斜发沸石体内安全性和医疗应用综述

沸石斜发沸石体内安全性和医疗应用的重要评论-PMC()斜发沸石体内安全性和医疗应用综述沸石材料独特而出色的物理和化学特性使其在各种应用中非常有用，包括农艺学、生态学、制造和工业过程。最近，一种天然存在的沸石材料斜发沸石的更具体应用已在兽医和人类医学中得到广泛研究。由于对健康的许多积极影响，包括解毒特性，基于斜发沸石的产品在体内的使用量大大增加。然而，公众对斜发沸石材料在体内应用的安全性提出了担忧。在这里，我们回顾了关于不同斜发沸石基材料在医疗应用中的健康影响和安全性的科学文献，并就观察到的对健康和身体稳态的影响的可能生物学机制提出了一些全面的、基于科学的假设。我们专注于斜发沸石材料的安全性以及与排毒、免疫反应和一般健康状况相关的积极医疗效果。——————————————————————————————————————沸石具有独特而出色的物理和化学特性。这些特性使它们在各种应用中非常有用，包括农学、生态学、某些制造、工业过程、医药和化妆品。最近，一种特定的天然沸石材料斜发沸石的应用已在兽医和人类医学中被记录下来。随后，用于体内的斜发沸石产品市场不断增长（图1)帕维利奇和哈季亚，2003——————————————————————————————————————普遍接受和研究的斜发沸石对体内人体的影响。观察到不同斜发沸石材料在体内对器官和系统的临床相关影响是由于斜发沸石的主要特性：解毒、抗氧化作用、微量元素的释放以及对肠道微生物群状态的积极影响，如表所述表.这些影响在动物和人类中被记录为斜发沸石材料，用作粉末形式的常规饮食的补充。“沸石”这个名字起源于希腊语“zeo”（煮沸）和“litos”（石头）。沸石材料的当前命名和分类由国际沸石协会结构委员会提供，该委员会根据其框架用三个字母的助记符代码识别每种材料例如，天然沸石斜发沸石表示为HEUBaerlocher等人，2007按原产地，沸石可以是天然材料或合成材料。它们是铝硅酸盐矿物，具有刚性阴离子框架，包含明确定义的通道和空腔。这些空腔含有可交换的金属阳离子，或者它们也可能承载中性客体分子，这些分子也可以去除和替换。大多数天然沸石都是火山起源的，并且具有通用式M2/nAl2O3：xSiO2yH2O，其中M代表框架外阳离子Bogdanov等人，2009。矿物结构基于AlO44四面体可以共享1、2或3个氧原子，因此随着网络在三维空间中扩展，存在多种可能的结构。这种独特的结构特征是其众所周知的微孔结构的基础。根据孔径和吸收特性，沸石是最重要的无机阳离子交换剂之一，用于水和废水处理、催化、核废料、农业、动物饲料添加剂和生化应用的工业应用（Bogdanov等人，2009年沸石应用的多样性确实是其多孔结构的结果：孔形成带负电荷的通道和空腔，其中被带正电荷的碱占据，碱土一价（即Na，K）和二价（即Ca）2+）离子、OH基团或H2O分子，可以很容易地被周围环境的其他分子和阳离子交换（图（图2。).石中的最终比率决定了存在于孔隙和通道内的阳离子的离子交换能力和吸引力是合乎逻辑的Mumpton1999年Canli等人，。斜发沸石结构的简化示意图：连接的四面体和带有金属阳离子的孔可用于与环境阳离子（例如铯、铯）进行离子交换，这些阳离子随后被捕获到斜发沸石孔中。由于天然存在的斜发沸石带有预加载的阳离子（例如钙、钙+2+材料的离子交换容量和阳离子亲和力，以及周围环境的物理性质。在此呈现的简化示例中，进入沸石孔而不是Ca。+2+（改编自/solidstate/SS-Z-Clinoptilolite.htm享署名-非商业性使用相同方式共享英国：英格兰和（/IZA-SC/ftc_table.php）中给出了斜发沸石结构的详细说明。除了驻留在沸石空腔和孔中的金属阳离子和水外，还可以容纳其他分子和阳离子基团，例如氨和硝酸盐离子，所有这些都与不同亲和力水平的不同沸石结合（Gaikwad和Warade，2014沸石斜发沸石阳离子交换的选择性排列以Ba2+>铜2+锌2+>光盘2+锶公司作者：Blanchardetal.（饰演Pb2+>光盘2+>铌>铜2+>铬3+>锌2+>倪汞2+Zamzowetal.（1990或作为Co2+>铜锌2+>锰2+作者Erdemetal.2004。自然界中最常见的沸石矿床的矿物组件是斜发沸石和含丝光石的凝灰岩，其中沸石斜发沸石和丝光石含量很高（以较低百分比存在的伴随相方石、方解石、长石和石英一起出现。然而，其他类型的沸石（例如，菲利普石、菱沸石）和粘土矿物可能在矿物凝灰岩组合中占主导地位，并且这些材料的特性在最广泛的意义上可能因最终矿物含量而异（Cejka2005年经过广泛测试的适合体内医学应用的沸石是斜发沸石凝灰岩，但Selvam等人也研究了丝光石凝灰岩2014）到目前为止，“沸石”一词已在文献中用于不同类型的沸石、凝灰岩和粘土。例如，斜发沸石和粘土材料都可用于离子交换反应。尽管如此，它们的结构特性和毒理学特征可能不同（Maisanaba等人，2015年）。例如，矿物粘土的结构是分层（片状）组织的，而斜发沸石具有四面体，其排列方式使它们在晶体中形成大量的孔隙空间。