凝血及抗凝血机制课件

凝血及抗凝血机制课件凝血机制凝血因子凝血因子是参与血液凝固过程的各种蛋白质组分。目前已知的凝血因子主要有14种，其中已按国际命名法依发现的先后顺序用罗马数字编号的有12种，即凝血因子Ⅰ-Ⅻ（其中因子Ⅵ是活化的Ⅴ因子，已不再视为一个独立的凝血因子）。此外，还有前激肽释放酶、高分子量激肽原等。-凝血因子的特点-多数为蛋白质：除钙离子（因子Ⅳ）外，其余凝血因子均为蛋白质。-以酶原形式存在：许多凝血因子在血浆中是以无活性的酶原形式存在，必须通过有限水解在其肽链上一定部位切断或切下一个片段，以暴露或形成活性中心，从而成为有活性的酶，这一过程称为凝血因子的激活。激活后的凝血因子在其右下角标“a”（activated）表示，如凝血酶原（因子Ⅱ）激活成为凝血酶（因子Ⅱa）。-存在于组织和血浆中：因子Ⅲ（组织因子）存在于组织细胞中，其余因子均存在于血浆中。-维生素K依赖性：因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成需要维生素K的参与，故称为维生素K依赖性凝血因子。凝血过程凝血过程是一系列复杂的酶促反应过程，传统上根据凝血过程的启动方式不同，将凝血过程分为内源性凝血途径和外源性凝血途径，但两条途径并不是完全独立，而是相互联系的。最终都通过共同途径形成纤维蛋白凝块。-内源性凝血途径-启动：内源性凝血途径是指参与凝血的因子全部来自血液，通常因血液与带负电荷的异物表面（如玻璃、白陶土、硫酸酯、胶原等）接触而启动。当血液与异物表面接触时，因子Ⅻ（Hageman因子）首先被激活为Ⅻa。-因子Ⅺ的激活：Ⅻa可激活前激肽释放酶使之成为激肽释放酶，后者反过来又能激活因子Ⅻ，形成正反馈，加速Ⅻa的生成。Ⅻa进而激活因子Ⅺ成为Ⅺa。-因子Ⅸ的激活：在Ca²⁺存在的条件下，Ⅺa激活因子Ⅸ成为Ⅸa。-因子Ⅹ的激活：Ⅸa与因子Ⅷa、Ca²⁺和血小板膜磷脂（PL）结合形成复合物，该复合物可激活因子Ⅹ成为Ⅹa。因子Ⅷ本身无酶活性，但它是因子Ⅸ激活因子Ⅹ的辅酶，可使Ⅸa对因子Ⅹ的激活速度提高20万倍。-外源性凝血途径-启动：外源性凝血途径是由来自于血液之外的组织因子（因子Ⅲ）暴露于血液而启动的凝血过程。组织因子是一种跨膜糖蛋白，广泛存在于大多数组织细胞中，在脑、肺和胎盘组织中含量尤为丰富。当组织损伤、血管破裂时，组织因子得以与血液接触，并与因子Ⅶa结合形成因子Ⅲ-Ⅶa复合物。-因子Ⅹ的激活：因子Ⅲ-Ⅶa复合物在Ca²⁺存在的条件下，迅速激活因子Ⅹ成为Ⅹa。此外，因子Ⅲ-Ⅶa复合物也能激活因子Ⅸ成为Ⅸa，从而将内源性凝血途径和外源性凝血途径联系起来。-共同凝血途径-凝血酶原酶复合物的形成：无论是内源性凝血途径还是外源性凝血途径激活的因子Ⅹa，都可与因子Ⅴa、Ca²⁺和血小板膜磷脂结合形成凝血酶原酶复合物（prothrombinasecomplex），又称凝血活酶。其中因子Ⅴa是因子Ⅹa的辅酶，可使Ⅹa激活凝血酶原（因子Ⅱ）的速度提高10000倍。-凝血酶的生成：在凝血酶原酶复合物的作用下，凝血酶原被激活成为凝血酶（因子Ⅱa）。凝血酶是一种多功能的凝血因子，它除了能催化纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体外，还能激活因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ，加强凝血酶原酶复合物的形成，起到正反馈作用；能激活血小板，促进血小板的黏附、聚集和释放反应，为凝血过程提供磷脂表面；还能激活因子ⅩⅢ，使其成为ⅩⅢa。-纤维蛋白的形成：在凝血酶的作用下，纤维蛋白原（因子Ⅰ）从其分子上裂解下两对小分子多肽，形成纤维蛋白单体。纤维蛋白单体相互聚合，形成不稳定的可溶性纤维蛋白多聚体。