子宫内膜癌保留生育功能治疗2025

子宫内膜癌保留生育功能治疗2025子宫内膜癌(endometrialcarcinoma,EC)是女性生殖系统第二常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，并呈现年轻化的趋势，2022年全球新发病例420242例，死亡97704例[1]。有数据显示，我国EC的发病率亦呈上升趋势，中国女性EC发病率总体水平年均增长3.5%[2]。不仅如此，年轻育龄女性的发病率也在增加，45岁以下女性占7.1%,且人群中有70%~88%的女性在确诊时尚未完成生育。因此，年轻EC患者循证医学证据的增加，以及肿瘤研究的快速发展，EC的治疗已经超越了传统组织病理学的范畴。特别是分子分型在临床实分子分型指导下的EC治疗、药物治疗的创新、宫腔镜手术与药物治疗的患者的妊娠率。本文就EC保留生育功能治疗的最新进展作一阐述，以期1子宫内膜癌保留生育功能适应证的拓展依据专家共识和临床指南，对于那些希望保持生育功能的EC患者，必须满足以下条件：(1)年龄不超过40岁；对于年龄40~45岁且有强知情同意后，也可以考虑采取保留生育功能的治疗方案。(2)病理诊断为子宫内膜样腺癌。(3)肿瘤为高分化，并且这一诊断已经过病理专家的会诊确认无误。(4)雌孕激素受体呈阳性。(5)MRI(首选)或超声检查未发现子宫外转移。(6)未合并其他生殖系统恶性肿瘤。(7)不存在保留生育功能治疗使用药物的禁忌证或者妊娠欧洲妇科肿瘤学会建议对中分化(G2)EC患者采取个体化治疗方案[3]。国外妇科恶性肿瘤协作组针对G2EC患者进行了一项多中心研究，共纳入23例患者，其完全缓解(completeremission,CR)率为74%,复发率为41%,活产率为17%[4]。北京大学人民医院的研究显示，相较G1EC患者，G2EC患者的治疗CR率无明显差异(82%vs.91%),但后者治疗达CR的时间较长(8个月vs.6个月)[5]。这些结果均提示中分化EC保留生育治疗具有一定的安全性和可行性，但治疗所需的时英国妇科癌症协会将EC保留生育功能的适应证扩展到浅肌但国外一项研究对5例G1EC伴肌层浸润深度2~3mm的患者予以口服孕激素治疗，其CR率、活产率、复发率分别为100%、60%、40%[7]。2分子分型对子宫内膜癌保留生育功能治疗的指导在2013年，癌症基因组图谱(theCancerGenomeAtlas,TCGA)项目运用多组学和生物信息学分析，首次提出了EC的分子分型。这一分型方法将EC细分为DNA聚合酶ε(polymeraseepsilon,POLE)超突变型(POLEmut)、微卫星不稳定型(microsatelliteinstability-high,MSI-H)或错配修复缺陷型(mismatchrepair-deficient,MM体细胞低拷贝数(copynumberlow,CNL)或非特异性分子谱型(nospecificmolecularprofile,NSMP)、体细high,CNH)或p53异常型(p53abn)。这些分型有助于更准确地评估预后，并为其精准治疗提供了科学依据。紧接着2020年世界卫生组织(WHO)提出了一种简单的、临床可行的分型方式，即POLEmut型、降低有关，因此认为是保留生育功能的良好指标[8]。但Chung等[9]的一项荟萃分析纳入54例接受保留生育功能治疗的G1~G2级EC患者，其中2例为POLEmut型，1例在完全缓解66个月后出现复发，另1例在药物治疗过程中出现了疾病进展，2例均接受了子宫切除术。因此，POLEmut型在保留生育功能治疗中的安全性仍需进一步的验证。而且对于那些因POLE基因突变而从Ⅱ期降级为IA1期的患者能否继续进行保突变引起的，其中携带胚系基因突变的个体被称为林奇(Lynch)综患者。由于其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)表达阳性率较低，故推测MMRd型保留生育功能治疗的效果不佳。2021年，韩国Chung等[9]学者首次报道了关于MMRd型保留生育功能治疗的预后评估，揭示了MMRd型患者的缓解率以及6个月的完全缓解率明显低于p53野生p53野生型患者的复发率也未显示出显著差异(25.0%vs.43.2%,P=0.629)。因此，对于分类为MMRd型的患者，尽管其病理学及影像功能治疗方案。而Lynch综合征虽未被纳入绝对禁忌证，但由于具有遗2.3NSMP型NSMP型是EC分子分型的“垃圾筐”。所有未发现因此被认为是最有可能从治疗中受益的分子亚型。Chung等[9]的研究发现，在45例NSMP亚型患者中，37例获得完全/部分缓解，缓解率高达82.2%。我国王家祎等[10]的研究也发现，NSMP亚型9个月的完全缓解率为82.9%,妊娠率为71.4%。但Falcone等[11]发现，NSMP型的8例患者中有3例分别在保守治疗的第8、11和41个月复发，表明NSMP型尚缺乏有效的分子标志物指导临床。