斜发沸石和粘土之间的不同物理化学性质，例如高岭石，在文献中得到了相应的记录（Ghiara等人，1999年-特雷维诺和科尔斯，2003年帕拉和杜塔，;2005年斯沃博达和舒尔科瓦，2008;比，2012;迪莫瓦等人，2013;尤尔基奇等人，2013H离子的位移或由于Pb，Zn或Cd阳离子吸收导致结构膨胀，高岭石结构可能在离子交换过程中发生变化，这与离子交换过程中的斜发沸石恒常性相反（Miranda-Trevino和Coles，+斜发沸石与沸石Heulandite（它们是等结构的）具有很高的结构相似性，并且它与Helaundite的区别在于硅铝比例更高，有利于硅，其中/Al>4.0Na+K）（+Sr+Ba12°C下加热后仍未破坏，而在12°C下加热小时后，黑云沸石结构被破坏（Ghiara等人，1999年这种结构稳定性是体内应用的基本要素。例如，一种称为沸石A的合成材料广泛用于工业过程中的离子交换，其骨架成分具有高铝含量和几乎1的硅/铝摩尔比。这确实是四面体铝硅酸盐框架中可能的最高铝含量（Payra和，A中，铝框架由阳离子交换位点的最大数量平衡;高阳离子含量和卓越的交换能力。然而，它不适合体内应用，因为与其他低硅沸石类似，沸石A在酸中不稳定。相比之下，二氧化硅含量较高的沸石，例如斜发沸石，在酸中是稳定的（和，2003年我们全面回顾了斜发沸石在兽医和人类医学中的应用。我们考虑了上述所有斜发沸石特性，并提出了其在体内的作用机制（总结在表中表1）1，并就观察到的对健康和身体稳态影响的可能生物学机制提出了一些全面的、基于科学的假设。表1记录了斜发沸石与生物医学应用相关的特性和影响，以及对动物和人类的影响。斜发沸石化学性质斜发沸石效应阳离子交换能力（1999;帕维利奇等人，脱毒剂，矿物供体（动物饲料2001年;帕维利奇和哈季亚，2003年)中使用的添加剂和产品或物质小组，2013年;尤尔基奇等人，2013年;埃克斯利，2016年;克拉列维奇·帕维利奇等人，2017)分子筛（尺寸和形状选择性）（Mumpton，1999;帕维对肠道状态的影响（Yao等人，利奇和哈季亚，2003)2016)选择性吸附水（Kotova2016)免疫调节（Ivkovic等人，;蒙蒂纳罗等人，2013)去除氨离子和尿毒症毒素（尿素、尿酸、肌酐、对甲对病原体和微生物群的影响酚、硫酸吲哚酯）（Demir2002;奥尔巴赫等（Zarkovic等人，2003年;萨里贝人，2003;斯普林斯基等人，2005Joughehdoust和约格鲁，2011年;普拉赛等人，Manafi，2008年;扎博奇尼奇卡-希维亚泰克和马林2016)斯卡，2010)小分子的可逆结合（Pavelić和Hadija2003)酶模拟物，金属酶模拟物

（Herron1989)生物传感器Soldatkin2015)抗肿瘤佐剂（Wesley，1996;克雷夫斯基等人，2009)药物载体/递送（早川等人，2000年;邦费罗尼等疫苗佐剂（Garces1999)人，2007)斜发沸石在兽医和人类医学中的应用过去几十年进行的研究表明，斜发沸石在体外和体内的各种医学应用中具有高效能（Jurkić等人，2013的斜发沸石阳性医疗效果归因于基本斜发沸石材料特性，特别是可逆离子交换和吸附能力（Mumpton，1999帕维利奇等人，2001年a尤尔基奇等人，2013稳态”的支持，可在许多医学应用中广泛使用。例如，斜发沸石对氨的高亲和力在不同的系统中被证明是从水中消除氨（Demir等人，2002;斯普林斯基等人，2005扎博奇尼奇卡-希维亚泰克和马林斯卡，2010沸石多年来一直广泛用于动物生产中作为动物饲料的添加剂，或用于去除动物粪便中的氨（Auerbach等人，2003。这种氨亲和力对于人类的医疗应用也是一个有趣的特征。例如，蛋白质发酵的最终产物（如氨）的有害作用已被确认为结肠微生物群和上皮健康，特别是结肠细胞的寿命和功能（Hughes和Magee，2000年姚等，2016哈米德说，2018。氨的过量产生，以及其他气态产物，包括一氧化碳2和H2S，可能是由于富含蛋白质或不平衡的饮食，或发生在发生过度蛋白质发酵的各种发病机制中，包括肠易激综合征，溃疡性结肠炎和结直肠癌变（Hughes和Magee，;姚等人，2016有很高的亲和力，并且在这些情况下可能被证明是有用的，作为标准治疗的佐剂（Yao等人，2016。从这个角度来看，斜发沸石在最近对有氧训练的受试者进行的试验中进行了评估（Lamprecht等人，2015年）。在这项研究中，招募了经过耐力训练的受试者，并补充了斜发沸石白云石/玛卡基产品（PanaceoSport包括恶心、胃和肠痉挛、呕吐和腹泻。这些症状可能是典型运动员高蛋白质含量饮食的结果，因为在这种情况下可能会发生过多的蛋白质发酵，并且伴随着肠道中氨的释放量增加。这些受试者的肠壁通透性也增加。运动与氧化应激之间众所周知的复杂关系取决于许多不同的因素。例如，定期适度运动可以增加对氧化应激的抵抗力，而急性和剧烈运动会产生过量的自由基。疲惫水平运动的后果包括由于肌肉纤维和结缔组织的损伤而导致白细胞数量增加Morillas-Ruiz和Hernández-，2015）以及血浆中脂质过氧化标志物升高（Pingitore等人，2015。