GMP验证培训讲义

GMP验证培训讲议品质保证科2008年4月目录案例：甲氨喋呤事件从新检查评定标准

展望GMP的发展趋势GMP验证从甲氨蝶呤事件

看生产中防止交叉污染的措施事件回顾2007年7月6日 国家药品不良反应监测中心陆续收到广西、上海等地部分医院的药品不良反应病例报告。患者共同使用了标示为上海医药(集团)有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤(批号为070403A、070403B，规格5mg)。为保证公众用药安全，国家药监局决定暂停上述批号产品的销售和使用2007年7月30日 070405B、070502B两个批号注射用甲氨蝶呤(5mg)被暂停用于鞘内注射从甲氨蝶呤事件

看生产中防止交叉污染的措施事件回顾2007年8月 北京、安徽、河北、河南等地医院有关使用上海华联药品发生不良事件的报告，陆续上报到国家药品不良反应监测中心。此时，发生不良事件的药品已涉及上海华联甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂2007年8月31日 国家药监局和卫生部决定，暂停上海华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷用于鞘内注射从甲氨蝶呤事件

看生产中防止交叉污染的措施事件回顾2007年9月5日 上海华联制药厂注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷的生产、销售和使用被暂停

2007年9月14日 药监局、卫生部联合专家组查明，上海华联制药厂在生产部分批次的甲氨蝶呤和阿糖胞苷过程中，混入了硫酸长春新碱从甲氨蝶呤事件

看生产中防止交叉污染的措施事件调查公布2007年12月13日 在卫生部、国家食品药品监督管理局联合调查组的指导和参与下，上海市政府相关部门近期基本查明上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷药物损害事件原因 上海华联制药厂因造成重大药品生产质量责任事故被依法吊销《药品生产许可证》，企业相关责任人已被公安部门拘留 相关赔付工作已启动从甲氨蝶呤事件

看生产中防止交叉污染的措施事件发生原因1.华联制药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成重大的药品生产质量责任事故2.华联制药厂有关责任人在前期的联合调查组调查期间和后期公安机关侦察中，有组织地隐瞒违规生产的事实3.在相关文件中已规定尾液不能使用，但操作人员仍将尾液留了下来4.对留下的尾液未做任何的标识，以致混入到生产中，造成污染从甲氨蝶呤事件

看生产中防止交叉污染的措施事件的教训忽视对生产过程中各种物料、产品进行标识以防止差错不同给药途径的药品清场要彻底、防止污染和交叉污染对于无菌药品生产，生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度及其重要从新检查评定标准

展望GMP的发展趋势新的GMP检查评定标准新的GMP检查评定标准于2008年1月1日已施行新的GMP检查评定标准由225条增加到259条，……我司已及时进行了培训新检查评定标准的出台也是基于过去近几年来国内发生多起药品事件后国家药监局进行整改而采取的一个措施之一新GMP检查评定标准的亮点提高通过认证的判定标准对被认证企业弄虚作假行为的制约强调与药品注册要求相匹配盲目强化软件管理强化了无菌药品的管理GMP的发展趋势加强对弄虚作假行为的制约加强与药品注册、上市后监管的联系药品放行物料的来源和质量标准产品的处方和工艺药品召回强化软件管理强化无菌药品管理新版GMP修订的动态修订后的GMP标准较98版要大大提高一步，提高新办药品企业准入门槛修订的方向在完善、系统和科学管理上，参考借鉴欧盟、FDA、WHO的GMP强调与药品注册、上市后监管的联系主要以欧盟GMP为参照体系，另外还参照WHOGMP、FDAcGMP、日本GMP等拟定的新版GMP框架GMP基本要求无菌药品生物制品血液制品中药制剂中药饮片放射性药品医用气体原料药确认和验证计算机系统原辅料和包装材料的取样参数放行药用辅料新版GMP修订进展情况GMP通则已完成讨论稿4稿无菌药品、中药制剂、原料药附录已完成讨论稿2稿血液制品、生物制品附录已完成讨论稿1稿新版GMP通则介绍讨论稿4稿15章53节、328条、3.2万字98版GMP14章、88条、约7600字大幅度充实、完善GMP软件管理的内容是我国迄今为止最完整、最系统的GMP通则

