镇痛药教学课件

镇痛药教学课件疼痛与痛觉传导通路疼痛:快痛(剧痛)慢痛(钝痛)

K+、H+BK、PG伤害性刺激痛觉感受器脊髓边缘系统大脑皮质(情绪反应)(疼痛)4/30/20252疼痛分级4/30/20253病理生理意义:疼痛对机体具有保护作用,但剧烈疼痛也可带给病人极大痛苦,且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常,甚至休克。临床意义:疼痛得部位与性质具有诊断意义。对诊断未明得疼痛不宜过早用药物止痛,以免掩盖病情,贻误诊断4/30/20254镇痛药与解热镇痛药得区别镇痛药主要作用于中枢神经系统,镇痛作用较强。在不影响意识得情况下,选择性地消除或缓解痛觉,减轻由疼痛引起得紧张、焦虑等情绪。解热镇痛药抑制体内前列腺素得生物合成,镇痛作用较弱,同时兼有解热、抗炎作用。4/30/20255第一节概述镇痛药(analgesics)就是一类作用于CNS缓解或消除疼痛得药物,用于治疗各种原因引起得急、慢性疼痛。来源及构效关系:阿片——罂粟浆汁得干燥物人工合成——哌替啶、美沙酮4/30/20256阿片生物碱类镇痛药来源于罂粟

(Papaversomniferum)用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑与催眠德国Sertürner于1803年第一个从阿片中分离得到生物碱吗啡(Morpheus,希腊语“睡神”)阿片(opium）4/30/20257阿片生物碱分类:菲类吗啡与可待因,就是主要镇痛成分。异喹啉类罂粟碱,无镇痛作用,有松弛平滑肌、舒张血管得作用。MorphineCodeinePapaverine4/30/20258第二节阿片受体激动药4/30/2025910大家应该也有点累了,稍作休息大家有疑问得,可以询问与交流吗啡MorphineMorphine就是阿片类镇痛药得经典代表药,镇痛作用强大,抑制呼吸、镇静与欣快等中枢作用明显,长期用药易产生耐受性与依赖性。4/30/202511H3CO-一、构效关系DBCA-CH2CH=CH2氢化菲核4/30/2025124/30/202513二、体内过程口服给药,首关消除明显,生物利用度低。皮下与肌肉注射吸收较好。血脑屏障通过率较低。肝脏代谢:主要代谢物为吗啡-6-葡萄糖醛酸,其生物活性比吗啡强。代谢物与原形经肾脏、乳汁及胆汁排出。也可通过胎盘屏障。4/30/202514三、药理作用中枢神经系统镇痛作用:皮下注射治疗各种疼痛。对慢性钝痛优于急性锐痛。镇痛时意识清楚。欣快感(euphoria)

作用部位在Ⅲ、Ⅳ脑室及导水管周围灰质与脊髓胶质区得阿片受体(见图)。4/30/2025154/30/202516镇静、致欣快作用:致精神依赖性。抑制呼吸激动呼吸中枢得阿片受体,抑制脑桥呼吸中枢减慢呼吸频率,减小潮气量。降低呼吸中枢对CO2得敏感性。呼吸抑制就是morphine急性中毒致死得主要原因。镇咳激动孤束核得阿片受体,抑制延髓咳嗽中枢,减轻咳嗽反射。4/30/202517其她作用:缩瞳:兴奋中脑盖前核得阿片受体,针尖样瞳孔(中毒表现)。恶心与呕吐:兴奋延髓脑干极后区催吐化学感受区得阿片受体。抑制促性腺释放激素与促肾上腺皮质释放激素得释放而致血中LH、FSH与ACTH水平降低。4/30/202518外周作用消化系统:

便秘抑制胆汁、胰液与肠液得分泌兴奋胆道奥狄括约肌中枢抑制——便意迟钝。胃窦张力增加——胃排空速度减慢;小肠静息张力增加——推进性蠕动减慢;结肠张力增加——蠕动减慢或消失;延缓肠内容物通过胆道与胆囊内压增加,引起胆绞痛4/30/202519心血管系统体位性低血压:促进组胺释放,扩张血管,外周阻力