因此，许多职业运动员表现出胃肠道症状也就不足为奇了，这可能导致医疗问题、感染和自身免疫性疾病（沃特曼和卡普尔，2012年;奥利维拉等人，2014Panaceo对肠壁完整性产生了积极影响，这是通过紧密连接调节剂zonulin的浓度降低来证明的，zonulin是肠道通透性增加的标志（Lamprecht等人，®到目前为止，其他关于斜发沸石材料体内解毒特性的研究主要是在动物身上进行的，它们为补充斜发沸石后暴露于不同毒物时的缓解效果提供了强有力的证据。例如，众所周知，奶牛长期饮用硝酸盐含量增加的水会损害蛋白质代谢和葡萄糖利用。在这些奶牛中，斜发沸石的饮食管理减轻了硝酸盐对身体的负担，并减少了硝酸盐的负面全身影响（Katsoulos等人，。同样，含有斜发沸石产品的日粮混合物显示生长猪粪便中的氮排泄增加，尿液中的氮排泄减少。重要的是，没有观察到对蛋白质保留值的影响，蛋白质沉积也没有改变（Poulsen和Oksbjerg，;劳里诺和帕尔米耶里，2015此外，掺入饮食中的斜发沸石可能通过直接吸收有效对抗霉菌毒素。在氨基酸和维生素存在下，体外证明了对黄曲霉毒素、玉米赤霉烯酮、赭曲霉毒素和毒素的亲和力，其中后者不被斜发沸石材料吸收（Tomasevic-Canovic等人，1996M1的特异性在体内也显示出来，斜发沸石的日粮给药，特别是粒径最小的材料，每头奶牛每天200克，有效地降低了奶牛中的乳黄曲霉毒素M1浓度（Katsoulos等人，重要的是要注意，在奶牛中补充斜发沸石可能有额外的好处，例如减少分娩麻痹。例如，等人（2005a）的一项研究表明，补充斜发沸石可降低其发病率，并且不影响血清中总钙，磷酸盐，镁，钾和钠的浓度。该兽医应用表明，血液中的矿物质水平不受斜发沸石补充剂的影响，这可能也与人类应用有关。事实上，对更健康食品和均衡饮食的需求越来越被认为是保持身体稳态和健康的核心范式。此外，众所周知，食源性病原体对家禽的污染被认为是家禽业的一个主要问题。这就是为什么抗生素在禽肉生产中被标准使用的原因。抗生素在家禽中的广泛使用，以及其他肉类的生产，最近已被接受为抗生素耐药细菌发展的主要原因（Aminov和Mackie，。因此，人们广泛讨论了改善肉类生产中动物健康的新的、自然的可能性（Diaz-Sanchez等人，2015天然的替代品。例如，斜发沸石已被测试为肉鸡饲料的可能补充剂，作为抗生素的替代品：（1）肉鸡场总菌群的控制，其中斜发沸石补充剂显示出对总菌群的积极影响，这是通常用于评估家禽胃肠道健康状况的参数（Mallek等人，2012感官参数的性能，特别是鸡蛋中omega-3脂肪酸水平的增加（Mallek等人，2012;2）改善肉鸡的抗氧化能力，其中补充斜发沸石材料增加了谷胱甘肽过氧化物酶，过氧化氢酶，总和总抗氧化能力的活性（WuY.2013;（）霉菌毒素对肉鸡健康的影响减少，其中黄曲霉毒素影响的肉鸡数量或鸡肝脏中严重病变的数量在补充斜发沸石组中减少（和Oğuz，所有这些记录在案的影响都是由于斜发沸石能够吸附胃肠道中的有害物质，这些物质不仅限于微氧毒素和氨，还包括重金属和有机化合物。事实上，不同的研究表明，斜发沸石材料在体内提供直接的解毒性能。例如，在铅中毒小鼠中，斜发沸石吸附剂KLS-10-MA将肠道中的铅积累减少了70%上（Beltcheva等人，，此外，在暴露于有机磷中毒的大鼠中，沸石凝灰岩含有石凝灰岩，并在中毒前5分钟以1g/kg的剂量添加，证明可有效恢复醉酒动物的大脑、肝脏、脾脏、股骨肌肉、心脏、胃、十二指肠、结肠和红细胞中的胆碱酯酶活性（Mojzis等人，1994).可以设想两种结合有机磷酸盐的可能方法。一种是游离OH部分和酸的羧基官能团的酯化反应。第二种选择是通过在极性通道和/或沸石表面与氟之间或在酸上形成偶极-二醇相互作用来吸附。通常可以说，肠道中装有潜在有毒物质的斜发沸石随后与有毒物质一起排出体外（添加剂和产品或动物饲料中使用的物质小组，2013年似乎这种排毒作用可能会产生额外的全身效应。斜发沸石的作用已在医疗应用中得到认可，其在动物技术和兽医学中的使用为提高宠物从生物体中去除多种有害物质（包括放射性元素、霉菌毒素和毒物）的健康和效率提供了强有力的证据（Laurino和Palmieri，2015).EDTA和斜发沸石补充剂通过诱导抗氧化机制和过氧化氢酶，SOD谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽的更高活性水平，对铅中毒小鼠的脑组织发挥保护作用（Basha等人，。此外，一项针对人类的研究表明，摩擦机械微粉化斜发沸石能够通过降低5g剂量的血液酒精水平来减少摄入乙醇的吸收（Federico等人，2015年）。如果含斜发沸石的产品剂量较低，或者在饮酒时未给药，则这种效果可能不可见，如Gandy等人（2015）所示，斜发沸石仍然被证明在减少静脉痛症状方面非常有效，并且体征高达50%。此外，斜发沸石具有有趣的抗氧化、止血和抗腹泻特性，可用于人类医学，特别是作为标准疗法的佐剂（Pavelić和Hadžija，2003数量仍然很少，前面描述的斜发沸石在体内的免疫调节、抗癌和抗氧化作用应该更详细地研究。