GMP验证验证概述设备验证工艺验证验证文件验证的概念什么是验证？证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。为什么要进行验证？大多数过程不能100％加以证实；大多数产品不能100％进行测试；工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以使得产品能够有效符合其一切品质特性及设计规范要求；保证优质产品，降低废品率，在药品制造过程出错时能够找出其故障原因进行解决。验证的目的规范要求提供高度的质量保证生产过程的稳定性、可靠性一种符合其预期规格和品质属性的产品符合法规费用节省/保证设备性能保证产品质量

GMP对验证的有关要求*

5701企业应有验证总计划，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。*

5702药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。*

5703关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统。GMP对验证的有关要求

5801生产一定周期后，应进行再验证。

5901验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。

6001验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存，验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。验证的步骤验证主计划验证方案验证过程的实施验证报告验证工作的批准（质量保证部门批准）常用的验证项目设备验证工艺验证清洁验证检验方法验证计算机验证验证的分类验证策略前验证（预验证）同步验证回顾性验证再验证（强制性、改变性、定期性验证）初次验证验证时机验证方法的适用性选择前验证定义：正式投产前的质量活动，系指在新工艺、新产品、新处方、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。新产品、新工艺、新设备等；主要原辅料变更，关键生产工序变更必须采用前验证。验证方法的适用性选择同步验证定义：指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期的要求。特殊监控条件下的试生产。对所验证的对象已有相当的经验及把握的情况下采用。采用同步验证应具备的条件：有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等较好；生产及监控条件比较成熟，取样计划完善；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握

验证方法的适用性选择回顾性验证定义：指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性和可靠性的验证。以积累的生产、检验和其它有关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。回顾性验证应具备的条件：足够连续合格批次的生产数据，批次数一般具有20个以上样本数；有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的说明；有关的工艺变量是标准的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等始终处于控制状态。验证方法的选择验证的类型验证的策略产品转移现有产品变更（轻微）变更（重要）前验证最佳最佳不适用过于严厉的最佳选择最佳同步验证推荐适用在一定条件可接受如果变更很小，且不影响关键素性，可以使用极力推荐回顾性验证不适用不适用不强烈推荐否;否已验证后状态的保持预防性维护保养校验变更控制工艺情况控制产品年度回顾再验证设备验证设备验证的流程首次验证URS–FDS–DQ–FAT–SAT–IQ–OQ–PQURSFDSDQFATSATIQOQPQ设备验证用户要求URS工艺描述(产品,部件)生产流程介绍产品特性,物料的特性产量验证的主要合格标准(如:切药机:片形；烘干机:温度)效果达到要求,(异形片率,干燥后的外观及水份等)一些指南的要求设备验证用户要求URS环境和安全性要求,(防护罩,安全伐,报警设施等)技术要求布局要求控制系统的要求验证的要求其他相关要求（如不产生脱落物等）设备验证URS的关注点由于设备大都是标准设计的,必须确保供应商对URS仔细阅读对于自己列出的要求,首先要判断是否自己是否理解，是否合理设备验证功能标准FDS

