肿瘤遗传课件

Génétiqueducancer

1GénétiqueduCancerI.FacteursgénétiquesducancerrévélésparanalysedelagénétiqueprémoléculaireII.EpoquegénétiquemoléculaireducancerhumainIII.Hypothèsedecarcinogenèsededeux-tempsàpleusieuresétapesI.Facteursgénétiquesducancerrévélésparanalysedelagénétiqueprémoléculaire1.Anomalieschromosomiquesavecrisqueaugmentéducancer.2.Mutationsmonogéniquesetcancer.3.Maladiesmonogéniquesassociéesavecinstabilitéchromosomiqueetcancer.4.Cancersdelanaturepolyfactorielle.1.Anomalieschromosomiquesconstitutionnellesavecrisqueducancermaladie anomalie typede importancegénétique chromosomique prédisposition clinique aucancer SyndromedeDown trisomie21 leucémiecauselaplusfréquente(Mongolisme)deretardmentalmodéré; risqueestliéàl’âgematernelSyndromede 47,XXY CancerduphénotypedetypemasculinKlinefelter Sein associéàdesanomalies caractéristiques;incidence desgarçonsest1/1000Syndromede 45,X CarcinomephénotypedetypefémininTurner del’ovaireassociéàdesanomalies caratéristiques

2.Mutationsmonogéniqueetcancer

Maladie ModeTumeurgénétique d’héréditéExostosemultiple AD ChondrosarcomehéréditaireNeurofibromatose AD NeurofibrosarcomeNéoplasiesendrocrinesAD Carcinomeparathyroïdemultiples CarcinomethyroïdePolypose AD CancerducôlonfamilialeducôlonTylosis AD Cancerdel’oesophageSyndromefamilial AD Cancerducôlonducancer Cancerduseinetc AD=autosomiquedominantA.Neurofibromatose1.ManifestationscliniquesLeseulcaractèreconstantdecettemaladieestlaprésencedetachescaféaulait,tumeursfibromateusesdelapeau.(1)NeurofibromatosedevonRecklinghausen(NF1):Tachescaféaulait.Nombreuxneurofibromesquidériventdusystèmenerveuxpériphérique,augmententennombreetentailleavecl’âge.Autretumeursd’originedescrêtesneurales,particulièrementlesgliomesdunerfoptiqueetneurofibrosarcomesontaussiprésents.(2)Neurofibromatoseacoustiquebilatéral(NF2)LestachescaféaulaitetlesneurofibromatosesontmoinsfréquentesennombredansNF2quedansNF1.Presque100%despatientsprésententleneurinomebilatéraldunerfacoustique.Cesontdestumeursbénignesdérivantduhuitièmenerfcranialetentraînelapertedel’auditionoulevertige.Lestumeursdelabulbecérébraleetdesracinesdesnerfscervicauxsupérieursontaussifréquentes.2.GénétiqueAutosomiquedominanteavecdesvariationsimportantesdansl’expression.Lapénétranceestcomplète.LegèneNF1estlocalisésurlechromosome17q11.2.LeNF2estsituésurlechromosome22q12.B.Syndromefamilialducancer

