感染及感染性休克治疗进展

全身性感染与感染性休克菌血症：细菌等进入血液毒血症：病原微生物的毒素进入血液导致毒性

反应败血症：病原微生物进入血液，导致毒性反应脓毒血症：化脓性细菌进入血液导致毒性反应

和远处脓肿SIRS的定义systemicinflammatoryresponsesyndrome全身炎症反应综合征：因感染或非感染病因作用于机体而引起的机体失控的自我持续放大和自我破坏的全身性炎症反应针对各种严重临床损害的全身性炎性反应1.体温>38℃或<36℃2.心率>90次/分3.呼吸>20次/分或过度通气PaCO2<32mmHg4.白细胞计数>12×109/L或<4×109/L（或未成

熟粒细胞>10%）Sepsis基本概念SIRS＝？Sepsis＝SIRS+感染源组织灌注不足Severesepsis＝器官功能不全感染性低血压Septicshock＝sepsisinducedhypotension感染性休克Septicshock感染导致的休克Sepsis+感染性低血压感染性低血压=Sepsisinducedhypotension

无其他低血压原因时：

收缩压﹤90mmHg

或MAP﹤70mmHg

或收缩压降低幅度﹥40mmHgSeveresepsis发生率与死亡率高拯救脓毒症运动（SurvivingSepsisCampaign）

2002年巴塞罗那宣言

2004年SSC治疗指南

2008年SSC治疗指南

2012年SSC治疗指南证据等级A随机对照研究B欠完善的随机对照研究或高质量的观察性研究C完善的观察性研究D病例报道或专家意见推荐级别：1-推荐(recommend)2-建议(suggest)SSC08指南初始复苏感染诊断抗生素治疗感染源控制液体治疗缩血管药应用正性肌力药应用皮质醇激素应用人重组活化蛋白C血制品的使用ALI/ARDS的机械通气镇静镇痛肌松血糖控制肾脏替代治疗碳酸氢钠治疗预防深静脉血栓预防应激性溃疡考虑支持治疗儿科感染性休克体循环阻力降低及静脉血管床开放血管扩张性休克（vasodilatoryshock）高排低阻型休克暖休克高动力型休克分布性休克毛细血管渗漏严重组织水肿感染性休克-休克发病机理低血容量性(hypovolemic)绝对低血容量--毛细血管渗漏相对低血容量--血管扩张分布性(distributive)大血管性--内脏血流减少微血管性--分流心源性(cardiogenic)心肌收缩力降低阻塞性(obstructive)肺毛细血管阻力增加细胞毒性(cytotoxic)氧供正常，细胞无法利用静脉血管床容量极大PeitzmanAB,etal.Hemorrhagicshock.CurrentProblemsinSurgery.1995;32:927液体复苏的重要性早期常以严重血容量不足为特征绝对血容量不足：内源性或外源性丢失的结果内源性：组织水肿、腹膜炎（第三间隙液体阻隔）外源性：腹泻、出汗相对血容量不足与分布异常性相关：血管床扩张，血液聚集于外周主要血流动力学异常外周血管扩张液体复苏血流异常分布缩血管药治疗心肌功能障碍正性肌力药治疗初始复苏推荐对感染导致的休克患者制定复苏方案，感染导致的休克定义为组织低灌注，包括初始液体挑战后持续低血压或血乳酸≥4mmol/L复苏方案应在确认组织低灌注存在后尽早执行，不应因患者尚未进入ICU而延迟在最初6小时内感染导致的低灌注复苏目标包括以下几点中心静脉压（CVP）：8-12mmHg