尽管斜发沸石材料在医学中的功效和潜力似乎很高，但斜发沸石对生理相关元素（即微量营养素和微量元素）的可能影响或对生物体中重要过程的影响提出了疑问。迄今为止发表的结果表明，斜发沸石不影响微量元素和微量营养素的稳态，但对重金属和有毒物质具有相当选择性的作用。例如，斜发沸石处理的奶山羊的脂溶性维生素、常量元素和微量元素的血清浓度或肝酶的活性没有变化。此外，斜发沸石补充剂改善了乳脂百分比和牛奶卫生（等人，2009观察到斜发沸石对生理矿物质水平的影响（Katsoulos等人，;瓦尔波蒂奇等人，2017年沸石对氧化应激和免疫系统的影响在需氧生物中，少量ROS的产生，包括过氧化物，超氧化物，羟基自由基和单线态氧，连续发生（Hayyan等人，2016ROS的受控产生确实对身体的稳态至关重要（Covarrubias，2008，而已知ROS的过量产生会对，蛋白质和脂质造成损害（Gulam和Ahsan。一些ROS是内源性的，而另一些则是外源性的，例如通过电离辐射形成的那些。ROS的内源性来源是线粒体，细胞色素P450代谢，过氧化物酶体和炎性细胞活化（Inoue等人，2003。例如，线粒体产生的ROS是超氧阴离子（O2•−过氧化氢（H2O2⋅OHROS，例如通过黄嘌呤氧化酶的活性产生的ROS在次黄嘌呤到黄嘌呤和黄嘌呤到尿酸的反应中，分子氧被还原为超氧阴离子，然后产生过氧化氢（Valko等人，。据了解，正常细胞中的稳态包括ROS产生和抗氧化防御活性之间的平衡。事实上，人体的抗氧化机制是ROS水平的主要调节因子，是基于酶和非酶系统。酶系统主要依赖于SOD，过氧化氢酶，过氧化物还原蛋白（PrxTrx）和谷胱甘肽（GSH）酶的活性，而非酶系统包括类黄酮，维生素，维生素CE和褪黑激素（Rahman2007。除了身体固有的这些抗氧化系统外，其他外源性抗氧化剂在调节恒定身体的ROS稳态方面也很重要。例如，膳食化合物对于消除由外部刺激引起的过量ROS非常重要，例如包括类胡萝卜素，生育酚，生物类黄酮，花青素和酚酸（SmilinBellAseervatham等人，。当ROS的产生超过抗氧化能力时，我们通常认为这个过程是导致有机损伤的“氧化应激”。最近，细胞和组织的氧化损伤增加以及ROS调节信号通路的调节已被确认为多种疾病的发病机制，包括肥胖，动脉粥样硬化，心力衰竭，尿毒症性心肌病，肾脏病理，高血压，神经系统疾病和癌症（Chen等人，2016;米兰达-迪亚斯等人，2016年;帕特尔，2016年;斯里坎坦等人，2016年;丁等人，2017。应该注意的是，为了使身体的正常运作，还需要抗氧化防御，辅助因子或通过与催化位点结合来激活酶的分子。在抗氧化酶的情况下，这些辅助因子可能包括辅酶Q10，维生素B1和B2，肉碱，硒，以及通常的过渡金属，Mn，Fe和Zn（Khalid，2007。最近，对血脂异常患者进行的一项初步疗效研究也显示，补充斜发沸石对降低总脂质计数和LDL（低密度脂蛋白）有积极作用，这也可能与其一般抗氧化作用间接相关（Cutovic等人，。由于一定量的预加载元素，可以假设斜发沸石可能会对身体的金属稳态产生积极影响，包括预加载在材料中的一些生理金属离子的水平或可用性，在负责产生内源性抗氧化酶的信号途径上。尽管如此，没有直接数据支持这些假设，这些假设可以部分解释观察到的对氧化应激防御机制的影响，这些机制可见于活性和天然抗氧化酶水平的激活或恢复。尽管如此，这种影响应与诸如应用的每日剂量、健康状况或生活方式等因素一起进行评估。例如，在Lamprecht2015的研究中，每日补充1.85克斜发沸石材料的剂量对健康运动员血液中测量的氧化还原标志物没有影响。此外，斜发沸石补充剂在动物身上也有有趣的影响。例如，在肝切除大鼠中，创伤时诱导常见的氧化应激标志物，包括血浆和肝组织中的MDA。当肝切除大鼠补充微粉化斜发沸石制剂“Froximun”时，MDA水平显着降低，而肝组织抗氧化机制得到加强，铜锌和的活性显着提高（Saribeyoglu2011。此外，在鸡肉中，每天补充天然斜发沸石或改良斜发沸石，通过增加肠粘膜中的抗氧化酶活性，降低血清中的自由基NO含量和诱导的一氧化氮合酶活性，有效地提高了抗氧化能力。此外，在鸡肉中长期补充后，两种测试的斜发沸石材料都增加了谷胱甘肽过氧化物酶，过氧化氢酶，总和总抗氧化能力的活性（Wu等人，。同样，在阿霉素处理的小鼠中，微粉化斜发沸石被证明可有效抵消肝脏中的脂质过氧化（Zarkovic等人，。在氟化物中毒的大鼠中观察到斜发沸石的有趣效果（Madhusudhan等人，2009。氟化物在妊娠期和妊娠后期穿透血脑屏障时具有神经毒性。由于氟化物中毒，抗氧化酶的抑制随着脂质过氧化在幼崽中发生。在幼崽补充斜发沸石后，氧化损伤得以恢复，大脑皮层和延髓中的GSH-Prx水平得到显着改善。然而，在补充维生素E和C的动物中也观察到了类似的结果（Madhusudhan等人，2009。根据这些结果，还应该假设斜发沸石可能具有对抗动物和人类急性氟化物中毒的潜力。在胃液中，氟化物阴离子转化为氢氟酸。这种弱氢氟酸可能与斜发沸石骨架形成氢键，并在粪便中从体内消除。