(Adénocarcinomehéréditaire)1.Manifestationscliniques:Ilexisteuneformedecancercommundansunefamille,maischaquemembren’apasnécessairementlemêmecancer.(1)TypeI(syndromefamilialducancerdeLynchII).Cancerducôlonassociéavecautresformesdecancer,particulièrementcarcinomedel’endomètre,l’ovaire,lepancréas,lesein,laprostate,l’estomac,lapeau,etlemélanome.(2)TypeII(sydromedeLi-Fraumeni)Cancerduseinassociéavecautreformesdecancer,particulièrementcarcinomeducerveau,delasurrénale,delathyroïde,etdelavessie,aussidelasarcome,laleucémie,etdulymphome.2.Quelquescaractéristiquesgénétiquesspéciales(1)Lestumeursaffectantplusieursmembresd’unefamilleàunâgeparticulièrementjeuneetsuivantunmodeautosomiquedominant.(2)Lepatientayantsouventplusd’untumeurprimaire;parexemple,unpatientpeutavoirlecarcinomeducôlonetl’endomètreenmêmetemps.(3)Lestumeurspeuventêtremulticentriaux.(4)Plusde25%dedescendanceduproposantsontimpliqués,lepourcentageexactdépenddel’âgedecesindividus.3.Hérédité:ADavecenviron60%depénétrance.Arbregénéalogiqued’unefamilleducancerchezlaquellebeaucoupdemembresonteuuncarcinomeduseinoudessarcomesvariésdetissuemou(SyndromedeLi-Fraumeni)I-1,II-1,II-2,II-3,III-4,IV-2—CarcinomeduseinIII-2,IV-3,IV-4—CarcinomedepoumonIII-1—Cancerdelapeau,Sarcomedel’iléum,CarcinomeprostatiqueIII-3—CarcinomedupancréasIV-1—LeucémieaiguëIV-5—SarcomerectaleV-1,V-3—RhabdomyosarcomeV-2—TumeurdewilmsV-4—GliomeC.Rétinoblastome1.Manifestationscliniques:Lerétinoblastomeestunetumeurmalignedelarétinechezl’enfant,dontl’incidenceestd’environ1sur20,000naissances.Lediagnosticderétinoblastomedoithabituellementêtresuividel’énucléationdel’oeilatteint,bienquedepluspetitestumeurs,diagnostiquéesàunstadeplusprécoce,puissentêtretraitéesparthérapielocale,permettantdepréserverlavision.C.Rétinoblastome(2)Environ40%descasderétinoblastomesonthéréditaires.60%descassontsporadiques.Dansuneformesporadique,lesdeuxallèlesRBd’uneseulecellulerétinienneontétéinactivésparunemutationsomatique.Puisquececiestunévénementrare,ilexistehabituellementuneseuletumeur(lerétinoblastomeestunilatéral)etl’âged’apparitionestplustardifquechezlesenfantsatteintsdelaformehéréditaire.2.Hérédité:(1)ADavecpénétrancede60-90%etexpressionvariable.(2)Engénéral,lescasbilatérauxsonthéréditairesetdonctransmissibles.Lescasunilatérauxsontdesmutationsaléatoiresmais,ilestimportantdesavoirque15%despatientsavecunrétinoblastomeunilatéralontuneformehéréditaire.(3)Associéavecladélétionde13q.Mutationsmonogéniquesetcancer maladie mode tumeur génétique d’hérédité Albinisme AR Cancerdelapeau Xeroderma AR Cancerdelapeau Pigmentosum AgammaglobulinémieXR LeucémiedeBruton

3.MaladiesmonogéniquesassociéesavecinstabilitéchromosomiqueetcancerMaladieModed’héréditéSignescliniquesAberrationschromosomiquesTumeurAtaxietélangiectasie ARAtaxiecérébelleuse,télangiectasie,retardedecroissance,déficienceenimmunoglobulines,apraxieoculomotrice,prédispositionaucancerCassuredetypechromatidienne,défautderéparationdel’ADNLymphomeAnémiedeFanconiARPetitetaille,hypoplasieradiale,anémie,pancytopénie,pigmentationdelapeauFréquencehautedecassureschromosomiquesetd’échangesentrechromosomesnonhomologuesLeucémieSymdromedeBloomARPetitpoidsàlanaissance,nanisme, tachemalairelupiquedelafaceexacerbé

parlalumièredusoleilFréquenceélévéed’échangesdeschromatidessoeurs(SCE)etdecassureschromosomiquesLeucémie4.CancersdelanaturepolyfactorielleLecancern’estpasunemaladiemonofactorielle.Auniveaumoléculaire,onpeutvoirlephénomènedecoopérationentredesoncogènesdits《immortalisants》etdesoncogènesdits《transformants》.D’autrepart,certainsoncogènesontuneffetpléiotropeàcausedeleureffettrans-activateurdeplusieursautresgènes.1.Lerisqueest2à3foissupérieurchezlesapparentésdepremierdegréquechezlescontrôles.Cerisqueestd’autantplusimportantqueleproposantestatteintavantleménopauseetdefaçonbilatérale.2.CorrélationaveclafréquencedecancerduseinchezlesjumeauxMZestunpeusupérieurquechezlesjumeauxDZ.Ex:CancerduseinEtudefamilialeducancerduseinchezlescaucasiens Proposant FréqchezsoeuretfilleContrôles 2.3%Proposantsavecapparition NSpostménopausiqueProposantsavecapparition 6.7%préménopausiqueProposantsavec 13%implicationbilatéraleProposantsavecapparition 17%préménopausiqueetimplicationbilatérale

