l

在

H

2

O

2

或杀⾍剂百草枯等氧化刺

激物存在的情况下，

DJ-1

可变成酸性异构体，提⽰

DJ-1

可能是种抗氧化蛋⽩l

内源性

DJ-1

的下调可加强

H

2

O

2

对神经元的损伤，⽽

WT

DJ-1

的过度表达则可挽救受损神经元

（

Yokota,2003

）DJ-1

突变的基因型

-

表型关系l

早发（

30+

∼

40+

岁左右）l

EOPD

患者中占

1%l

临床表型与

Parkin

和

PINK1

相关的

PD

相当，病程长，进展慢，对左旋多巴敏感l

非特异性表现：局限性肌张力障碍和眼睑痉挛，疾病早期即有精神异常Parkin

,

PINK1

,

DJ-1

突变致线粒体功能异常Van

der

Merwe

et

al.,

Euro

J

Neurosci,

2015:1-13.Ø

ATP13A2

基因（

PARK

9

）：

ATP13A2

编码蛋⽩为

P

型

ATP

酶，与溶酶体功能密切相关

2001

年

Hampshire

等对⼀个呈

AR

遗传的

Kufor

Rakeb

综合征家系进⾏基因组扫描和连锁分析，将该家系的致病基因定位于

1p36

，

2006

年

Ramirez

等克隆了该致病基因

——

ATP13A2

基因Ø

PLA2G6

基因

(PARK14)

：推测功能

6

型磷酸酯酶

A2

2006

年

Morgen

等克隆该基因为婴⼉轴索变性病和部分铁沉积变性病的致病基因;2008

年

Paisan-Ruiz

等在两个复杂型肌张⼒障碍

-

帕⾦森综合症家系中定位了该基因为

PD

致病基因，

2011

年在中国

AREP

家系中发现存在致病突变Ø

FBXO7

基因

(PARK

15):

推测功能

调节⾎细胞⽣成

2008

年，

Shojaee

等在⼀个常染⾊体隐性遗传、早发性

parkinsonian-pyramidalsyndrome

家系中将疾病致病基因定位于

22p36

，随后将该致病基因克隆，命名为

FBXO7

基因帕⾦森病相关基因Ø

pitx3

基因

由

Semina

和

Smidt

于

1996

年和

1997

年先后发现，位于⼈类染⾊体

10q25，是决定中脑⿊质

DA

能神经元的表型，终末分化及⽣存维持⾮常重要的转录因⼦Ø

MAPT

基因

位于染⾊体

17q21

上，编码微管相关蛋⽩

Tau

。

1999

年，

Matt

Baker

等⼈在⾼加索⼈群中发现⼀个⼏乎覆盖整个

Tau

基因区域的单体型（

H1/H2

）帕⾦森病相关基因GBA

–

PD

高危位点l

葡糖脑苷脂酶（

Glucocerebrosidase

）l

戈谢病患者有

PD

表现，研究证实了

GBA

突变是

PD

的风险因素。l

单基因突变（

N370S

最常见）增加发病风险

5.4

倍l

GBA

也是

LBD

、

PDD

的风险因子l

功能缺失导致

α

-Syn

聚集，后者抑制

GBA

运输及溶酶体活性，进一步损害

GBA

功能Trinh

et

al.

Nat

Rev

Neurol,

2013,445-454各致病基因在

PD

发病中的作用位置

中国

PD

患者的基因特点l

127

名无家族史早发性

PD

，

16

名

(12.6%)

Parkin

突变，

4

名

(3.1%)

PINK1

突变，

3

名

(2.4%)

DJ1

突变l

Parkin

：外显子缺失最常见，以

exon2-5

为主l

PINK1

：点突变为主，也有外显子缺失l

DJ1

：以外显子缺失为主l

也发现了杂合突变外显现象Guo

et

al.,

J

Neurol,

2010,

1170-1175.PD

中

，

不同突变有不同的外显率Klein

et

al.,

Lancet

Neurol,

2007:6:652-662.

