峰回路转-无驱动突变-免疫治疗崛起

峰回路转，无驱动突变免疫治疗崛起肺癌篇二线单药1一线单药2一线联合3目录CONTENTS局部晚期4KeyNote-024KeyNote-042CheckMate-026一线单药CheckMate017CheckMate057KeyNote-010OAKJAVELINLung200CheckMate078二线单药PACIFIC局晚期一线联合KeyNote-021GIMpower150CheckMate227KeyNote-189KeyNote-407IMpower131IMpower132IMPower130目录：NSCLC免疫治疗进展JAVELIN

Lung

200研究：Avelumab免疫单药在NSCLC二线治疗探索WCLC2018JAVELIN

Lung

200研究：主要终点未达到，但高表达人群有获益WCLC2018Checkmate078：Nivolumab在免疫二线治疗的探索，成为免疫治疗在中国上市的开拓者aAccordingtoversion7oftheInternationalAssociationfortheStudyofLungCancerstagingmanual;bUsingDakoPD-L1IHC28-8pharmDxassay;cInvestigatorassessedperRECISTv1.1

Databaselock:October27,2017;minimumfollow-up:8.8monthsCheckMate078StudyDesignCo-primaryendpointsOSofnivolumabvsdocetaxelConsistencyofOSbenefitwithCheckMate

017&057Secondaryendpoints:ORR,cPFS,cTTF,efficacy(histology,PD-L1expression,Chinese

ethnicity),safetyandtolerabilityKeyeligibilitycriteriaStageIIIB/IVNSCLCa

NoEGFRmutationorALKtranslocationPriorplatinum-baseddoubletchemotherapyPriormaintenancetherapyallowedAvailabletumortissueforPD-L1analysisbECOGPS0–1StratifiedbyECOGPS,histology,and

PD-L1

(≥1%vs<1%/notevaluable)

Docetaxel

75mg/m²Q3W(n=166)Nivolumab

3mg/kgQ2W

(n=338)UntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicityR2:1(N=504)AACR2018Checkmate078：首次在东亚人群证实了Nivolumab免疫二线治疗的疗效，PFS和OS均有获益AACR2018KeyNote-024KeyNote-042CheckMate-026一线单药CheckMate017CheckMate057KeyNote-010OAKCheckMate078JAVELINLung200二线单药PACIFIC局晚期一线联合KeyNote-021GIMpower150CheckMate227KeyNote-189KeyNote-407IMpower131IMpower132IMPower130目录：NSCLC免疫治疗进展KEYNOTE-042研究设计WCLC2018KEYNOTE042：不同亚族的疗效结果PD-L1根据TPS不同分层分析发生率：

TPS≥1%的患者群体总生存（OS）：TPS≥50%总生存（OS）：TPS≥20%总生存（OS）：TPS≥1%总生存（OS）：1%≤TPS≤49%（探索性分析a）目录：NSCLC免疫治疗进展鳞状晚期NSCLC的ESMO指南SqCC：在过去的两年中发生了相当大的变化：化学免疫疗法组合的出现4期SCC从不或前轻度吸烟者阳性阴性分子测试（ALK/EGFR/ROS1/BRAP)靶向治疗在PD-L1功能表达水平接着进行推荐的治疗方案PD-L1≥50%肿瘤突变负荷高（≥10突变/突变负荷）PS0-1帕博利珠单抗[1,A;MCBS5]PD-L1表达PD-L1<50%PS3-4<70岁和PS2或者选择≥70岁和PS0-2阿特珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇（4或6周期），然后阿特珠单抗[1,B]帕博利珠单抗+卡铂/紫杉醇或者白蛋白结合型紫杉醇（4周期），然后帕博利珠单抗[1,A]4-6个周期铂类化疗；顺铂/吉西他滨[1,A]顺伯/多西他赛[1,A]顺铂/紫杉醇[1,A]顺铂/长春瑞滨[1,A]卡铂/吉西他滨[1,A]卡铂/多西他赛[1,A]卡铂/紫杉醇[1,A]卡铂/长春瑞滨[1,A]白蛋白结合型紫杉醇[1,B]4-6个周期基于卡铂双重化疗；<70岁和PS2[1,A]≥70岁和PS0-2[1,A]单药化疗：吉西他滨，长春瑞滨或多西他滨[1,B]最佳支持治疗纳武单抗/紫杉醇[1,A]PS0-1疾病进展ICI化疗组合Planchardetal.AnnOncol(2018)KEYNOTE-407vsIMpower131：IO与化疗的联合（鳞癌）Pembrolizumab+(Nab)-Paclitaxel+Carboplatinq3wx4cyclesKeyInclusionCriteria1LSQNSCLCAllcomersPembrolizumabforupto31cyclesPlaceboforupto31cycles(Nab)-Paclitaxel+Carboplatinq3wx4cycles允许交叉RAtezolizumab+Paclitaxel+Carboplatinq3wx4-6cyclesKeyInclusionCriteria1LSQNSCLCAllcomersAtezolizumabBSCNab-Paclitaxel+Carboplatinq3wx4-6cycles不允许交叉研究终点主要终点：PFS(RECISTv1.1，BICR)和OS次要终点：ORR和DOR(RECISTv1.1，BICR)、安全性分层因素PD-L1表达(TPS<1%