Etudedesjumeauxducancerduseinchezlescaucasiens1.Donnéesfamiliales:70/4368jumeauxdemême-sexeavecaumoinsunayantcancerdusein. CMZ=4/23=17% CDZ=6/47=13%2.Donnéesgroupées: CMZ=28% CDZ=12%MZ:monozygote DZ:dizygoteII.Epoquegénétiquemoléculaireducancerhumain1.Oncogènes2.Gènessuppresseursdetumeur1.Oncogènes

（1）Définitiondev-oncetc-oncv:legèneviralc:legènecellulairev-onc:laprésenced’unv-oncestresponsablepourlatumorigenèseviraleaiguë.c-onc:ungènecellulairequipeutêtreactivépartransduction,mutationourecombinaisondurétrovirusetdevientunc-oncouungènetransformécellulaire.OrganisationgénomiquedurétrovirussauvageSéquenceempaquetée(Psi)ProtéinestructurelleinterneTranscriptaseréverseGlycoprotéineenvelopéeRégionsterminaleslongues1.Promoteur/Enhanceur2.Intégration3.D’autresfonctions(2)v-oncdérivedec-oncLegènesrcaétéutilisécommesondeetarévélél’existenced’uneséquenceuniqueéquivalentedanslegénomedescellulesdepouletnoninfectées(1976).L’oncogènesrcexistedoncnormalementdanslegénomedelacellulehôte.Lacomparaisondugèneviraletdugènecellulairemontreques’ilscodentpourlamêmeprotéine(avecdetrèsminimesdifférences),leurstructuregénéralediffère,avecenparticulierunedisparitiondesintronsdansl’oncogèneviral.Diagrammemontrantl’oncogènederivéduproto-oncogènecellulaireProto-oncogèneGénomederétrovirussansoncogèneGénomedeRSV:SéquenceempaquetéeOncogèneSourceLocalisationdesproto-oncogènesPropriétébiochimiqueProtéinesdetransductiondusignalabl

Virusd’Abelsondelaleucémiemurine9q34ProtéinekinasesrcVirusdusarcomedeRous(poulet)20q12-13ProtéinekinasetrkCarcinomeducôlonhumain1q32 ProtéinekinaseH-rasVirusdusarcomedeHarveychezlerat 11p15.5GTPaseN-rasDifférentestumeurshumaines(neuroblastomes)1p13GTPaseProtéinesnucléairesseliantàl’ADNmyc Sarcomedupoulet8q24Selié

àl’ADNN-mycNeuroblastomehumain2q24 InconnuFacteurdecroissancesécrétésisVirusdusarcomesimien 22q12.3-13.1Chaînebdufacteurdecroissancedérivédesplaquettes(PDGF)RécepteursdesfacteursdecroissanceerbA Érythroblastoseaviaire13q21-22Récepteurstéroïde(3)Proto-oncogènesetleurslocalisationschromosomiques