平均动脉压（MAP）：≥65mmHg

尿量：≥0.5ml/kg·hr

中心静脉血氧饱和度（ScvO2）≥70%，或混合静脉血氧饱和度（SvO2）≥65%早期目标指向治疗（EGDT）推荐级别1C初始复苏液体治疗（2012）推荐使用晶体液进行严重感染的初始液体复苏（1A）建议在严重感染和感染性休克的初始液体复苏过程中加用白蛋白（2B）反对使用分子量＞200和/或取代基＞0.4的羟乙基淀粉（1B）液体治疗对怀疑存在低血容量的感染导致的组织低灌注患者推荐进行开始≥1000ml晶体液的液体挑战，即在第一个4-6小时内输注至少30ml/kg的晶体液。有些患者可能需要更多的液体量和输注速度（1B）只要动态的（△BP、心搏量变异率等）或静态的（动脉压、心率）血流动力学指标继续改善，推荐使用增加液体剂量的方法进行液体挑战（1C）EarlyGoal-DirectedTherapy早期目标导向性治疗EarlyGoal-DirectedTherapy,EGDT概念来源于2001年Rivers的RCT目标——提高心输出量和组织氧供时限——早期6小时内2004年开始写入严重感染和感染性休克治疗指南River’s研究研究类型：单盲、单中心RCT研究对象符合SIRS诊断标准并合并有低血压和乳酸堆积的患者分组EGDT组：130例标准治疗组：133例6小时内达到的目标中心静脉压（CVP）：8-12mmHg

平均动脉压（MAP）：≥65mmHg

尿量：≥0.5ml/kg·hr

中心静脉血氧饱和度（ScvO2）≥70%，或混

合静脉血氧饱和度（SvO2）≥65%早期目标指向治疗（EGDT）RiversE,et.al.Earlygoal-directedtherapyinthetreatmentofseveresepsisandsepticshock.NEJM2001;3451368-77SaO2≥90%动脉血氧饱和度SpO2≥90%脉搏血氧饱和度ScO2≥70%中心静脉血氧饱和度SvO2≥65%混合静脉血氧饱和度组织摄取利用氧EGDT-降低病死率RR=0.580.580.67P=0.010.010.03RiversE,et.al.Earlygoal-directedtherapyinthetreatmentofseveresepsisandsepticshock.NEJM2001;3451368-77EGDT-降低病死率严重sepsis和感染性休克的早期目标指向治疗：概念、争论及目前发现14个中心，执行EGDT前后的病死率总病例数1298平均病死率：执行EGDT前44.8±7.8%（55.0～29.3%）执行EGDT后24.5±5.5%（33.0～18.2%）OteroRM,NguyenHB,HuangDT,etal;EarlyGoal-DirectedTherapyinSevereSepsisandSepticshockRevisited:Concepts,Controversies,andContemporayFindings.Chest.2006;130:1579-1595主要终点为1年病死率：

EGDT前39/79（49%），EGDT后77/206（37%）（相差12%；P=0.04）EGDT-降低病死率Oneyearmortalityofpatientstreatedwithanemergencydepartmentbasedearly-goaldirectedtherapyprotocolforseveresepsisandsepticshock:abeforeandafterstudy.CriticalCare2009,12:R167急诊科早期目标指向治疗程序治疗严重Sepsis和感染性休克患者的1年病死率：前后研究对EGDT的质疑--CVP6小时内达到的目标中心静脉压（CVP）：8-12mmHg

平均动脉压（MAP）：≥65mmHg

尿量：≥0.5ml/kg·hr

中心静脉血氧饱和度（ScvO2）≥70%，或混合静脉血氧饱和度（SvO2）≥65%Boyd,JohnH;Forbes,etal.Fluidresuscitationinsepticshock：apositivefluidbalanceandelevatedcentralvenouspressureareassociatedwithincreasedmortality.CriticalCareMedicine，

2011：39（2）259-265感染性休克患者的液体复苏：液体正平衡和CVP升高与病死率增加相关778名感染性休克患者回顾分析开始复苏后12小时、4天的液体平衡、CVP与28天病死率的关系对EGDT的质疑液体正平衡与高病死率相关Boyd,JohnH;Forbes,etal.Fluidresuscitationinsepticshock：apositivefluidbalanceandelevatedcentralvenouspressureareassociatedwithincreasedmortality.CriticalCareMedicine，

2011：39（2）259-265CVP升高与高病死率相关Boyd,JohnH;Forbes,etal.Fluidresuscitationinsepticshock：apositivefluidbalanceandelevatedcentralvenouspressureareassociatedwithincreasedmortality.CriticalCareMedicine，

2011：39（2）259-265CVP与容量的相关性12h内相关性好，此后相关性差Boyd,JohnH;Forbes,etal.Fluidresuscitationinsepticshock：apositivefluidbalanceandelevatedcentralvenouspressureareassociatedwithincreasedmortality.CriticalCareMedicine，