vs≥1%)紫杉类药物选择(紫杉醇vsnab-紫杉醇)地区(东亚vs世界其他地区)随访时间：7.8个月Atezolizumab+Nab-Paclitaxel+Carboplatinq3wx4-6cyclesAtezolizumabRABC分层因素性别PD-L1表达肝转移研究终点主要终点：PFS(RECISTv1.1，IVN)和OS次要终点：PD-L1亚组PFS,OS;ORR,DOR,安全性随访时间：17.1个月N=559N=1021首先评估B组对比对照组ASCO2018;Abstract105.ASCO2018;Abstract9000.KEYNOTE-407vsIMpower131：鳞癌联合都能获益吗？2018ASCO/ESMO更新数据都未达到统计学差异，OS获益程度与PD-L1表达相关性不明显在PD-L1高表达，显示出OS获益随访时间：7.8个月随访时间：17个月相似的研究设计，不同的临床结局(整体OS与PD-L1分层的OS)：是否由于crossover？是否由于化疗方案差异（紫杉醇vs.白蛋白紫杉醇）？是否是PD-1单抗与PD-L1单抗的差异？KEYNOTE-407IMpower131ASCO2018;Abstract105.Presentedat2018ESMO..非鳞状晚期NSCLC的ESMO指南哪个是最佳化疗联合免疫组合：KN189或者IMP150？Planchardetal.AnnOncol(2018)4期NSCC：分子检测阴性（ALK/BRAF/EGFR/ROS1)PS0-1帕博利珠单抗[1,A;MCBS5]阿特珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇（4或6周期），然后阿特珠单抗[1,B]帕博利珠单抗+卡铂/紫杉醇或者白蛋白结合型紫杉醇（4周期），然后帕博利珠单抗[1,A]4-6个周期铂类化疗；顺铂/吉西他滨[1,A]顺伯/多西他赛[1,A]顺铂/紫杉醇[1,A]顺铂/长春瑞滨[1,A]卡铂/吉西他滨[1,A]卡铂/多西他赛[1,A]卡铂/紫杉醇[1,A]卡铂/长春瑞滨[1,A]白蛋白结合型紫杉醇[1,B]4-6个周期基于卡铂双重化疗；<70岁和PS2[1,A]≥70岁和PS0-2[1,A]单药化疗：吉西他滨，长春瑞滨或多西他滨[1,B]最佳支持治疗PD-L1≥50%PD-L1表达肿瘤突变负荷高（≥10突变/突变负荷）阿特朱单抗/贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇（4或6周期），然后阿特珠单抗/贝伐珠单抗[1,A]PS0-1<70岁和PS2或者选择≥70岁和PS0-2PS3-4ICI化疗组合维持治疗：培美曲塞（持续）吉西他滨（持续）培美曲塞（换药）+/-贝伐珠单抗（若之前给予）纳武单抗/紫杉醇[1,A]新进展KEYNOTE-189vsIMpower132：IO与化疗的联合（非鳞癌）ASCO2018;Abstract105.ASCO2018;Abstract9000.N=616不允许交叉N=578分层因素PD-L1表达(TPS<1%