我们认为，斜发沸石对体内平衡全身恢复和抗氧化能力增加的确切机制仍未完全了解，因为我们认为这些作用可能与肠道中发生的一般解毒作用、免疫调节作用有关，甚至与离子交换过程中斜发沸石框架中生理相关阳离子的释放有关，例如，Ca，Zn和，然后它们很容易被生物体和抗氧化机制所利用。在不同的病理和疾病模型中也观察到斜发沸石对体内抗氧化机制的类似间接影响。例如，摩擦机械微粉化沸石增加了海马体和皮层中阿尔茨海默病转基因小鼠模型中的SOD活性，同时降低了海马体中的Aβ（x-42）淀粉样蛋白β水平（Montinaro等人，2013肠道健康具有保护作用，可抵御支链球菌感染，并改善回肠粘膜的活性并降低空肠和回肠粘膜的MDA含量Wang，2012。斜发沸石的抗菌和抗病毒作用也可能与免疫调节特性有关。例如，在长期补充斜发沸石时，记录了携带某些抗菌素耐药性和毒力基因的大肠杆菌患病率降低（Jahanbakhsh等人，2015。天然斜发沸石对大肠杆菌的影响也记录在另一项关于肉鸡体内的研究中（WuY.等人，2013微生物种群的直接影响。虽然大肠杆菌的总数显着减少，但嗜酸乳杆菌的上升同时发生（Zarkovic等人，。同样，经古巴药品质量控制局批准的Enterex斜发沸石补充剂在几项针对不同病因的急性腹泻患者的临床研究中显示，在改善腹泻症状方面非常有效。此外，在腹泻症状被消除并在Enterex治疗后鉴定出病原体的情况下，抗生素还用于完全消除肠腔中的致病菌（Rodríguez-Fuentes等人，1997。因此，这种观察到的止泻活性可能与Enterex对某些致病菌计数或一般微生物群状态的影响有关，而不是与直接的抗菌作用有关，这必须通过其他研究来证实。最近，增强斜发沸石材料（Absorbatox）的积极作用也被证明可以减轻与内镜阴性胃食管反流病和非甾体抗炎药诱导的胃炎相关的症状，其中它显着预防粘膜侵蚀严重程度（Potgieter等人，2014。®®®同样，斜发沸石在体外的抗病毒特性显示在人腺病毒，单纯疱疹病毒1型以及人类肠道病毒柯萨奇病毒B5和埃可病毒7上（Grce和Pavelić，。这种效应可能归因于病毒颗粒在体外直接粘附在斜发沸石上，然后抑制病毒进入细胞和病毒复制。尽管迄今为止尚未发表关于斜发沸石抗病毒活性的体内研究，但在接受免疫缺陷病治疗的患者中观察到积极的免疫调节作用。在Ivkovic等人（）行的一项研究中，在用摩擦机械微粉化斜发沸石治疗的受试者中观察到特异性免疫细胞计数，B淋巴细胞CD19+，T辅助细胞CD4+T淋巴细胞HLA-DR+显着增加。这种效应伴随着自然免疫NK细胞计数的显着降低。同样，患者的标准血细胞计数参数保持在正常指涉值内（Ivkovic2004。观察到的斜发沸石免疫调节作用的假设可能是身体防御机制对ROS的调节。事实上，当炎症开始作为恢复身体稳态的机制时，会诱发细胞和组织损伤。宿主免疫和炎症机制的任何损害长期都可能导致其它炎症性疾病，例如慢性鼻窦炎、中耳炎和骨髓炎，或微生物过度生长综合征，例如细菌性阴道病，或炎症性肠病。因此，假设由于宿主生物体的免疫反应受损，这些疾病具有共同的生物膜形成是合理的（Pincus，2005。事实上，以前的研究表明抗氧化作用与免疫系统刺激之间存在联系（Knight，;布兰比拉等人，年斜发沸石在类似条件下的阳性免疫调节作用可能是由于肠道中斜发沸石颗粒与微折叠细胞（M细胞）的相互作用（图3.M细胞存在于Peyer贴片的GALT中，贴片是一种丰富的淋巴组织，通过不同的免疫调节过程与肠上皮细胞和肠道微生物组以及胃肠道其他部位的MALT进行交流。已知这些胃肠道细胞在M细胞的顶膜上启动粘膜免疫反应，并允许微生物和颗粒穿过上皮细胞层从肠腔运输到与免疫细胞相互作用的固有层（Mabbott等人，2013。在评估肠道中可能的斜发沸石免疫调节作用时，应该强调的是，M细胞可以摄取纳米和亚微粒，这可能诱导细胞中氧化还原稳态的变化（Igarashi2015然后M细胞的这些变化也会影响Peyers斑块。重要的是要Peyers斑块相通的M细胞顶端和基底外侧是极化的（粘膜免疫学学会，2012，并且可以假设，由于这种特殊的表型，M胞保留了斜发沸石颗粒或从斜发沸石材料（凝灰岩）释放的二氧化硅颗粒，它们不会进入血液系统（Nizet等人，）并在该组织上局部作用。与M细胞相反，肠道中的其他细胞不能进行巨胞作用，因此不能吸收带负电荷的斜发沸石颗粒或从斜发沸石材料（凝灰岩）释放的二氧化硅颗粒，因为它们富含带负电荷的糖蛋白-多糖覆盖物，糖卡利（Egberts1984。一些益生菌的代谢物，例如来自乳酸菌的代谢物，在贴片上发挥与我们建议的斜发沸石颗粒或从斜发沸石材料（凝灰岩）释放的二氧化硅颗粒相同的激活功能，并改善肠壁完整性（等人，2016。因此，我们建议这种斜发沸石诱导的M细胞与Peyer贴片的通信，如2002）通过颗粒摄入或微生物群效应增加免疫反应，如最近在补充沸石chabazite的狗中所示（Sabbioni等人，2016的B（朗德和马兹马尼亚，2009Nizet等人（2018）论文中（Egberts等人，1984，在肠道组织的选定部分中未检测到斜发沸石颗粒。