2011：39（2）259-265结论：感染性休克复苏早期或累积4天更多液体正平衡与病死率风险增加相关感染性休克12h内，CVP可以用于指导液体复苏，此后是不可靠的VASST研究表明，12h液体正平衡约3L存活最好Boyd,JohnH;Forbes,etal.Fluidresuscitationinsepticshock：apositivefluidbalanceandelevatedcentralvenouspressureareassociatedwithincreasedmortality.CriticalCareMedicine，

2011：39（2）259-265对EGDT的质疑—输液量大型临床病例总结：累积液体平衡与急性肺损伤结局的相关液体正平衡与不良结局相关ALI第4天的液体负平衡与死亡率显著降低相关AndrewL.Rosenberg,RonaldE.Dechert,PaulineK.Park,RobertH.BartlettandNIHNHLBIARDSNetwork;JIntensiveCareMed2009;24:35更多液体正平衡增加病死率AndrewL.Rosenberg,RonaldE.Dechert,PaulineK.Park,RobertH.BartlettandNIHNHLBIARDSNetwork;JIntensiveCareMed2009;24:35更多液体正平衡增加病死率AndrewL.Rosenberg,RonaldE.Dechert,PaulineK.Park,RobertH.BartlettandNIHNHLBIARDSNetwork;JIntensiveCareMed2009;24:35不同液体管理与死亡率MurphyCV,SchrammGE,DohertyJA,etal.Theimportanceoffluidmanagementinacutelunginjurysecondarytosepticshock.Chest2009;136;102-109继发于感染性休克的ALI液体管理的重要性关于液体治疗感染性休克常常存在严重的容量缺乏早期充分的液体复苏极为重要对已完成容量复苏者（resuscitated），应该采取保守性液体治疗策略因人因时而异，个体化处理测量血乳酸严重sepsis或感染性休克患者由于组织低灌注导致的无氧代谢，组织中乳酸堆积感染性休克患者血乳酸水平升高，预示不良结局，尤其是持续高水平者血乳酸水平的预测价值优于氧代谢参数对尚无低血压但有感染性休克风险的患者，乳酸水平对鉴别组织低灌注甚为重要SerumlactateisassociatedwithmortalityinseveresepsisindependentoforganfailureandshockCritCareMed2009;37:1670血清乳酸与severesepsis的病死率相关，无论有无器官衰竭和休克单中心cohortstudy,2005-2007，教学医院830例进入急诊科的成人severesepsis患者进入急诊科的初次血乳酸水平与病死率相关

（无论患者有否器官功能障碍和休克）感染性休克的血流动力学支持外周血管扩张血流异常分布心肌功能障碍液体复苏缩血管治疗正性肌力治疗血管活性药物的使用感染性休克—缩血管药物指征经充分液体复苏，仍不能恢复足够动脉血压和器官灌注压的患者容量复苏过程中发生危及生命的低血压，需短期用缩血管药提高血压，以维持生命和保持灌注SurvivingSepsisCampaignguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock.CriticalCareMedicine,2004低血压与病死率相关Sepsis早期动脉血压和结局274例sepsis患者入ICU后24小时内动脉血压与病死率的关系DünserMW,etal.Arterialbloodpressureduringearlysepsisandoutcome.IntensiveCareMed.2009使用血管活性药的理由MAP低于某临界水平时，器官组织血管床的自主调节功能丧失，组织灌注呈线性依赖于血压必须应用缩血管药至少保持低限血压，以便维持器官的基本血流，保证灌注保持MAP水平高于生命器官自主调节阈值MAP维持在60-120mmHg时，重要生命器官的血流灌注可保持恒定MAP低于60mmHg，可能发生血流灌注低下SurvivingSepsisCampaignguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock.