由供应商提供包括设备部分和控制系统大多设备的FDS都是针对型号编写的,可以要求供应商提供FDS/URS符合表对验证的设计也是FDS的一部分设备验证设计确认DQDQ的参考资料,URS/FDS/图纸/GMP法规确保FDS的设计要求满足URS和法规的要求对于FDS和URS的不符合项,需要作出决定是整改还是接受从DQ开始,所有的文件变更都是GMP检查的范围!设备验证工厂测试FAT在出厂之前对设备进行整体的测试对制造文件的详细检查,材料,焊接,压力容器证书对于IQ/OQ中一些无法检查的项目,需要安排在FAT中进行一些控制功能的模拟,一些挑战实验设备验证现场测试SAT设备在现场组装完成后进行的整体测试确保系统能按设计要求正常运转是对员工进行培训的机会开始准备SOP可以作为IQ的准备设备验证安装确认IQ文件的检查 仪表与管道的检查相关介质的检查设备主要特性及安全特性的检查设备验证运行确认OQ仪表的校准（控制用仪表和记录用仪表）安全检查报警测试单项功能测试整体性能测试程序运行电子记录和电子签名的测试设备验证性能确认PQ1前提条件IQ,OQ已经完成程序及装载的预测试完成验证仪器的确认完成操作SOP完成,所用的程序和装载方式人员培训完成所有的测试材料准备完毕设备验证性能确认PQ2PQ中的重要测试项目如切药机可设置不同的频率重复三次干燥机空载时的温度分布干燥机满载时的温度分布其他性能的测试3在进行PQ时要注意可能影响到验证结果的其他仪器仪表的校对设备验证偏差管理和变更控制对于确认中出现的偏差必须遵循偏差管理的流程.如果需要变更,则还需要遵循变更的流程.设备验证

再验证当工艺要求或者有关键部件发生变化后,必须进行再验证设备在使用一定周期后,必须对相关程序和工艺要求进行再次确认。再验证的策略是有选择地对关键程序和工艺要求进行再验证工艺验证生产工艺系指通过一项作业或一系列作业并与设备系统、人员、文件及环境有关的将原料转变为成品的过程。工艺验证

能够很好地确保特定的工艺始终可以生产出符合预定规格和质量标准的产品的证明文件。工艺验证工艺验证十大原则：充分的验证准备工作工艺验证并非试验必须对验证工艺深刻理解确定验证对象和范围确定关键工艺参数确定验证批次确定取样计划确定测试项目明确责任讨论工艺验证1）充分的准备工作有完善的操作说明书；分析方法经过验证；关键检测仪器经过校验；生产设备设施/公共服务系统经过验证；现场有批生产记录操作人员经过培训，并获得相应资质；完成实验性工作工艺验证2）工艺验证并非实验验证的目的在于建立工艺的一致性；验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义；验证发现参数偏差后的处理工艺验证3）必须对验证工艺深刻理解对于工艺的理解直接影响到工艺验证执行下列内容非常重要整个工艺分为几个阶段；每个阶段需要达成哪些目标；如何对这些目标进行衡量；有哪些因素会对过程的结果造成影响。工艺验证4）确定验证对象和范围确定验证范围列出所有的产品清单，包括不同的规格列出所有的工艺流程列出所涉及的所有生产设备和介质明确验证的起点与终点例如：从净选到包装从润药、切制、干燥从粉碎到筛选工艺验证4）确定验证对象和范围工艺验证又是产品验证，不同的产品必须分别进行验证。对于中药饮片生产，不同的产品或是同一种产品不同的规格的（工艺流程或工艺参数相同时）。为了减少工作量，可先进行风险分析评估，可以不需完全进行验证。明确验证的范围，待验证工艺是否包括其他工艺工艺验证5）确定关键工艺参数关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的参数关键工艺指标：产品可以衡量的属性，这个属性将影响产品的质量。举例：中药饮片的干燥工艺，温度需要严格进行控制；如果温度过高，时间过长，将可能导致外观颜色、气味、形状发生改变。温度过低又起不到干燥效果。关键工艺参数=温度、时间关键工艺指标=水份、颜色均一、无焦臭味、翘片等工艺验证5）确定关键工艺参数可以从以下各方面确定和获得各类相关参数：进行新产品研发的相关部门；以往的生产加工经验；厂房、设备设施的相关数据。关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证明其工艺适用性用风险评估的方法确定恶劣条件，而非简单的挑战所有关键参数的极限恶劣条件应是发生概率较大的情况，不是百年一遇的情况工艺验证6）确定验证批次同一工艺所有品种及规格必须得到验证验证批量应与商业批相同或具有代表性通常对于一个工艺，至少3批验证批被认为是可接受的工艺验证7）确定取样计划取样地点取样方式取样工具样品数目样品规格样品标签样品储存工艺验证8）确定测试计划一般是以加强的方式，测试更密集应至少涵盖将来例行检测项目可接受的标准必须是：清晰明了可操作性强条理清楚相关性强工艺验证9）明确责任