在因子ⅩⅢa和Ca²⁺的作用下，可溶性纤维蛋白多聚体中的纤维蛋白单体之间以共价键交联，形成不溶性的稳定的纤维蛋白多聚体，即纤维蛋白凝块，从而完成凝血过程。抗凝血机制血管内皮的抗凝作用-物理屏障作用：血管内皮细胞覆盖在血管内壁，形成一层连续的物理屏障，可防止凝血因子、血小板与内皮下的组织因子、胶原等促凝物质接触，从而避免凝血系统的激活。-合成和分泌抗凝物质-前列环素（PGI₂）和一氧化氮（NO）：血管内皮细胞可以合成和分泌PGI₂和NO，它们具有强烈的舒张血管和抑制血小板聚集的作用。PGI₂和NO可以激活血小板内的腺苷酸环化酶，使血小板内cAMP含量升高，从而抑制血小板的活化和聚集，防止血栓形成。-硫酸乙酰肝素蛋白聚糖：血管内皮细胞表面含有硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，它可以与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，使AT-Ⅲ的抗凝活性增强1000倍。AT-Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制物，它可以与凝血酶及因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等丝氨酸蛋白酶活性中心的丝氨酸残基结合，形成不可逆的复合物，从而使这些凝血因子失活，起到抗凝作用。-血栓调节蛋白（TM）：TM是内皮细胞膜上的凝血酶受体之一，它与凝血酶结合后，可使凝血酶的性质发生改变，由促凝作用转变为抗凝作用。TM-凝血酶复合物可激活蛋白质C系统，使蛋白质C（PC）转变为活化的蛋白质C（APC）。APC具有多种抗凝作用，它可以水解灭活因子Ⅴa和Ⅷa，抑制因子Ⅹa与血小板膜上的磷脂结合，削弱因子Ⅹa对凝血酶原的激活作用；还能刺激纤溶酶原激活物的释放，增强纤溶活性，促进纤维蛋白的溶解。-组织因子途径抑制物（TFPI）：TFPI是一种糖蛋白，主要由血管内皮细胞合成和分泌。TFPI是外源性凝血途径的特异性抑制剂，它可以通过与因子Ⅹa结合，抑制因子Ⅹa的活性；然后TFPI-Ⅹa复合物再与因子Ⅲ-Ⅶa复合物结合，形成因子Ⅲ-Ⅶa-TFPI-Ⅹa四合体，从而抑制因子Ⅲ-Ⅶa复合物的活性，阻断外源性凝血途径。血液中的抗凝物质-抗凝血酶Ⅲ：如前所述，AT-Ⅲ是一种重要的血浆抗凝物质，它主要由肝脏和血管内皮细胞合成。AT-Ⅲ通过与凝血酶及因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等凝血因子的活性中心结合，形成不可逆的复合物，使这些凝血因子失活，从而发挥抗凝作用。肝素可以与AT-Ⅲ结合，使AT-Ⅲ的构象发生改变，暴露出其活性中心，从而增强AT-Ⅲ与凝血因子的亲和力，使AT-Ⅲ的抗凝作用增强1000倍。-蛋白质C系统-蛋白质C：PC是一种维生素K依赖性的血浆蛋白，主要由肝脏合成。在凝血酶-TM复合物的作用下，PC被激活成为APC。-蛋白质S：PS也是一种维生素K依赖性的血浆蛋白，它是APC的辅酶，可促进APC对因子Ⅴa和Ⅷa的灭活作用。-凝血酶调节蛋白：如前文所述，TM与凝血酶结合后，可使凝血酶激活PC，从而启动蛋白质C系统的抗凝作用。-组织因子途径抑制物：TFPI是外源性凝血途径的特异性抑制剂，它可以通过抑制因子Ⅹa和因子Ⅲ-Ⅶa复合物的活性，阻断外源性凝血途径的启动。TFPI在体内的抗凝作用主要是在凝血过程的早期发挥作用，防止凝血过程的过度激活。纤维蛋白的溶解纤维蛋白溶解系统（简称纤溶系统）是指体内存在的一系列能使纤维蛋白凝块溶解的物质和过程。纤溶系统的主要作用是溶解纤维蛋白凝块，防止血栓形成和扩大，维持血管的通畅。纤溶系统主要由纤溶酶原、纤溶酶、纤溶酶原激活物和纤溶抑制物组成。-纤溶酶原的激活：纤溶酶原是一种单链糖蛋白，主要由肝脏合成。