vs≥1%)铂类药物选择(顺铂vs卡铂)吸烟史(未吸烟vs现在/既往吸烟)研究终点主要终点：PFS和OS次要终点：ORR和DOR、安全性分层因素性别吸烟状态PS评分化疗方案研究终点主要终点：PFS(RECISTv1.1，IVN)和OS次要终点：ORR,DOR,安全性随访时间：14.8个月随访时间：10.5个月KEYNOTE-189vsIMpower132：非鳞癌联合都能获益吗？Presentedat2018AACR;Presentedat2018WCLC.PFS获益仅见于PD-L1高表达及未表达组，低表达组未见获益随访时间：14.8个月KEYNOTE-189IMpower132PD-L1越高，PFS获益越多，PD-L1阴性未获益随访时间：10.5个月KEYNOTE-189vsIMpower132：非鳞癌联合都能获益吗？Presentedat2018AACR;Presentedat2018WCLC.期中分析：OS未见显著获益随访时间：14.8个月PD-L1越高，OS获益越多随访时间：10.5个月IMpower132：化疗组37.1%接受后续免疫治疗KEYNOTE-189：化疗组41.3%在研究中或后期接受免疫治疗PD-1单抗与PD-L1单抗的差异？非鳞癌一线免疫化疗联合抗血管：IMpower150PresentedByMarkSocinskiat2018ASCOAnnualMeeting.各个治疗阶段irAE发生情况（安全性数据更新）1386PDMartinReck.四药联合组（ABCP）所有级别AE及3-4级AE显著高于（BCP）组：所有级别：高24%3-4级：高9.2%多数irAE在ABCP方案治疗的最初3-4个月，持续近2个月免疫相关肝炎贯穿全期，值得重视ABCPBCP发生率,n(%)诱导期a(n=393)维持期b(n=312)总体

(n=393)诱导期a(n=394)维持期b(n=270)总体

(n=394)发生≥1次AE的患者380(96.7)289(92.6)386(98.2)389(98.7)219(81.1)390(99.0)3-4级5级211(53.7)15(3.8)115(36.9)8(2.6)250(63.6)24(6.1)204(51.8)11(2.8)61(22.6)9(3.3)230(58.4)21(5.3)发生≥1次TRAE的患者362(92.1)221(70.8)370(94.1)375(95.2)147(54.4)377(95.7)3-4级5级191(48.6)10(2.5)66(21.2)1(0.3)223(56.7)11(2.8)176(44.7)5(1.3)30(11.1)3(1.1)191(48.5)9(2.3)发生≥1次SAE的患者112(28.5)82(26.3)174(44.3)104(26.4)35(13.0)135(34.3)发生≥1次AESI的患者c129(32.8)118(37.8)206(52.4)84(21.3)36(13.3)112(28.4)3-4级29(7.4)20(6.4)49(12.5)12(3.0)1(0.4)13(3.3)IMpower130：2018ESMO首次更新FedericoCappuzzopresentedat2018ESMO卡铂+nab-紫杉醇(CnP)c最佳支持治疗或培美曲塞q3w生存随访未接受过化疗的、IV期非鳞状NSCLC患者a分层因素:性别基线肝转移肿瘤中PD-L1表达ITT：N=723bITT-WT：n=679R