i.Protéinessecrétées(sis=PDGFb)ii.Protéinesmembranaires(ABL,ERBB1=EGFR,RAS,YES,FPS,SRC,FMS)iii.Protéinescytoplasmiques(ERBA1,ERBA2,MIL,MOS)iv.Protéinesnucléaires(MYC,MYB,FOS,BLYM,SKI)(4)Lalocalisationcellulairedesproduitsprotéiquesdeproto-oncogèneLocalisationcellulairedesproduitsprotéiquedel’oncogènevariéCytoplasmeMembranesinternesNucléusMembranecellulaire(5)Fonctionsdesproduitsprotéiquesdeproto-oncogènei.Facteursdecroissance,telsquel’EGF(facteurdecroissanceépithéliale)etlePDGF(facteurdecroissancedérivésdesplaquettes).ii.Récepteursspécifiquespourlesfacteursdecroissance.iii.ProtéinesmembranairesseliantauGTPLesystèmedetransductionentrelessignauxextra-cellulairesetleurimpactintra-cellulairecomporteunmécanismecomplexedanslequeldesG-protéines(protéinesseliantauxnucléotidesàguanosine)oscillententreuneFormeactiveliéeauGTPetuneformeinactiveliéeauGDP.iv.Protéinescytoplasmiquespourlatransductiondusignal,tellesqueras,src,etablquisontdesprotéineskinasesetdesprotéinesseliantauGTP.v.Protéinesnucléairestellesquemycquiinteragissentaveclesgènesenseliantàl’ADN.(6)Génétiqueduproto-oncogèneactivéi.Activationduproto-oncogèneestuntypedemutationgéniquedansunecellulesomatique.Cettemutationesttransmissibleauniveaudelacellulemaisnonhérité.ii.Proto-oncogèneactivéougènetransformécellulairereprésentecommeungènedominant.Unecopieestsuffisantepourconduireunecellulenormaleàlacelluletumorale.(7)Activationdesproto-oncogènesMutationponctuelleii.Translocationchromosomiqueiii.Amplificationgéniquei.Mutationponctuelle

c-oncactivé

CancerCodonMutationAcidaminéHRAS-1Carcinomedelavessie12GGC→GTCgly→valCancerdusein12GGC→GAC gly→aspKRAS-2Cancerdupoumon12GGC→TGCgly→cys

Cancerducolôn12 GGC→GTCgly→valNRASAML12 GGC→GACgly→aspHRAS-1Cancerdupoumon61CAA→CTAgln→leuNRASNeuroblastome61CAA→AAAgln→lys

ii.Translocationchromosomique

Latranslocationchromosomiqueestunmécanismefréquentd’activationdesproto-oncogènesdansunevariétédecancers.Danslaleucémiemyéloïdechronique(CML),latransformationmaligneestliéeàlatranslocationduproto-oncogèneabldesapositionnormalesurlechromosome9,auchromosome22danslescellulessoucheshématopoïétiques.

LymphomedeBurkittiii.AmplificationgéniqueUnautremécanismeimportantestl’amplificationgénique,unprocessusrarevoireinexistantdanslescellulesnormales,maisfréquentdanslescellulescancéreuses,lessegmentsd’ADNamplifiésontsouventdétectéssouslaformededeuxtypesdechangementscytogénétiques,lesdouble-minutesetlesrégionsquisecolorentdefaçonhomogène(HSR),

danslesquelsonneretrouvepaslastructurenormaledesbandesetquicontiennentdemultiplescopiesd’unsegmentd’ADNamplifié.

double-minutesrégionsquisecolorentdefaçonhomogène(HSR)ActivationduprotooncogènesparamplificationCancer Oncogènecellulaire Amplificationcancerpulmonaire myc 80foisàpétitescellules N-myc 50fois L-myc 20foisNeuroblastome N-myc 250foisGlioblastome erb-B1(EGFR) 50foisCancerdusein erb-B2 30fois2.Gènessuppresseursdetumeur

L’existencedesgènessuppresseursdetumeursestsuspectéedepuislongtemps,carilestparfoispossibledesupprimerlephénotypetransforméd’unecelluleparfusionsomatiqueavecunecellulenormale.(1)Evidencepourhypothèsedugènesuppresseurdetumeuri.Etudedel’hybridecellulairesomatiqueLesétudesavechybridecellulairesomatiqueamontréquelescellulesmaligneshumainesfusionnéesaveccellulesnormaleshumaines,deviennentunhybridecellulairenontumorigénique.Lestumeurssontdeveloppéesàcausedelapertedesgènesrégulateursdelacroissancedeleurgénomes.ii.Pertedel’hétérozygotie(LossofHeterozygosityLOH)etladécouvertedupremieranti-oncogèneDesanti-oncogènesontététrouvésparl’étuded’ADNtumoraldansdescasderétinoblastomefamilialavecdélétionconstitutionnelleen13q14.Celle-ciamontréunepertedel’hétérozygotie.(2)Gènessuppresseursdetumeurhumaineetleur

localisationchromosomiqueSyndromeGèneclonéLocalizationchromosomiqueFonctionproposéedeproduitsprotéiquesRétinoblastome RB113q14.3Cyclecellulaireetrégulationtranscriptionelle;Fixationd’E2FSyndromeLi-FraumeniP53 17p13.1Facteurdetranscription;Réponseàlésiond’ADNetapoptosestresséePolyposeadénomateuseFamiliale APC5q21Régulationdeb-catenin