纤溶酶原在纤溶酶原激活物的作用下，被激活成为纤溶酶。纤溶酶原激活物主要有组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）。t-PA主要由血管内皮细胞合成和分泌，它对纤维蛋白具有高度的亲和力，能特异性地与纤维蛋白结合，然后激活结合在纤维蛋白上的纤溶酶原，使纤溶酶原转变为纤溶酶，从而溶解纤维蛋白凝块。u-PA主要由肾小管上皮细胞和血管内皮细胞合成，它可以直接激活纤溶酶原成为纤溶酶。-纤溶酶的作用：纤溶酶是一种活性很强的蛋白水解酶，它可以水解纤维蛋白和纤维蛋白原，使其成为可溶性的小分子多肽，这些小分子多肽称为纤维蛋白降解产物（FDP）。FDP具有抗凝血作用，它可以抑制纤维蛋白单体的聚合，阻止纤维蛋白凝块的形成；还可以抑制血小板的黏附、聚集和释放反应，从而发挥抗凝作用。此外，纤溶酶还可以水解凝血酶、因子Ⅴ、Ⅷ等凝血因子，进一步削弱凝血过程。-纤溶抑制物：体内存在多种纤溶抑制物，主要包括α₂-抗纤溶酶（α₂-AP）和纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）。α₂-AP主要由肝脏合成，它可以与纤溶酶以1:1的比例结合，形成不可逆的复合物，从而抑制纤溶酶的活性。PAI-1主要由血管内皮细胞和血小板合成，它可以与t-PA和u-PA结合，形成复合物，从而抑制纤溶酶原激活物的活性，减少纤溶酶的生成。凝血与抗凝血平衡的失调血栓形成-定义：在活体的心脏和血管内，血液发生凝固或血液中某些有形成分凝集形成固体质块的过程，称为血栓形成（thrombosis），所形成的固体质块称为血栓（thrombus）。-血栓形成的条件和机制-心血管内皮细胞的损伤：心血管内皮细胞的损伤是血栓形成的最重要和最常见的原因。当内皮细胞受损时，内皮下的胶原暴露，可激活因子Ⅻ，启动内源性凝血途径；同时，损伤的内皮细胞可释放组织因子，启动外源性凝血途径。此外，内皮细胞损伤还可使前列环素、NO、TM等抗凝物质的合成和分泌减少，从而促进血栓形成。-血流状态的改变：血流状态的改变主要是指血流减慢和血流产生漩涡等。血流减慢时，血小板容易从轴流进入边流，增加了与血管内皮细胞接触的机会，容易发生黏附、聚集；同时，血流减慢还可使凝血因子在局部的浓度升高，有利于凝血过程的启动。血流产生漩涡时，可使血小板在漩涡处沉积，同时也可使凝血因子在局部的浓度升高，促进血栓形成。-血液凝固性增加：血液凝固性增加是指血液中血小板和凝血因子的数量增多或活性增强，以及纤维蛋白溶解系统的活性降低等，导致血液的凝固性增高。常见于遗传性和获得性疾病，如遗传性高凝状态（如因子Ⅴ基因突变、抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白质C或蛋白质S缺乏等）和获得性高凝状态（如严重创伤、大面积烧伤、大手术后、妊娠晚期、恶性肿瘤等）。-血栓的类型和形态-白色血栓：白色血栓主要由血小板和少量纤维蛋白构成，通常位于血流较快的心瓣膜、心腔内和动脉内，如急性风湿性心内膜炎时在二尖瓣闭锁缘上形成的血栓。白色血栓呈灰白色小结节或赘生物状，表面粗糙、质实，与血管壁紧密黏着不易脱落。-混合血栓：混合血栓主要由血小板小梁、纤维蛋白和红细胞构成。在静脉血栓形成过程中，白色血栓形成后，其下游的血流变慢并形成漩涡，导致血小板小梁之间的血液发生凝固，纤维蛋白形成网状结构，网罗大量的红细胞，形成红白相间的条纹状结构，称为混合血栓。混合血栓多见于静脉内，构成静脉延续性血栓的体部。-红色血栓：红色血栓主要由纤维蛋白和红细胞构成，通常发生在血流极度缓慢或停止之后，常见于静脉内，构成静脉延续性血栓的尾部。红色血栓呈暗红色，新鲜时湿润、有弹性，与血管壁无粘连，经过一段时间后，可因水分被吸收而变得干燥、易碎，容易脱落形成栓塞。