因此，尽管建议对NSMP2.4p53abn型p53abn型的EC表现出较强的侵袭性，容易导致宫旁组织侵犯(淋巴脉管间隙浸润)、肌层浸润以及远处转移。由于其预王益勤等[12]的研究中，2例p53突变型患者在接受保守治疗后，均获得了CR。所以对于依从性高且有随访条件的p53abn亚型患者是否可以进行个体化保留生育功能治疗尚有争论，需要大量临床试验进行验证。不足；目前大多数研究为小样本回顾性研究，这限制了其结论的普适性。因此，有必要进行更大规模的研究以进一步验证分3.1孕激素治疗孕激素治疗是EC保留生育功能和醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone,MPA),MPA250~500mg/d,治疗持续时间为6~12个月。Wang等[13]的一为58%(<6个月)、76%(6~9个月)和95.5%(>9个月)。虽然孕激素治疗的CR率、复发率分别为76.3%(95%CI70.7%~81.1%)和30.7%(95%CI21.0%~42.4%)[14]。该方案伴随着较多不良反此外，它还可能加剧患者的肥胖和多囊卵巢左炔诺孕酮宫内释放系统(levonorgestrel-releasingsystem,LNG-IUS)是一种宫内孕激素治疗方法。该系统通过逐日持续作用于子宫腔局部，释放左炔诺孕酮，有效方案缓解率不稳定，为22%~81.3%,且复发率相对较高，可达38.5%,取出LNG-IUS的患者复发率更高，达64.7%[15]。因此，根据相关指inhibitor,AI)以及二甲双胍等。其中GnRH-a常常与LNG-IUS联合使用，用法推荐为3.6mg/3.75mg,每28d皮下注射1次。特别是对于肥胖患者而言，GnRH-a的疗效相较于孕激素更为优越，且GnRH-a与LNG-IUS的联合使用，其疗效明显优于单作为一种新型的高选择性AI,来曲唑在早期EC癌保留生育功能治疗中也败的EC患者给予GnRH-a联合来曲唑治疗[17],发现其CR率为91.7%,妊娠率为42%,活产率为27%,复发率为23%,中位复发时间为18个月，减重≥3%的患者复发率明显降低。因此，2022年《早期子宫内膜癌保留生育功能治疗专家共识》中建议，无法激素治疗禁忌、治疗效果欠佳或体重指数(BMI)过大时(如≥30),可选用GnRH-a联合来曲唑方案，用法推荐2.5mg,每日1次[18]。二甲双胍作为辅助用药，虽显示了一定的疗效，但仍存争议。有研究认为，孕激素联合二甲双胍治疗EC复发率显著降低至10%[19]。也有系统低，但缓解率和临床妊娠率相似[20]。因此，二甲双胍在EC保留生育3.3孕激素不敏感患者的治疗在临床治疗中，相当一部分患者面临原发性或继发性孕激素治疗不敏感的问题，这导致了大约30%的治疗失败展，严重影响了EC保留生育功能的治疗效果。对于这部分患者可以采取延长治疗时间或更换治疗方案以及联合治疗其28孕周累积CR率可达到56.3%[21]。因此，目前建议对这类患者进行多学科讨论，确保患者充分了解情况，在严密疗方案。若无法找到有效的缓解方案，且疾病持既往EC保留生育功能治疗多采用药物治疗，但近年来的研究显示，宫腔镜下手术治疗即宫腔镜下病灶切除术再联孕激素治疗更好的疗效。2021年发布的欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)-欧洲放射治疗与肿瘤学学会(ESTRO)-宫腔镜下病变的完全切除联合后续口服药物或使用LNG-IUS可作为早期EC保留生育功能的治疗方案。一项国外的系统性评价固治疗，其缓解率可达88.9%。此外，一项荟萃分析对比了宫腔镜与孕激素治疗相比，联合治疗的CR率(98.06%vs.77.20%,P<0.0001)和活产率(52.57%vs.33.38%,P=0.0944)均更高，复发率(4.79%vs.32.17%,P=0.0004)更低[22]。这些研究一致表明，宫腔镜手术联合孕激素治疗能显著提升单一孕激素治疗的效果；然而，在实施手术时，发性EC的治疗中具有重要地位，尤其是POLEmut型、MMRd型可以从免疫治疗中明确获益。但在早期EC保留生育功能治疗中尚未见相关研究。而在2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上发布的一项研究中，免疫检查点阻断疗法作为MMRd型EC的新辅助治疗，其初步成果为我们提供了极其珍贵的临床数据和治疗思路。该次手术的EC患者，无论其疾病分期或分级如何，均依照既定治疗方案，施以PD-1抑制剂(帕博利珠单抗200mg)作为术前的辅助治疗。研究数据表明，患者影像学客观缓解率达到了37.5%(95%CI8.52%~75.51%),而病理学应答率则高达50%(其中20%的患者呈现出显著的病理学缓解)。此外，在应答患者中，检测到单克隆T细胞的显受，提示帕博利珠单抗新辅助治疗