CriticalCareMedicine,2004自主调节机制—脑脑血液量MAP(mmHg)60100慢性高血压患者自主调节机制—肾缩血管治疗的目标血压SSCguidelines:2008建议维持MAP≥65mmHg(1C)研究表明MAP从65→75→85mmHg氧供、全身性或局部血流灌注没有显著性差别SurvivingSepsisCampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed.2008缩血管药不能代替灌注不能放弃积极的液体复苏将血压水平与其他灌注标志结合考虑临床征象：少尿、意识模糊、毛细血管充盈延迟、皮肤厥冷检测指标：血乳酸、SVO2…..尽可能低剂量，尽可能早撤除休克血流动力学治疗的终极目的是恢复有效的组织灌注和正常的细胞代谢血管活性药分类肾上腺素去甲肾上腺素酪氨酸CH2CH2NH2苯肾上腺素药物作用受体α1α2β1β2多巴胺受体多巴酚丁胺++++++++---多巴胺++/+++?++++++++++肾上腺素+++++++++++++++---去甲肾上腺素++++++++++/++---苯肾上腺素++/++++?------OvergaardCB,etal.InotropesandVasopressorsReviewofPhysiologyandClinicalUseinCardiovascularDisease.Circulation.2008αβFriedrichJO,etal.Meta-analysis:low-dosedopamineincreasesurineoutputbutdoesnotpreventrenaldysfunctionordeath.AnnInternMed2005FriedrichJO,etal.Meta-analysis:low-dosedopamineincreasesurineoutputbutdoesnotpreventrenaldysfunctionordeath.AnnInternMed2005FriedrichJO,etal.Meta-analysis:low-dosedopamineincreasesurineoutputbutdoesnotpreventrenaldysfunctionordeath.AnnInternMed2005SSCguidelines:2008SurvivingSepsisCampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed.2008去甲肾上腺素药理作用:强兴奋

受体，弱兴奋

受体临床效应：强烈的缩血管和正性肌力常规剂量：2~20ug/min(upto200)应用指征：SVRI明显降低的感染性休克用去甲肾上腺素为血流动力学支持的一部分，与良好结局强烈相关住院死亡率去甲肾上腺素62%

其他缩血管药82%(P＜0.001)缩血管药-去甲肾上腺素Effectofnorepinephrineontheoutcomeofsepticshock.MartinC.etal.CritCareMed20002(8):2758-65去甲肾上腺素输注前后的尿量变化缩血管药-去甲肾上腺素Renaleffectofnorepinephrineinsepticandnonsepticpatients.AlbaneseJ.etal.Chest2004;126:534-539肌酐清除率变化缩血管药-去甲肾上腺素Renaleffectofnorepinephrineinsepticandnonsepticpatients.AlbaneseJ.etal.Chest2004;126:534-539病死率结论：28天病死率：无显著差别不良事件发生率静脉输注0.04U/min血管加压素持续维持24小时WgCdrRMSharma,etal.EffectsofLowDoseVasopressininCatecholamineResistantSepticShock.MJAFI2008WgCdrRMSharma,etal.EffectsofLowDoseVasopressininCatecholamineResistantSepticShock.MJAFI2008SSCguidelines:2012SSCguidelines:2012抗感染治疗（SSC-2008指南）推荐及早使用抗生素感染性休克确认后1小时内（1B）严重感染尚未休克者确认后1小时内（1C）开始静脉使用抗生素治疗，此前留取培养标本有效抗生素给药启动时间与死亡率Durationofhypotensionbeforeinitiationofeffectiveantimicrobialtherapyisthecriticaldeterminantofsurvivalinhumansepticshock

感染性休克患者启用有效抗生素治疗前低血压时间是患者存活的重要决定因素CriticalCareMedicine:2006;34(6):1589-1596给药时间(h)0.5123456存活率(%)82.777.2……………………42使用抗生素前留取血培养标本

