奈玛特韦片利托那韦片致迟发性药物性肝损伤1例并文献复习

[摘要]"本文报道1例结肠癌术后患者感染新型冠状病毒后接受奈玛特韦片/利托那韦片治疗后出现迟发性药物性肝损伤的过程，结合复习文献，建议临床上使用奈玛特韦片/利托那韦片时密切监测肝功能变化，以便及时调整治疗方案。[关键词]"奈玛特韦片/利托那韦片；药物性肝损伤；药物不良反应新型冠状病毒肺炎（corona"virus"disease"2019，COVID-19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe"acute"respiratory"syndrome"coronavirus"2，SARS-CoV-2）引起的传染性疾病。奈玛特韦片/利托那韦片是全球首款针对SARS-CoV-2的口服3C样蛋白酶（3C-like"protease，3CLpro）抑制剂，推荐用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19患者。尽管说明书中提到该药物可能产生肝脏不良反应，但现有临床研究认为其不会或很少引起肝损伤[1]。本文回顾性分析1例有肿瘤切除史的重症COVID-19患者，在使用奈玛特韦片/利托那韦片治疗结束后1周出现显著肝功能异常，考虑为奈玛特韦片/利托那韦片所致迟发性药物性肝损伤，为后续应用提供临床数据。1""病例资料患者，男，80岁，因“反复发热、咳嗽10d”于2023年1月7日入住浙江中医药大学附属第三医院呼吸与危重症医学科。入院查体：体温39.5℃，脉搏115次/min，呼吸25次/min，血压125/60mmHg（1mmHg=0.133kPa），肠道造口状态。既往消化道出血、贫血等病史，结肠肿瘤术后，否认肝病病史，否认其他导致肝功能异常的相关疾病病史。2023年1月7日辅助检查：血气分析（吸氧浓度6L/min）：pH"7.47，氧分压61mmHg，二氧化碳分压29.8mmHg，实际碱剩余–1.70mmol/L，氧饱和度92.40%。血常规全套：超敏C反应蛋白（hypersensitive"C-reaction"protein，hsCRP）115.68mg/L，白细胞计数（white"blood"cell"count，WBC）14.20×109/L，中性粒细胞百分比（neutrophil"ratio，Neut%）90.2%，淋巴细胞绝对值0.80×109/L，淋巴细胞百分比（lymphocyte"ratio，Lym%）5.6%，白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）628.90pg/ml，降钙素原（procalcitonin，PCT）0.43ng/ml，血红蛋白89g/L。肝功能：丙氨酸转氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）29.1U/L，碱性磷酸酶（alkaline"phosphatase，ALP）97.0U/L，γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl"transferase，γ-GT）67.0U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）27.0U/L，总胆红素（total"bilirubin，TBil）39.0μmol/L，直接胆红素（direct"bilirubin，DBil）8.9μmol/L，白蛋白（albumin，Alb）30.2g/L。胸部CT平扫：双肺感染，考虑为病毒性肺炎，见图1。入院后予阿兹夫定5mg/次、1次/d抗病毒，地塞米松5mg/次、1次/d调节免疫，哌拉西林他唑巴坦5g/次、2次/d抗感染、化痰、护胃等对症支持治疗。患者2023年1月9日新型冠状病毒RNA检测结果示：开放读码框lab"24.58，核壳蛋白25.76，新型冠状病毒核酸检测阳性。考虑患者高龄，有肿瘤病史，新型冠状病毒核酸检测阳性，且新冠病毒核酸循环阈值小于30，影像学提示双肺多发感染灶，综合评估该患者为重型新型冠状病毒感染，参考浙江省新型冠状病毒感染临床用药建议，于2023年1月10日起停用阿兹夫定，予奈玛特韦片/利托那韦片抗病毒治疗，连续5d；2023年1月15日结束用药，期间其他治疗用药不变。2023年1月20日监测肝功能基本正常，2023年1月23日复查肝功能提示转氨酶显著升高，见表1。查各型肝炎标志物均为阴性；肝胆脾胰肾彩超未见明显异常，见图2；WBC、hsCRP"等炎症相关指标未见明显变化，见表2；痰培养提示白假丝酵母菌或为正常菌群。