先天性肾盂输尿管连接部梗阻的遗传学研究进展2025

先天性肾盂输尿管连接部梗阻的遗传学研究进展2025先天性肾盂输尿管连接部梗阻(ureteropelvicjunctionobstruction,UPJO)是新生儿肾积水最常见的原因，占85%以上，其发生率为1/2000~1/750[1],男女发病比例约为2:1,且左侧多于右侧。在梗阻早期由于尿液排出受阻，肾盂压力逐渐升高，积水压迫肾实质导致肾损伤，UPJO的具体病因和发病机制尚未明确，对疾病的认识还在不断研究中。目前，已有大量研究尝试从不同角度探寻UPJO的发病机制，如胚胎学、尿管连接部(ureteropelvicjunction,UPJ)是最后再通的部位，若再通过程发生障碍，可导致管腔狭窄从而引起UPJ高位输尿管、迷走血管压迫等，其中最常见的是UPJ狭窄[4]。在组织学上，多数研究证实UPJO患者的UPJ处可发生平滑肌细胞凋亡和纤维化反应增加[5-7],还有研究表明UPJO的发生与Cajal间质细胞与血小板重要原因[10-11]。尽管大多数UPJO病例呈现散发性，但早在20世纪70遗传模式[12]。1985年，Buscemi等[13]通过人类白细胞抗原分型研究同样验证了表达可变的不完全外显是UPJOgenomesequencing,WGS)研UPJO相关的遗传变异。现就UPJTSHZ3、Hedgehog-GLI信号通路等。其中，TBX18对输尿管芽的正确诱导有重要作用[17]。TSHZ3在肾盂的尿路上皮细胞中表达，是维持输尿管平滑肌发育的重要因子[18]。Hedgehog-GLI3信号通路(包含其配体Ptch1)是正常输尿管平滑肌细但缺失或剂量不足可引起包含UPJO在内的多种泌尿系统发育异常，见表但有研究发现它们也在UPJ组织中表达和变化。研究表明，与正常UPJ2非编码RNA(non-codingRNA,ncRNA)ncRNA在调节细胞发育过状RNA(circularRNAs,circRNAs)和长链非编码RNA(longnon-codingRNAs,lncRNAs)三类。miRNA长度约为21~25nt,具有高度保守性，可以通过与靶标信使RNA(messengerRNA,mRNA)的3'-非翻译区互补结合，参与转录后机制抑制基因表达。cirmRNA反向剪接形成的共价闭合RNA分子，其特征是呈环状结构，缺少是一种miRNA加工酶，在miRNA生物合成发挥重要作用。Bartra[60]为了解miRNA介导的基因调控在肾脏中的作用，敲除了小鼠肾小管和部分输尿管芽发育过程中的Dicer基因，后观察到Dicer缺陷小鼠的肾积水。Liu等[61]通过对伴或不伴肾功能损伤的UPJO患儿肾组织进行miRNA转录组测序，发现miR-187-3p在人体组织的变化情况与体内外模型的结果相一致，提示miR-187-3p可能作为先天性UPJO的潜在通过对16例尿路梗阻队列[8例UPJO,8例膀胱输尿管连接部梗阻(ureterovesicaljunctionobstruction,UVJO)]UPJ组织的检测，发现梗阻组中抗纤维化因子miR-29c-3p显著下调，提示miR-29c-3p可能参与UPJ处纤维化改变的发生机制。还有一些研究发现miR-29-3p及其潜在靶标DTX4和NAV1基因参与UPJO所致的肾纤维化过程。3DNA测序DNA测序是了解人类遗传变异的重要方法，主要包括第一代测序技术(如Sanger测序)和第二代测序技术(next-generat如WES、WGS等。目前专门针对于UPJO的DNA测序遗传分析较少，研究者往往倾向于对包含多种先天性泌尿系统列进行研究，如先天性肾脏和尿路畸形(congenitalanomaliesofthekidneysandurinarytracts,CAKUT)、先天性梗阻性尿(congenitalobstructiveuropathy,COU)等。其中CAKUT是以胚尿管反流和后尿道瓣膜等[66];COU根据解剖定位分为3个主要表型：Wilms肿瘤抑制因子1(Wilms'tumorgene1,WT1)是一种锌指转录因子，位于11p13,在肾脏发育中发挥重要作用。Karami等[68]通过Sanger测序，在1例男性患者及其3个儿子(4人均患有UPJO)中发现了WT1基因的c.1159G>A错义突变，导致第386个氨基酸由苏氨广泛参与胚胎发育、器官形态发生、免疫调节团队对541个患有CAKUT的家系进行了WES分析，在其中1例患有睑裂和上睑下垂伴左侧UPJO的患者中发现FOXL2基因存在1种框内缺失(c.313_315delAAC;p.Asn105del),即c.313_315位置的AAC完整密码子被删除，造成第105个氨基酸天冬氨酸的缺失[69]。对所有家庭成员进行的Sanger测序证实该变异为新生突变(Denovomutation)。这种变异多于精卵结合或受精卵发育过程中传递给后代。Nicolaou等[70]对453例CAKUT患者的WES分析显示，SIX5、韩国一项研究包含650个家族的749例CAKUT个体的国际队列，对17个已知显性CAKUT致病基因进行WES与Sanger测序，结果在UPJO含有7例CAKUT患者的家族全成员进行了连锁分析和WES,并与311例来自数据库的CAKUT患者基因信息进行比对，在其中4例患有UPJO的成员中发现了DSTYK基因的c.24G>A、c.655-3C>T、c.86G>A、c.599A>G点突变。这表明DSTYK单倍体不足可能是UPJO的一个潜在的遗传机制。为寻找CAKUT的异质遗传病因，Huang等[73]对中国330例CAKUT新生儿队列开展WES,在1例UPJO患儿中同时检测到基因拷贝数变异(copynumbervariation,CNVs)和单核苷酸变异(singlenucleotidevariation,SNV),基因测序结果显示该患儿17q12存在基因序列的缺失。另外，还有一些对CAKUT患者队列的WES研究发现，UPJO患者中存在几个少见基因的变异，如COL4A1、FREM2、HPSE2、TP63等[74-75],但这些基因异常仅在个别的UPJO患者中检测到，其与UPJO的相关性还需进一步探究。Ahram等[76]对733例独立的COU病例进行WGS,其中321例(43.8%)为UPJO,结果显示与UPJO相关的ALDH18A1、DSTYK、FOXC1、UPJO有相关性，这些基因突变可能遵循常染色体显性或隐性遗传模式。此外，还报道了与UPJO可能相关的致病性CNVs,包括1q21.1复发性微缺失、7q36.1缺失、16p11.2删除等。这项研究大多数基因异常为遵循常染色体显性遗传模式的SNV,且在所有COU亚型中致病性的基因片段缺失较重复更常见，证明了单倍体不足或显性负效应是导致COU的主要分子机制。一项研究对8例索马里血统CAKUT儿童的家庭进行单核苷酸多态性微阵列分析(singlenucleoSNP-array),这些儿童的泌尿系统缺陷包括UPJO、膀胱输尿管反流等，隐性遗传模式。Westland等[78]对包括80例CAKUT患者的队列进行SNP-array,结果显示1例