尽管本研究中对有限的组织病理学切片的检查不能排除斜发沸石颗粒或斜发沸石材料（凝灰岩）在Peyer斑块活化中释放的二氧化硅颗粒的建议假设，但应更详细地对观察到的局部免疫调节作用进行实验分析。事实上，微生物群斜发沸石的相互作用也可能是观察到的免疫调节机制的基础。事实上，IgA的作用已经被描述为减少肠道促炎信号和细菌表位表达作为先天免疫机制的一部分，有助于平衡抗体对micriobiota状态的负面影响（Round和Mazmanian，2009。艾薇dence提供了适应性免疫系统和肠道微生物群之间的串扰作用，通过选择性地产生对细菌的免疫反应，从而刺激先天系统和IgA的产生。通过这种机制，宿主可以检测新的细菌类型并忽略肠道中先前遇到的细菌（Peterson等人，2007。斜发沸石的这种免疫调节作用被推测为所谓的“硅酸盐超级抗原”反应。超级抗原通常包含一些细菌外毒素和病毒产物，对大T细胞组分具有有效的非特异性免疫刺激作用。这种免疫刺激发生在超级抗原与MHCIIT细胞受体同时相互作用时。超级抗原与T细胞受体的可变区域或CD28结合，不遵循肽结合模式。结合时会发生令人难以置信的异质性T细胞克隆激活，并且大量产生不同的细胞因子（Proft和Fraser2016。超级抗原激活的T淋巴细胞引发细胞免疫反应和体液免疫反应，正如Emmer等人（2014）在多发性硬化症发病机制中假设的那样。硅酸盐刺激淋巴细胞，也作为超级抗原，已经在体外条件下被证明用于不同的硅酸盐材料，这种机制也可能是斜发沸石在肠道中的免疫调节活性的基础（等人，1994年;艾科等人，1998年的二氧化硅充当促进产生的浆细胞形成的超级抗原，这取决于超级抗原反应性T的存在。在乳源性小鼠乳腺肿瘤病毒感染期间，已经在的贴片中观察到类似的超级抗原效应（Cabrera等人，。据我们所知，到目前为止，科学文献中没有记录对免疫细胞或组织的负面影响。此外，我们不能排除斜发沸石的其他一些未被识别的免疫调节作用，因为与人类微生物组直接相互作用（图（图图3通过斜发沸石凝灰岩颗粒与微折叠细胞（M细胞）的相互作用，提出了肠上皮（用红色箭头表示）中斜发沸石阳性免疫调节作用的模型。斜发沸石凝灰岩释放的颗粒用“C”表示。假设M细胞将腔内斜发沸石凝灰岩释放的颗粒穿过上皮屏障，并将它们呈递给固有层和PeyerT细胞，巨噬细胞和斜发沸石激活的分泌B和浆细胞。肠上皮的单层由含有粘蛋白糖蛋白的粘液保护，其中免疫球蛋白AIgA）和抗菌肽阻止微生物群与细胞表面的相互作用。问号（？）和蓝色箭头表示斜发沸石与微生物群以及微生物群与管腔和上皮的相互作用仍然未知。大多数关于斜发沸石的研究都是通过使用不同的所谓活化材料来完成的，以增加表面积或改善斜发沸石的一般吸附或离子交换能力。活化可以通过化学处理进行，例如，用酸，通过替换稳定阳离子，或通过不同的微粉化方法进行机械改性，这都可以增加表面积并改变离子交换性能和吸附能力（Abdulkerim2012;阿基姆汗，2012年;坎利等人，2013b。在KraljevićPavelić等人（）论文中，特别表明不同的微粉化方法通过影响材料表面的表面积，孔径和硅铝比例来改变斜发沸石凝灰岩特性。此外，胃中也存在的盐酸（）可能会改变斜发沸石的物理化学性质，并已被证明可以增强斜发沸石对Cu的离子交换能力。和公司在与体内胃相关的浓度（MCu-Co（MambaI等人，2010。尽管如此，斜发沸石在体内的离子交换效应是复杂的，不能线性解释，因为它们不仅受环境条件（pH、温度等）的影响，还受材料组成和阳离子亲和特性的影响。在最近的一篇文章中，土耳其斜发沸石被过氧化氢激活，过氧化氢作为一种弱酸，以改善从水溶液中去除离子（和Abali，。作者展示了斜发沸石表面在活化后的变化，从而改善了镍离子吸收。这很重要，因为过氧化氢会解离成氢离子H和过氧化氢自由基河2•)−，在酸活化过程中，H离子被带到材料表面上带负电荷的物质中。结果，表面发生脱铝，这增加了金属阳离子的Si/Al表面比和吸收能力。这是工业应用中众所周知的过程，而对于体内应用，它也可能具有一定的相关性。在体内，肠的酸浓度大大低于工业活化过程中使用的浓度。例如，胃中的胃酸含有M的。在这样的环境中，即使斜发沸石材料中的铝没有进入血液或积聚在体内，也可以假设斜发沸石表面一定释放物种，如补充沸石-斜发沸石补充剂的运动员（Lamprecht等人，2015年）或补充不同斜发沸石材料的健康大鼠（KraljevićPavelić等人，，仅在补充有合成沸石A的大鼠中观察到释放到体循环中的铝。后一种效应归因于沸石与斜发沸石材料相比，与人体肠道相关的酸性pH值稳定性较低。在这项研究中，作者还证明斜发沸石材料可有效去除体内氯化铝中毒大鼠的铝。这些观察结果可能归因于斜发沸石的稳定性、物种从水中的低生物利用度（约0.1%至物种以不溶形式立即沉淀。铝（III）阳离子（铝））通常对促进其沉淀的阴离子具有很强的亲和力。艾尔3+在大多数情况下，从肠道中的食物中寻找具有氧原子供体位点的络合剂，例如羧酸盐或磷酸基团。