;FixationdemicrotubuleNeurofibromatosetype1 NF117q11.2GAPpourP21proteineras;FixationdemicrotubuleTumeurdeWilms WT111p13RépesseurdetranscriptionCancerfamilialdusein1 BRCA117q21IntéractionavecprotéineRad51;RéparationdecassuredesdeuxbrinsCancerfamilialdusein2BRCA213q12VoireBRCA1(3)Localisationcellulairedesproduitsprotéiquesdesgènessuppresseursi.Protéinesmembranaires DCC,VHL,NF2ii.Protéinescytoplasmiques NF1,APCiii.Protéinesnucléaires P53,Rb,WT-1(4)FonctiondesproduitsprotéiquesdesgènessuppresseursdetumeurLesproduitsprotéiquesdesgènessuppresseursdetumeurontdesfonctionsdiversifiées:i.Moléculed’adhésioncellulaire(DCC)ii.Liaisonentremembraneetcytoskelette(NF2)iii.GTPase-activateur(NF1)iv.Facteurtranscriptionnel(P53,Rb,WT-1)v.Fonctioninconnue(APC,VHL)(5)Génétiquedesgènessuppresseurs

detumeurinactivéeInactivationdugènesuppresseurdetumeurquiestuntypedegènemutationobservéedansunecellulegerminaleousomatique.Lamutationd’ungènesuppresseurdetumeuresthéréditaire,siellealieudansunecellulegerminale,maisnon-héréditairesielleestobservédansunecellulesomatique.(5)Génétiquedesgènessuppresseurs

detumeurinactivéeii.Legènesuppresseurdutumeurinactivéeoumutée,aussiappelé“gènesrécessifsdecancer”.Lescellulesdel’hétérozygotiepeuventavoirlephénotypenormal.Lacelluleàl’étathémizygoteouhomozygoteproduitunecelluletumoraleàcausedel’absencedeprotéinesuppresseurdetumeur.(6)Quelquesexemplestypiquesdesgènessuppresseursdetumeur1.GèneRbLegèneRbcouvreunerégiondeplusde180kbetcodepourunmessagerde4.7kbcorrespondantàuneprotéinede927acidesaminés(environ110KDa)entièrement.Ils’agitd’unephosphoprotéine(p110RB)retrouvéedanslesnoyauxdetouslestypescellulaires,etpossédantlescaractéristiquesstructurellesd’uneDNA-bindingprotéine.L’expressiondel’anti-oncogèneRbestubiquitaire.LesdélétionsgrandesetpetitesoulesmutationsdugèneRb

peuventêtreobservéeschezlespatientsavecrétinoblastomeetostéosarcome.Comparaisondesformesmendélienneetsporadiquuedescancerstelsquelerétinoblastome,lesyndromedeWAGR,etlapolyposelamilialeducôlon.OriginedurétinoblastomehéréditaireetsporadiqueSporadiqueGamètesnormauxLocusRB1ZygotenormauxDivisioncellulaireDivisioncellulaireCellulessomatiques1ercoup2èmecoupMéioseGamètesnormauxProliférationuncontrôléeconduisantaurétinoblastomeGamètesnormauxGamètesanormaux1ercoupdanslalignedegermeZygoteavecunallèleRbTouteslescellulessont+/RbTouteslescellulessont+/RbDivisioncellulaireCellulessomatiquesMéiose2èmecoupdansprécurseurdecellulesomatiquedesyeuxGamètesnormauxGamètesanormauxProliférationuncontrôléeconduisantaurétinoblastomeHéréditaireii.Gènep53Legènep53,estlocalisésur17p13.1,unerégionfréquemmentdélétéedansuncancerdecôlon.Unecopiedugènep53estdélétéedanstouslescancersducôlons.Eneffet,danstouteslestumeursexaminées,l’allèlep53restantprésenteaumoinsunemutationprovoquantunesubstitutiond’acidaminé.(ii)Auniveautrèsbasdelaprotéinep53,aététrouvédanslescellulesnormales,maisilestsouventtrèsélevé