在验证开始时明确职责，并文件化谁组织验证谁组织生产谁对样品进行检测谁对结果进行汇报谁撰写相关报告工艺验证9）明确责任姓名职位职责***工艺主管负责准备验证方案及报告，协调验证活动***实验室主管负责验证过程中样品外观项目及化学项目测试***生产主管负责组织验证中的生产，取样***校验主管负责相应仪表，工具的校验***设备主管负责验证过程中设备的正常运行及异常处理***QA主管负责保证活动符合质量体系并正确被记录***生产经理负责审核和批准验证方案及报告***QA经理负责参与会审方案及报告***验证组长负责审核和最终批准验证方案及报告工艺验证10）讨论讨论对于工艺验证的成败有着直接影响建立一个跨功能的验证团队讨论验证方案QA:GMP与检测资源方面稳定性:可能需要制订额外的稳定性检测方案生产:资源、时间表等法规规范:相关的法规规范产品工艺:在引进新产品新工艺时尤其重要确保所有相关人员在制订草案的时候就参与咨询讨论工艺验证有关工艺验证的讨论工艺验证批和正常生产批的区别工艺验证批通常是3批工艺验证批的测试样品数量和项目远远大于正常生产批工艺验证批完成后通常会对批生产记录进行更新验证材料的准备必须保证至少3批的生产批次量和正式生产相适应测试材料的费用也是庞大的验证文件与验证工作同样重要；必须始终如一的保证高标准管理；是每次检查都会关注的一类文件；为产品的生产和质量提供根本的支持和保证；需要有相关验证文件的模板验证文件必须确保:所使用的及编写的文件必须与SOP所规定的要求相一致；相关文件作者必须经过良好的培训；撰写文件应使用标准的模板。作者必须对文件的内容及所选用的标准，例如：语法、拼写等负责。验证报告要求对于数据进行总结报告应覆盖验证程序的所有要求总结所有发生的偏差必须要有明确清晰的结论对于后续行动有一定的建议验证报告避免使用俚语（民间语言）或者缩写语却不给予任何注释；在原始数据记录表格上留下空白栏，如果确实没有相关数据，可按要求记录;使用主观臆断的数据；在需要大量后续行动的情况下却没有相应的计划。工艺验证方案模板概述目的时间安排人员职责工艺描述可接受标准验证中偏差处理策略验证细节培训报告术语参考文献1：概述概述相关的产品概述验证的理由概述IQ,OQ及其他验证情况，概述进行工艺验证的前提条件1：概述项目概述：对整个项目进行概述；明确标明项目的起点与终点；着重强调可能会影响验证策略的方面列出所有相关的验证计划2:目的阐述此次验证活动的目的可以有数个目的如：证明某工艺是稳定，可行的。证明所生产的产品能够始终如一的符合内控标准和法定标准。证明关键参数符合可接受标准。简洁明了，清晰易懂3:时间安排注明标志性事件；注明大致的时间安排；4:人员职责列出所有参与项目的重要人员最好同时注明其职位；对具体的职责权限进行定义QA必须包括在内5:工艺描述对于所需要验证的工艺进行描述原料清单原料的存储条件生产工艺流程图生产设备生产工艺详述需要的SOP清单6:可接受标准特定接受标准（适合于本次验证）专门针对此次工艺验证项目通常在验证细节中体现通常是一些工艺参数或者产品质量属性的范围7:偏差处理阐述验证中发生偏差后如何处理次要偏差:主要偏差:不作考虑的偏差。8：验证