但需要注意的是，的水配位化学性质3+，特别是在生命系统中，由于配合物水解和形成多核物种的倾向，由于根据培养基的pH条件而变化，因此相当复杂（Wesley，;克雷夫斯基等人，2009趣的是，已知口服铝的生物利用度通过酸性pH值增加，例如人体肠道中的pH发沸石凝灰岩的情况下，它可能会降低，因为这是一种含硅化合物，释放一定量的溶解二氧化硅（Jurkić等人，2013。已经提供了关于富硅矿泉水或硅酸从人体有机体中去除Al的能力的数据（Buffoli等人，;Davenward等人，2013，这种和关系被认为是对抗生物体中铝生态毒性的主要进化机制。因此，水溶性二氧化硅形式可以被认为是对抗铝对人类和动物健康的有害影响的重要贡献者，尤其是在当今由于工业发展而暴露于生物可利用的游离铝阳离子构成严重问题时（Exley，;比尔德莫尔等人，年;埃克斯利，2016年此外，我们假设先前观察到的斜发沸石体外抗肿瘤特性的数据可能是由于斜发沸石表面被酸活化。尽管在大多数体外研究中，细胞是在微粉化斜发沸石预处理的生长培养基中生长的，但没有采用超速离心，这意味着含有最细斜发沸石颗粒的胶体系统用于实验（Pavelić2001b卡蒂奇等人，2006年）。例如，众所周知，肿瘤细胞具有调节特定信号通路的过氧化氢水平增加，过氧化氢可能会修饰抗氧化酶上的半胱氨酸残基（Lennicke等人，2015。酶在修饰过程中失活。斜发沸石可以与其他二氧化硅颗粒类似，与过氧化氢反应（和Abali，2016在这种情况下，氧化应激是通过过氧化氢分解为羟基自由基或通过过氧化氢的分解和氢过氧自由基的产生来诱导的（Rochette和Vergely，2008年).因此，斜发沸石与过氧化氢浓度增加的肿瘤细胞之间的接触可能会诱导自由基的形成;因此，氧化负荷的增加发生在肿瘤细胞中，从而导致死亡。肿瘤细胞容易受到增加的氧化应激，在我们以前的实验中，这种效果在体外正常测试的成纤维细胞中是不可见的或较低（等人，2006。此外，不能排除一些斜发沸石颗粒在体外进入肿瘤细胞，因为肿瘤细胞本质上是去极化的（和Brackenbury，2013并且可以通过内吞作用吸收颗粒（Sincai等人，。最近，提出了一个新的假设，即使用亲脂性阴离子，由于其独特的电特性而靶向癌细胞（Forrest，2015。由于斜发沸石颗粒是带负电荷的聚阴离子，它们也可能靶向癌细胞，并通过过氧化氢活化、ROS的产生增加及其随后在细胞内的消耗进入细胞质时诱导额外的氧化应激。过氧化氢与斜发沸石表面的过氧化氢反应期间ROS产生增加可能会改变细胞的氧化还原状态，例如，通过抑制转录因子Nrf2在先前对肿瘤细胞的体外实验中，斜发沸石的抗肿瘤作用归因于EGF-R，蛋白激酶B（PKB）/Akt（NfkB）信号传导的调节。它们与ROS和的活性相互关联（Pavelić等人，2001年b卡蒂奇等人，2006年）。这可能与癌细胞的存活高度相关，因为Nrf2具有增殖作用。在肿瘤细胞中，Nrf2通常由ROS诱导的癌基因激活，例如KRAS和（DeNicola，2011），并且抑制其活性可能有助于肿瘤细胞的凋亡和消除肿瘤生长（Ryoo等人，斜发沸石在动物和人类中的毒理学斜发沸石的基本结构被认为是生物中性和无毒的（Auerbach等人，发布了一份关于天然沸石斜发沸石体内安全性的专家意见（动物饲料中使用的添加剂和产品或物质小组，2013EFSA评估并证明了沸石斜发沸石在mg/kg对动物饲料无毒。在EF看来，由于其极高的化学稳定性，口服这种类型的沸石并不代表体内应用的潜在风险（添加剂和产品或动物饲料中使用的物质小组，2013年）。Pavelić等人（）对斜发沸石材料在体内进行了首次全面的急性、亚慢性和慢性毒理学评估。在这项临床前毒理学研究中，摩擦机械微粉化斜发沸石在克罗地亚萨格勒布的“RuerBoškovi”研究所根据经合组织当时要求的标准和法规进行了评估。在该研究中，与）小鼠和大鼠长达12）小鼠和大鼠长达3个月的亚慢性毒性反应，以及（）大鼠长达1年的慢性毒性反应和小鼠6个月的慢性毒性反应。斜发沸石作为补充其日常饮食的粉末施用于动物。毒性研究是通过设置“极限”测试来进行的，这意味着在15天或更长时间内施用高剂量的物质。从“限量”测试中选择两种剂量，400mg小鼠/天（比监管机构规定的剂量高倍）和1000mg/小鼠天（高810/25公斤人体重量和60克/75公斤人体重）高150倍和75倍。结果表明，该物质的“极限”测试剂量不会导致小鼠死亡。因此，对小鼠进行“上下”测试，剂量范围为至400mg/小鼠/天。同样，没有观察到毒性。还对大鼠和小鼠进行了经典的急性，亚急性和慢性测试。对小鼠和大鼠的口服（饮食）给药没有显示出可能与摩擦机械微粉化斜发沸石补充剂相关的效果或变化。此外，早些时候在Pond和（1983）表了第一项关于斜发沸石对有或没有镉存在的大鼠繁殖和后代生长的影响的研究。他们已经显示出斜发沸石对血细胞比容和血红蛋白水平以及镉喂养的猪肝脏中的镉水平的保护作用，与仅饲喂在日粮中添加镉的动物相比。同样，在欧盟化妆品成分审查专家小组进行的另一项研究中，天然斜发沸石对雌性大鼠的繁殖性能没有影响，并且在细菌测试系统中证明是无遗传毒性的（Elmore，2003。此外，在Martin-Kleiner等人（）行的一项独立研究中，评估了摩擦机械微粉化斜发沸石对小鼠血清化学和造血的影响。