danslescellulestransforméesencultureetdanslestumeurshumaines.Lesmutationsmultiplesdanslegènep53sontrésponsablesàstabilitédelaprotéine.Laprotéinep53sauvageaunedemi-vied’environ15minutes,parcontre,lesprotéinesp53avecmutationsvariéesontunedemi-viedepleusieursheures.(iii)Lasurexpressiondelaprotéinep53mutéeaaudébutmalconduitàlanotionquep53estunoncogène.Ilamaintenantétéclairementmontréqueseulementlegènep53avecmutationsontétéconsidéréscommeoncogènesetquelegènesauvageaunrôlesuppresseurdelatransformation.(iv)Desmutationsdanslegènep53ontététrouvéeschezdessujetsprésentantlecancerducôlon,autrecancerstelsquelescancersdupoumon,delavessie,ducerveau,duneurofibrosarcome.Lecancerduseinetlaleucémiemyéloïdechroniqueontétéaussidétectés.ArbregénéalogiquedusyndromedeLi-Fraumeni,danslequellecancerdusein,lessarcomes,etd’autrestumeursmalignessontapparus.Lesâgesaumomentdudiagnosticsontindiqués.(Redessinéd’aprèsLiFP[1988]Cancerfamilies:Humanmodelsofsusceptibilitytoneoplasia-theRichardandHindaRosenthalFoundationawardlecture.CancerRes48:5381-5386)cancer fréquencedesmutations dugènep53cancerducôlon 70%cancerdusein 30-50%cancerdupoumon 50%cancerpulmonaireà 100%petitescellulesGènep53avecmutationsetaltérationsgénétiqueslespluscommunesdanslescancershumainsiii.GèneWT1ungènecodantpouruneprotéineendoigtdezincaétéclonéàpartirdelarégion11p13chezlespatientsatteintsdetumeurdeWilms.Cependant,ilnes’agitprobablementpasduseulgèneprédisposantàlatumeurdeWilms,puisqu’ungrandnombredegènesdecetterégionchromosomiquesontexprimésdanslerein,etparcequedanscertainesfamilleslelocusprédisposantselocaliseen11p15,alorsquedansd’autreslalocalisationgénétiqueestinconnue.LegèneWT-1auneexpressiontissulairespécifique.Iln’estimpliquéquedanslatumeurdeWilms.(7)Gènessuppresseursdetumeuridentifiéspourdiagnosticettraitementducanceri.Lesgènessuppresseursdetumeurpeuventêtreutiliséspouridentifierlesmembresdefamillequiportentlegèneoulesgènesmuté(s)etalorssontconsidéréslesporteursavechautrisquededéveloppementdecancer.ii.Certaintypesdesgènesmutésdanslestumeurspeuventdonnerunsignaldemauvaispronostic.Ilaétédécritquel’expressionaugmentéedelaprotéinep53mutéeestcorréléeaveclarechuterapideetsurviediminuéechezlesfemmesayantuncancerduseinsansmétastaseganglionaire.iii.Ilestprobablequedenouvellesdécouvertesconcernantlerôlefondamentaldeschangementsd’ADNdanslacarcinogenèseconduisentdansunavenirprocheàdemeilleuresméthodesdepréventionetdetraitementdelamaladiecancéreuse.(8)ComparaisondesoncogènesetdesgènessuppresseursdetumeurPropriété oncogènes gènessuppresseurs detumeur1.Fonction nécessairepour modulationnégative croissanceetdelamultiplication,multiplicationnécessaire normaledescellules pourladifférentiation2.Défaut mutationponctuelle,gènemutationponctuelle,génétique defusion,amplification allèlenormal génique perdu3.Carcino- mutationdominante mutationrécessive,genicité hétérozygotepeut homozygoteou avoirlecancer hémizygotepeutavoirlecancer4.Mode mutationdelacellule mutationdelacelluletransmissionsomatique somatiqueougerminale, nonhéritable héritables’ilalieudanscellulegerminale5.Typedu leucémie,lymphome tumeursolidecancer III.Hypothèsegénétiquedelacarcinogenèse1.Ré