早期充分经验性广谱抗生素覆盖提高存活率及时获得致病菌结果避免抗生素使用不当或者长时间广谱导致耐药感染诊断为了完善病原微生物的鉴别，只要不会推迟抗生素治疗（＞45min），推荐在进行抗感染治疗前至少留取2个血培养标本，其中至少包括1个经皮肤穿刺抽血标本和1个经血管通道抽血标本，除非血管通路建立＜48小时（1C）感染诊断建议使用1,3-β-葡聚糖试验（2B）和抗甘露聚糖抗体试验用于诊断侵袭性真菌感染（2C）推荐床边进行影像学检查（1C）抗感染治疗当没有感染的临床证据时，建议检测降钙素原（PCT）水平帮助临床医生停止抗生素使用（2C）控制感染源对某些解剖学上存在的特殊感染，如坏死的软组织感染、腹膜炎并发腹腔感染、胆管炎、肠坏死等，推荐需要考虑尽快寻找、诊断并清除病灶以紧急控制感染源，必要时在确诊后12小时内进行外科引流（1C）预防感染建议使用SOD和SDD的方法以降低呼吸机相关性肺炎的发生率，这种控制感染的方法在其被证明有效的医疗单位可以继续进行（2B）血糖控制推荐对严重Sepsis的ICU患者进行程序化的血糖管理，连续2次血糖＞180mg/dl时开始使用胰岛素血糖管理目标应上限应为≤180mg/dl，而不是≤110mg/dl（1A）血液制品管理当组织低灌注已得到解决，HB<7.0g/dl，考虑输注红细胞维持（1B）但排除以下事件，如心肌缺血（或其他相关的心脏疾病）、严重的低氧血症、急性失血，或乳酸堆积红细胞输注目标：7.0—9.0g/dl皮质醇激素的应用对液体复苏和血管活性药物应用后可以维持血流动力学稳定的成年感染性休克患者不建议静脉使用皮质醇激素。如果血流动力学不稳定，推荐使用200mg/day的氢化可的松持续静脉泵入（2C）对需要使用皮质醇激素的成年患者不建议进行ACTH刺激试验建议感染性休克患者使用氢化可的松而非其他皮质醇激素（2B），另外推荐单用氢化可的松而非联用氟氢可的松（1B）脓毒症导致ARDS的机械通气推荐使用6ml/kg的目标潮气量，根据患者的呼吸驱动和需求在兼顾平台压前提下可有所例外（1A）推荐对ARDS患者测量平台压，被动充气患者的平台压上限应≤30cmH2O（1B）建议对更为严重的ARDS患者在给定FiO2下用更高的PEEP（2C）建议对严重的顽固性低氧血症患者采用肺复张手法（2C）建议对严重ARDS患者肺复张后PaO2/FiO2＜100时采取俯卧位（2C）脓毒症导致ARDS的机械通气镇静镇痛与肌松无ARDS的患者应避免使用肌松剂，以免停药后肌松效应延迟。如果必须使用肌松剂，不管间断给药还是持续输注，应监测肌松深度（1C）建议对严重Sepsis诱导的ARDS早期短疗程使用神经肌肉阻滞≤48小时（2C）肾脏替代治疗建议对血流动力学不稳定且确有AKI（无尿或少尿）的Sepsis患者进行CRRT治疗以维持液体平衡，而不是使用间断透析。碳酸氢盐治疗低灌注所致乳酸性酸中毒pH≥7.15时不建议使用碳酸氢盐来改善血流动力学状态或减少升压药使用（1B）深静脉血栓的预防推荐对严重Sepsis患者每日皮下注射低分子肝素以预防深静脉血栓形成（1B，对比每日注射两次小剂量普通肝素）无法获得低分子肝素时推荐使用低剂量标准肝素预防（1B）如无禁忌（如下肢远端血管不佳或创伤等），建议对严重Sepsis患者采取药物与间断充气设备进行DVT预防（2C）推荐对使用肝素有禁忌（如血小板减少症、凝血病、活动性出血、近期颅内出血等）的Sepsis患者使用机械性预防，如加压弹力袜、间断加压装置等，除非也有禁忌症（1B、1C）深静脉血栓的预防应激性溃疡的预防推荐对有出血风险的严重Sepsis或感染性休克患者使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂预防应激性溃疡（1B）建议使用质子泵抑制剂预防应激性溃疡，优于H2受体拮抗剂（2C）治疗目标与预后沟通推荐与患者及家属沟通治疗目标、达标预期及预后水平等问题（1B）推荐上述沟通在适当时与姑息治疗原则、临终关怀治疗计划整合列入治疗计划（1B）如果可行，建议根据不同的文化背景对治疗目标尽早明确，不应迟于72小时（2C）改善脓毒症患者预后的集束化治疗两个复苏bundle：大量数据分析确认早期诊断和复苏的重要性初始复苏bundle：一旦确认患者存在严重Sepsis或感染性休克立即进行感染性休克bundle：感染性休克患者立即启动并在6小时内完成沿用以前的bundleSSCBUNDLES20086小时复苏bundle测量血乳酸应用抗生素前获得血培养应用广谱抗生素（急诊3h内、非急诊1h内）若低血压或/和血乳酸﹥4mmol/L输晶体液，初始至少20ml/kg，或相当容量的其他液体

初始输液无反应者应用缩血管药维持MAP

﹥65mmHg液体复苏后持续低血压或血乳酸﹥4mmol/L

使CVP﹥8mmHg

达到ScvO2﹥70%，或S