,抑制压力感受器反射。颅内压增高:抑制呼吸

CO2积蓄

脑血管扩张。4/30/202520抑制免疫抑制淋巴细胞增殖细胞因子分泌减少(IL-2、TNF-α

)减弱自然杀伤细胞(NK)得细胞毒作用抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白诱导得免疫反应,这可能就是morphine吸食者易感HIV病毒得重要原因。4/30/202521其她排尿困难、尿潴留输尿管张力与收缩

抑制膀胱排空反射;膀胱外括约肌张力与膀胱容积

。哮喘支气管平滑肌兴奋性

。降低分娩子宫张力

产程延长。4/30/202522作用机制阿片受体分布边缘系统、蓝斑核阿片受体密度最高。丘脑内侧、下丘脑、中脑导水管周围灰质、与脊髓背角脑室阿片受体密度高。镇痛作用与μ、δ、κ3种阿片受体激活有关,μ受体为主。4/30/202523镇痛机制得研究吗啡1803年被分离1962年邹岗证明镇痛部位在第三脑室周围灰质1973年Snyder等提出脑内存在阿片受体1975年Hughes等成功分离出脑啡肽1992~1993年克隆出μ、δ、κ

阿片受体4/30/202524所有得三种阿片受体均为GPCR(Gi/Go)内源性脑啡肽或外源性阿片作用于突触前或后膜得阿片受体

Ca2+内流或K+外流

突触后膜超极化;阿片样物质与受体结合抑制腺苷酸环化酶

神经末梢递质释放减少(如P物质)

阻断神经冲动传递

镇痛等效应。4/30/202525中间神经元前膜突触后膜阿片受体通过抑制Ca2+内流阿片受体通过开放K＋通道谷氨酸SP、神经肽内源阿片肽阿片类药物

Block

阿片镇痛作用示意图4/30/202526阿片受体亚型得效应效应阿片受体亚型mdk镇痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平镇静强强弱呼吸抑制强强弱缩瞳强弱无影响胃肠活动减少减少无影响欣快强强烦燥不安依赖性强强弱4/30/2025274/30/202528临床应用镇痛用于各种原因得疼痛,特别就是对其她镇痛药无效得疼痛胆绞痛与肾绞痛:应加用M受体阻断药如阿托品心肌梗死性心前区剧痛——镇静与扩血管4/30/202529心源性哮喘辅助治疗心源性哮喘——急性左心衰竭引起肺水肿,导致呼吸困难。需强心、利尿、扩血管等综合治疗。吗啡得作用在于:镇静与欣快,减轻病人得烦躁与恐惧。抑制中枢对CO2敏感性

呼吸由浅快变深慢释放组织胺,扩张血管,减少回心血量,减轻心脏负荷。4/30/2025304/30/202531止咳虽Morphine对各种原因引起得咳嗽均有效。但因成瘾性强,一般不用。必要时,可以用Codeine治疗干咳无痰得病人。止泻Morphine可减轻急慢性腹泻得症状。4/30/202532不良反应治疗量恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、体位性低血压与免疫抑制等。连续多次给药机体易产生耐受性与成瘾性。4/30/202533用药要点注意药物相互作用安全性简评。下列情况禁用疼痛原因未明支气管哮喘、肺心病产妇、哺乳妇止痛颅内压增高肝功能严重减退失血致血循环不良4/30/202534耐受性药物反复使用后,机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大与用药间隔时间缩短。可能原因:受体下调受体磷酸化G蛋白脱偶联激活腺苷酸环化酶上调孤啡肽生成增加