2:1Atezolizumab

+卡铂+nab-紫杉醇(CnP)Atezolizumab治疗至失去临床获益(研究者评估)或发生毒性事件治疗至PD或发生毒性事件主要复合终点：研究者评估的PFS和OS(ITT-WT人群)ITT-WT人群：排除了EGFR或ALK突变的随机患者关键次要终点：OS和PFS(ITT人群和不同PD-L1表达亚组)、ORR和安全性如果ITT-WT人群OS为阳性结果，可正式评估ITT人群的OSIMpower130vs.IMpower150FedericoCappuzzopresentedat2018ESMO;PresentedByMarkSocinskiat2018ASCOAnnualMeeting.IMpower130IMpower150三药与四药联合OS/PFS获益相似，贝伐单抗的作用何在？HellmannMD,etal.OralpresentationatAACR2018.CT077.N=1189<1%PD-L1

expressionN=550Nivolumab3mg/kgQ2W

Ipilimumab1mg/kgQ6Wn=187Histology-basedchemotherapybn=186Nivolumab360mgQ3W+

histology-basedchemotherapybn=177主要入组标准Ⅳ期或转移性NSCLC既往未接受过系统治疗无敏感性EGFR/ALK突变ECOG评分0-1分层(SQvs.NSQ)Nivolumab3mg/kgQ2W

Ipilimumab1mg/kgQ6Wn=396Histology-basedchemotherapybn=397Nivolumab240mgQ2Wn=396≥1%PD-L1

expressionCo-primaryendpoints:Nivolumab+ipilimumabvschemotherapyOSinPD-L1–selectedpopulationsPFSinTMB-selectedpopulationsR1:1:1R1:1:1Nivolumab+ipilimumab

n=139Chemotherapybn=1602018AACRPatientsforTMBco-primaryanalysisc应用FoundationOneCDx™选择TMB≥10mut/Mb作Nivolumab+Ipilimumab治疗患者的TMB临界值数据截止日期：2018年1月24日；至少随访时间：11.2个月aNCT02477826bNSQ:培美曲塞+顺铂/卡铂，Q3Wfor≤4周期，在化疗后选择培美曲塞维持治疗或nivolumab+培美曲塞维持治疗后进行nivolumab+化疗；SQ:吉西他滨+顺铂，

或吉西他滨+卡铂Q3W≤4周期；cTMB共同主要分析的患者为随机接受nivolumab+ipilimumab或化疗，评估TMB≥10mut/Mb的亚组患者NSCLC一线免疫联合选择：CheckMate227HellmannMD,etal.OralpresentationatAACR2018.CT077.TMB≥10mut/Mb双免疫联合较化疗可显著延长高TMB患者的PFS获益不依赖于PD-L1表达与否TMB≥10mut/Mb且PD-L1≥1%TMB≥10mut/Mb且PD-L1＜1%双免疫对比化疗显著改善高TMB（≥10mut/Mb）患者的PFS目录：NSCLC免疫治疗进展AntoniaSJetal.OralpresentationatWCLC2018.PL02.01.2.*使用VentanaSP263进行免疫组化检测†定义为从随机分组至客观疾病进展或在无进展的情况下发生全因死亡的时间.BICR,盲态独立中心评估;cCRT,同期CRT;PFS2,至二次进展的时间;RECIST,实体瘤疗效评估标准;TTDM,至死亡或远处转移的时间.ClinicalTnumber:NCT02125461以铂类为基础cCRT(≥2个周期)后无进展的不可切除的、III期NSCLC≥18岁WHOPS0或1分如果可用，收集cCRT前的肿瘤组织进行PD-L1检测*所有人群

(如，不考虑PD-L1状态)

N=713进行随机分组Durvalumab10mg/kgq2w治疗至12个月N=476安慰剂10mg/kgq2w

治疗至12个月N=237按照2:1的比例随机分组

分层因素包括年龄、性别和吸烟状态关键次要终点BICR评估的ORR,DoR和TTDM研究者评估的PFS2安全性PROs主要终点BICR通过RECISTv1.1标准评估的PFS†OSRcCRT后1–42天

PACIFIC:研究设计AntoniaSJetal.OralpresentationatWCLC2018.PL02.01.2.OverallSurvival*(ITT)Progres