故考虑奈玛特韦片/利托那韦片引起的迟发性药物性肝损伤，予异甘草酸镁联合多烯磷脂酰胆碱保肝降酶治疗，后监测肝功能提示转氨酶逐步下降。2023年2月28日患者转氨酶基本降至正常后出院。2""讨论国内外指南均推荐奈玛特韦片/利托那韦片用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19患者，可降低住院风险和死亡率，且对新型冠状病毒的多个变异毒株均有效[2-3]。奈玛特韦为主要的抗病毒成分，可通过抑制3CLpro活性阻止SARS-CoV-2复制发挥抗病毒作用[4]。利托那韦则作为药代动力学上的增强剂使用，通过对肝脏中的细胞色素P450（cytochrome"P450，CYP）3A4和CYP3A5的不可逆抑制，延长依赖CYP3A4代谢药物的半衰期增加血药浓度，可延长奈玛特韦在体内的时间并增强其抗病毒活性[5]。奈玛特韦片/利托那韦片上市前的药理毒理学研究显示，在大鼠（每日≤1000mg/kg）和猴子（每日≤600mg/kg）的1个月毒性实验中未出现不良反应，但高剂量（600mg/kg）可致猴子转氨酶升高[6]。其说明书中标注的不良反应有味觉障碍、腹泻、高血压、肌痛及肝损害，甚至出现肝炎和黄疸。但现有的临床研究多数认为其不会产生肝损伤或风险很低[1]。检索国内外数据库发表的奈玛特韦片/利托那韦片不良反应的相关文献，发现奈玛特韦片/利托那韦片可引起血压升高、精神错乱、急性胰腺炎及与其他药物联用的不良反应甚至死亡，也提到其可引起转氨酶升高，但未见迟发性肝损伤的文献报道[7-17]。Arentz等[18]报道21例COVID-19危重患者，入院时8例患者存在肝功能异常。除1例患者入院时已有肝硬化（AST达4432U/L，ALT达1414U/L外），其他重症患者转氨酶均为轻度升高。由此可见，COVID-19危重症患者转氨酶虽升高但并不明显。国内学者的相关研究同样表明，多数COVID-19患者的转氨酶仅有轻度升高[19]。后续多项研究发现COVID-19的确能引起患者肝功能轻度异常，且严重程度与重症率和死亡率有关[20-23]。但此类肝功能异常往往长期存在，甚至可持续18个月以上，且ALT、AST升高不超过200U/L，大多为轻度升高。本例患者与上述报道的COVID-19相关肝功能异常明显不同。患者转氨酶异常升高期间，AST和ALT峰值较高，分别达538.0U/L和1168.2U/L，且肝功能异常情况仅存在1个月余。此外，患者的γ-GT虽有升高，但均未超过225U/L，也与报道提到的γ-GT出现明显升高甚至超过400U/L不符[20，24]。研究发现部分转氨酶升高的病例还伴有肌酸激酶升高，这可能是由病毒导致的肌肉分解所致，而并非病毒直接侵犯肝脏，轻微转氨酶升高并不能代表COVID-19对肝脏有损伤[25]。Cai等[24]对COVID-19患者的转氨酶指标异常进行系统描述，研究纳入417例患者，84%的患者使用可引起肝功能损害的洛匹那韦利托那韦片，其中318例出现转氨酶异常，90例出现肝功能损伤。Katzenmaier等[26]发现在利托那韦停药后3d仍会显著抑制CYP3A酶，导致底物浓度持续升高。法国1项对奈玛特韦片/利托那韦片不良反应的调查研究表明，部分不良反应可在停药后数天内出现，甚至导致死亡[11]。由此推测，CYP3A抑制引发的药物蓄积可能是导致迟发毒性的原因之一[27]。因此，笔者认为本例患者的转氨酶显著升高是药物引起的肝损伤。本例患者出现转氨酶异常升高后，立即检查相关指标，排除肝炎类疾病和感染引起的急性肝损伤；根据腹部超声结果排除肝脏占位性病变及右心衰竭体循环淤血导致的肝大。此外，对患者使用奈玛特韦片/利托那韦片期间的其他用药进行药物相互作用关联分析。本例患者2023年1月8日至27日期间使用哌拉西林舒巴坦针，加用奈玛特韦片/利托那韦片前并无转氨酶升高，患者诉既往使用哌拉西林舒巴坦后并未出现肝功能异常，故不考虑二者相互作用导致的药物性肝损伤。患者在服用奈玛特韦片/利托那韦片前曾使用阿兹夫定抗病毒，尽管有服用阿兹夫定后出现转氨酶升高的不良事件，但阿兹夫定药物半衰期为（9.69±2.2）h，且不通过CYP系统代谢，不会因停药后服用利托那韦片延长半衰期，且本例患者出现转氨酶升高的时间距离阿兹夫定末次给药时间较长，故排除阿兹夫定引起的不良反应[28]。值得关注的是，该患者有消化道肿瘤病史，曾行左半结肠切除术，并处于造瘘状态。目前对此类患者使用奈玛特韦片/利托那韦片后的不良反应尚不明确，本例患者的药物性肝损伤可能与此相关。有学者在研究大量数据后主张奈玛特韦片/利托那韦片的安全性良好，无需过度担心药物性肝损伤风险[29]。但本病例提示临床医生对待肝病患者或肝功能异常患者时，应谨慎使用或禁用该药，用药前后应监测肝功能。对肝功能正常但有基础疾病的