-透明血栓：透明血栓主要由纤维蛋白构成，发生于微循环的小血管内，只能在显微镜下见到，故又称微血栓。透明血栓常见于弥散性血管内凝血（DIC）时，可广泛分布于全身各组织器官的毛细血管和小静脉内。出血倾向-定义：出血倾向是指由于止血和凝血功能障碍而引起的以自发性出血或轻微创伤后出血不止为主要表现的一组临床综合征。-出血倾向的原因和机制-血管壁异常：先天性血管壁异常，如遗传性出血性毛细血管扩张症，是一种常染色体显性遗传病，患者的血管壁结构和功能存在缺陷，导致毛细血管和小血管扩张、扭曲，容易破裂出血。获得性血管壁异常，如过敏性紫癜，是一种常见的血管变态反应性疾病，由于机体对某些致敏物质产生变态反应，导致毛细血管通透性和脆性增加，引起皮肤、黏膜出血。-血小板异常-血小板数量减少：血小板生成减少，如再生障碍性贫血、白血病等，由于骨髓造血功能受到抑制，导致血小板生成减少；血小板破坏过多，如特发性血小板减少性紫癜，是一种自身免疫性疾病，患者体内产生抗血小板抗体，使血小板被破坏增多；血小板消耗过多，如DIC时，由于广泛的微血栓形成，消耗了大量的血小板，导致血小板数量减少。-血小板功能异常：先天性血小板功能异常，如血小板无力症，是一种常染色体隐性遗传病，患者的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物缺陷，导致血小板不能正常地黏附、聚集，引起出血倾向。获得性血小板功能异常，如尿毒症、肝病等，可导致血小板功能障碍，引起出血。-凝血因子异常-遗传性凝血因子缺乏：如血友病A，是一种X连锁隐性遗传病，患者体内缺乏因子Ⅷ；血友病B，也是一种X连锁隐性遗传病，患者体内缺乏因子Ⅸ。由于凝血因子缺乏，导致凝血过程障碍，引起出血倾向。-获得性凝血因子缺乏：维生素K缺乏，由于维生素K是因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成所必需的物质，当维生素K缺乏时，这些凝血因子的合成减少，导致凝血功能障碍；肝病，由于肝脏是合成大多数凝血因子的场所，当肝脏发生病变时，凝血因子的合成减少，同时还可导致纤溶亢进，引起出血倾向；DIC时，由于大量的凝血因子被消耗，同时纤溶系统被激活，导致凝血因子进一步减少，引起严重的出血。凝血及抗凝血机制的临床应用血栓性疾病的防治-抗凝治疗-肝素：肝素是一种常用的抗凝药物，它可以与AT-Ⅲ结合，增强AT-Ⅲ的抗凝活性，从而抑制凝血酶和因子Ⅹa等凝血因子的活性。肝素主要用于预防和治疗急性血栓形成，如深静脉血栓形成、肺栓塞等。肝素的抗凝作用迅速，但半衰期短，需要持续静脉滴注或皮下注射给药。使用肝素时需要密切监测凝血功能，如活化部分凝血活酶时间（APTT），以调整药物剂量。-华法林：华法林是一种口服抗凝药物，它通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性，使维生素K不能还原为氢醌型维生素K，从而影响因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，发挥抗凝作用。华法林的起效较慢，一般需要3-5天才能达到最大抗凝效果，但其作用时间较长。华法林主要用于预防和治疗慢性血栓形成，如心房颤动患者的血栓预防、人工心脏瓣膜置换术后的抗凝治疗等。使用华法林时需要定期监测国际标准化比值（INR），以调整药物剂量，使INR维持在合适的范围内。-新型口服抗凝药：近年来，新型口服抗凝药逐渐应用于临床，如直接凝血酶抑制剂达比加群酯和直接因子Ⅹa抑制剂利伐沙班、阿哌沙班等。这些药物具有起效快、半衰期短、不需要常规监测凝血功能等优点，但价格相对较高。-抗血小板治疗-阿司匹林：阿司匹林是一种常用的抗血小板药物，它通过抑制血小板内的环氧化酶（COX）的活性，使花生四烯酸不能转化为血栓素A₂（TXA₂