作者表明，在补充斜发沸石的小鼠中，斜发沸石的摄入具有良好的耐受性和不变的体重证实。在接受富含斜发沸石的饮食的小鼠中检测到钾水平增加20%，而未观察到血清化学的其他变化。外周血中的红细胞、血红蛋白和血小板水平也不受斜发沸石补充剂的影响。此外，Muck-Seler和Pivac（2003）研究了摩擦机械微粉化和非微粉化斜发沸石材料对非肿瘤（对照）和乳腺癌雌性小鼠大脑中血清素能5-羟色胺受体5-HT（1A）和5-HT（1B）的影响。在补充摩擦机械微粉化斜发沸石的动物中，3[H]8-羟基-2-（二正丙基氨基）四氢萘（3H-8-OH-DPAT）与5-HT（1A）受体的结合减少。此外，斜发沸石材料的施用不会影响3H8-OH-DPAT在长时间给药期间与所研究受体的结合。作者推测，在荷瘤小鼠中观察到的效果可能与电解质平衡或免疫系统对补充剂的反应有关。Basha等人（）也记录了神经保护作用。Ivkovic等人（）证明了该材料的安全性，其中在免疫缺陷患者中未观察到摩擦机械微粉化斜发沸石补充剂的不良反应。公众对天然斜发沸石材料可能渗入肠道的铅提出了一些担忧。尽管如此，以前已经记录了斜发沸石对铅的极高亲和力，其中铅和镉（Cd）在天然斜发沸石上的吸附被证明是不可逆的或非常缓慢可逆的（Hamidpour等人，2010明很高（Perić等人，2004获得的，可能无法充分模拟人类消化。此外，沸石铅吸附的高容量发生在pH范围内3-11（Payne和Abdel-Fattah，04铅浸出主要发生在值低于1时，这与人体条件无关，如等人2007）所示。作者根据标准程序，毒性特征浸出程序环境保护机构/资源保护和回收法案（TCLP/EPA/RCRA1311EPA方法1310，1320和DIN38414-S4进行了研究，并提供了值是影响斜发沸石中铅浸出的主要因素的证据。有趣的是，在3Pb中，泄漏小于1%pH1下，观察到泄漏高达初始铅含量的20%。此外，作者表明，从固体材料中浸出的Pb颗粒的再吸附也可能发生;对于铅，此过程发生在pH和。作者认为，铅浸出百分比通常可能与初始负荷的增加相关，但不受搅拌速率或粒径的影响。此外，先前发表的动物和人类受试者试验结果显示，斜发沸石具有很强的解毒作用，体内铅含量降低。例如，有或没有补充斜发沸石的铅中毒大鼠的组织铅浓度清楚地表明，喂食斜发沸石的动物中的铅浓度没有增加，甚至可以通过补充斜发沸石减轻动物的中毒负担（Beltcheva等人，2012年，2015年;巴沙等人，a同样，在2004的研究中，斜发沸石以20g/kg的速度添加到生长猪的日粮中，并且没有测量到血液和可食用组织中Pb浓度的显着增加。然而，在这项研究中，没有在骨骼中储存的Pb水平的背景下讨论Pb水平，也没有评估骨骼中的Pb水平。这就是为什么在本研究中，关于用斜发沸石补充饮食喂养的动物的血液和有机体中最终铅命运的明确结论不能是决定性的。此外，一项由名人类受试者组成的临床研究评估了斜发沸石治疗对慢性疾病的影响，这些慢性疾病可以追溯到重金属中毒。在总共7至30天的活化斜发沸石治疗期间，收集尿液和血清并测试重金属和电解质。在这项研究中，每天摄入活化的斜发沸石悬浮液可有效通过尿液从体内去除有毒重金属（等人，2009实在消除从骨骼或身体隔室释放的铅方面很重要，即在螯合过程中。当铅从身体的不同部位淬灭时，它通过尿液排出（等人，2012。从材料到体内的高铅泄漏在理论上是可能的，但这最终会发生在铅含量极高的凝灰岩材料中，其中理论吸收将受到许多不同的生理参数和健康状况的影响。另一项针对人类受试者的临床研究显示斜发沸石具有解毒功效。共调查了名重金属污染的男性，并在补充斜发沸石天后测量了头发中有害金属（Cd，Pb，CuCr和Ni）的浓度降低。有害金属浓度的降低是斜发沸石解毒功能和身体矿物质代谢稳态可能恢复的结果（Zhakov，2003。重要的是，虽然在经典的解毒过程中从血清中去除生理上重要的电解质存在很大的危险，但在人类和动物的斜发沸石试验中没有观察到这一点，即使在长期给药后也没有观察到生理相关的微量元素或维生素的实质性变化（Papaioannou等人，2002卡苏洛斯等人，2005年b;弗劳尔斯等人，总之，在科学文献中测试的斜发沸石材料被证明对于体内应用通常是安全的，即使每种材料似乎都保留了自己的物理化学特性并发挥了无法轻易转移到其他材料上的特定生物效应。不同的粒径、表面积和阳离子组成可能诱发不同的生物效应并发挥不同水平的有效性。因此，应根据特定研究或应用中使用的斜发沸石材料或斜发沸石制剂的类型仔细评估生物学效应和毒理学数据。在本文中，引用的关于斜发沸石体外和体内效应的文献提供了来自不同来源/大陆、不同纯度、化学成分以及使用不同研磨加工方法制备口服应用的斜发沸石材料（凝灰岩）的数据。此外，研究目标和实验设计也不同。这就是为什么在这一点上无法对斜发沸石材料（凝灰岩）的作用机制进行绝对概括的原因。尽管如此，所提出的研究提供了关于这类材料的积极医疗效果的有趣数据，特别是对免疫系统和解毒的影响，到目前为止，所有这些都得到了证实。将来，收集有关特定斜发沸石材料特性与具有积极或消极影响的来源以及体