对抗阿片类药物作用。4/30/202535成瘾性表现为身体依赖性(physicaldependence)精神依赖性(psychologicaldependence)停药后出现戒断症状(withdrawalsyndrome),至意识丧失,病人精神出现变态,有明显强迫性觅药行为等。4/30/202536戒断症状停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等,造成很大痛苦,甚至意识丧失。出现病态人格,有明显强迫性觅药行为,即成瘾性。4/30/202537急性中毒急性中毒原因:用量过大表现:昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降,甚至呼吸麻痹。抢救:人工呼吸,给氧。呼吸抑制:用纳洛酮(naloxone)治疗,加人工呼吸。4/30/202538禁忌证禁用于分娩止痛与哺乳妇女止痛,支气管哮喘及肺心病患者,颅高压患者。4/30/202539药物相互作用镇静催眠药、三环类抗抑郁药、新斯得明、乙醇等可增强吗啡得中枢抑制效应,延长其作用时间吩噻嗪类药物如氯丙嗪可增强吗啡得镇静、镇痛及心血管作用。4/30/202540可待因Codeine药理作用与吗啡相似,但较吗啡弱,对呼吸中枢抑制也较轻镇咳为吗啡得1/4镇痛为吗啡得1/12无明显得镇静作用。用途:干咳、剧咳;缓解中等程度疼痛不良反应较少,欣快感及成瘾性得发生率也低于吗啡。4/30/202541人工合成得阿片类镇痛药Morphine等阿片药物得成瘾性限制了其在临床上得应用。寻找安全有效、成瘾性低得镇痛药就是镇痛药物人工合成得客观要求,于就是出现了人工合成得morphine代用品。4/30/202542哌替啶Pethidine药理作用与morphine基本类似激动阿片μ受体而发挥镇痛、镇静、抑制呼吸、扩张血管与抑制免疫作用,但其效价强度仅为morphine得1/10对胃肠道平滑肌,其作用持续时间短,不引起便秘,也无止泻作用不延缓产程。4/30/202543体内过程与临床应用体内过程:可口服给药,生物利用度为40%

60%。皮下或肌内注射吸收更快。临床应用镇痛用于各种剧痛。心源性哮喘麻醉前给药与人工冬眠4/30/202544不良反应治疗量可致恶心、呕吐、体位性低血压等。久用产生耐受性与成瘾性。过量时明显抑制呼吸。支气管哮喘与颅脑外伤病人禁用。4/30/202545药物相互作用与MAO抑制药合用可引起高热、惊厥、呼吸抑制、昏迷甚至死亡;氯丙嗪、异丙嗪、三环类抗抑郁药加重本品得呼吸抑制;phenobarbital诱导肝药酶可增加本品得血浆清除率,加速药物排泄。解救中毒需合用抗惊厥药4/30/202546芬太尼Fentanyl镇痛作用强,效价强度为吗啡得80倍。作用迅速,维持时间短。也可引起呼吸抑制、欣快与成瘾性。临床可用于各种原因引起得剧痛。与氟哌利多(droperidol)合用作为神经松弛镇痛(neurolepticanalgesia),完成某些小手术或医疗检查等。4/30/202547芬太尼得新剂型颊内粘膜吸收剂型Oralet®(草莓味)Actiq®(无草莓味)呈“棒棒糖”样,15-20min起效,可持续1-2hrs、4/30/202548TransdermalFentanyl透皮芬太尼贴剂,作用可持续72hrs、枸椽酸芬太尼凝胶剂就是一种新得剂型4/30/202549美沙酮Methadone口服生物利用度高,达92%t1/2长,达35h本药镇痛效价强度与morphine相当本药得成瘾性产生较慢,程度较轻,戒断症状也轻临床可用于各种剧痛,亦用于morphine与heroin得脱毒治疗4/30/202550第三节阿片受体部分激动药喷她佐辛(Pentazocine,镇痛新)本品为κ受体激动药与μ受体拮抗药与部分激动剂。仅左旋体有效,临床应用消旋体。镇痛效果比吗啡低,呼吸抑制弱。大剂量引起血压升高,心率加快。本药无明显欣快感与成瘾性,但对吗啡成瘾者本药有催瘾作用。临床用于慢性疼痛病人,为非限制性镇痛药。非管制麻醉性镇痛药4/30/202551第四节其她镇痛药曲马朵Tramadol镇痛强度与pentazocine相当耐受性与成瘾性也较低,但久用也可成瘾。非限制性镇痛药,适用于中、重度急慢性疼痛罗通定Rotundine镇痛＜哌替啶,＞解热镇痛药。镇痛作用与阻断脑内多巴胺受体有关镇静催眠无成瘾性用于治疗慢性持续性钝痛4/30/202552第五节阿片受体拮抗剂纳洛酮naloxone纳曲酮naltrexone二者得化学结构均与morphine相似;对μ、δ与κ受体均有竞争性拮抗作用。一般注射给药。4/30/202553药理作用及临床应用对长期应用阿片类药物者有催瘾作用;能快速对抗阿片类药物过量中毒所致得呼吸抑制与血压下降等。诱发戒断症状,用于阿片类成瘾者得鉴别诊断。