PD

风险基因不作为临床筛查l

原因

ü

无法基于结果来估计发病危险程度

ü

无法把基因信息与影响发病的其他因素（如环境

、

行为等

）

整

合来评估何时发病

ü

无预防措施

l

不能将群体数

据外推到个人

水平来评价Clarimon

et

al.,

Curr

Genomics,

2013,

14:560-567.疾病致病基因染色体定位遗传方式脊髓小脑性共济失调2型(SCA2)SCA212q24.12AD脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)SCA314q32.12AD脊髓小脑性共济失调6型(SCA6)CACNA1A19p13AD脊髓小脑性共济失调12型(SCA12)PPP2R2B5q32AD脊髓小脑性共济失调17型(SCA17)TBP6q27AD脊髓小脑性共济失调21型(SCA21)-7p21.3-p15AD多巴反应性肌张力障碍（DRD）GCH114q22.2AD肌张力障碍3型(DYT3)TAF1,TAF1/DYT3Xq13.1X-连锁肌张力障碍5型(DYT5)TH11p15.5AR肌张力障碍12型(DYT12)ATP1A319q13.2AD肌张力障碍16型(DYT16)PRKRA2q31.2AR额颞叶痴呆(FTD)FUS,MAPT,GRN16p11.2AD额颞叶痴呆3型(FTD-3)CHMP2B3p11.2AD具有帕金森样表现其他疾病疾病致病基因染色体定位遗传方式连锁于17号染色体伴帕金森综合征的额颞叶痴呆(FTDP-17U)PGRN17q21.31AD9号染色体短臂连锁的额颞叶痴呆/肌萎缩侧索硬化(9p-linkedFTD/ALS)C9ORF729p21.2ADPerry综合症(Perrysyndrome)DCTN12p13.1AD神经铁蛋白病(Neuroferritinopathy)FTL19q13.33AD亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease)HTT4p16.3AD痉挛性截瘫11型(SPG11)Spatacsin15q21.1AR肝豆状核变性(Wilson’sdisease)ATP7B13q14.3AR尼曼-皮克病(Niemann-Pickdisease)NPC118q11.2AR泛酸激酶相关的神经退行性疾病(PKAN)PANK220p13AR脆性X相关震颤共济失调综合症(FragileXtremorataxiasyndrome)FMR1Xq27.3X-连锁复合酶Ⅰ病(Complex1)ND4-线粒体遗传具有帕金森样表现其他疾病基因检查对象的选择l

需要思考的问题l

此次基因检查的目的是什么

？l

遗传模式

、

疾病本质和治疗方法是否已清楚

？l

做该项检查的获益在哪里

？l

做该项检查的缺陷是什么

？l

该项检查对患者将来健康

、

生殖选择

、

与亲属和家庭

的关系

、

目前和将来就业

，

以及医疗保险等有无影响

？l

做该项检查的时间是否准确PD

的遗传咨询l

主旨：对于患者及其家庭提供帮助l

在能进行遗传咨询的基础上进行基因检测l

确立患者的遗传模式，排除非遗传病l

对患者进行详细病史询问和查体，以发现是否有其他临

床症状体征，特别是青少年

PD

伴随多系统异常时，需

鉴别诊断是无非典型

症状确定

PD

患者基因检测的思路

家族史

否常显常隐LRRK2:G2019S(in

atriskpopulations)SNCAVPS35

D620NParkinPINK1DJ-1有非典型

症状青少年

/

早发

PD锥体束

征

核上性麻痹

痫性发作

FBXO7

ATP13A2

PLA2G6SYNJ1Auxilin青少年

/

早发成人起病有非典型症状无非典型症状多系统

/

成人

起病

ataxiadystonia

FTD

chorea

SCA2,3,6

GCH1

PANK2

TAF1MAPT,

GRNTARDBP,

C9orf72

HD风险种族非风险种族阳性率很低G2019S

inAshkenazimand

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