感染性休克治疗进展

感染性休克治疗进展

【关键词】感染性休克治疗综述

严重感染(severesepsis)和感染性休克

(septicshock)是全身性感染(sepsis)导致

以器官功能损害为特征的临床综合征，每年

有数百万人罹患此病，死亡率大于25%,并

且发病率逐年上升［1〜3］。

1感染性休克的概念与发病机制

感染性休克，指重症脓毒症病人在给予

足量液体复苏后低血压仍然存在，同时有灌

注不足或器官功能障碍，即使应用血管活性

药物或正性肌力药物，低血压缓解，但低灌

注或器官功能障碍仍持续存在，可以被认为

是全身性严重感染的一种特殊类型。

感染性休克的发病机制比较复杂，它的

发生与休克的三个始动环节有关。第一，感

染灶中的病原微生物及其释放的各种内毒

素和外毒素可刺激单核巨噬细胞等产生

释放大量的细胞因子及其他血管活性物质。

这些可使毛细血管壁通透性增加，大量血浆

外渗，导致血容量减少。第二，这些物质亦

可引起血管扩张，导致有效循环血量的不足。

第三，细菌毒素及内源性生物活性物质可直

接损伤心肌细胞，造成心肌收缩功能障碍。

各种感染因素最终通过这三个始动环节，导

致细胞损害及微循环功能障碍，引起感染性

休克的各种临床表现。在感染性休克的发病

过程中，炎性介质起着重要的作用。在全身

炎症反应综合征(SIRS)时产生的介质对机

体造成相应的损伤，同时，机体自身也存在

着代偿性抗炎反应综合征(CARS)。当两者之

间不能维持平衡时，介质之间的相互作用使

反应过程进行性发展，形成一个失控状态而

且逐级放大的连锁反应，从而造成器官的损

伤和血流动力学的不稳定。

近年研究认为，败血症的症状是在病原

微生物产生的毒素触发免疫的基础上，由炎

症、凝血和纤维蛋白溶解反应损害三者之间

相互作用的结果。同时发生的这三种病理损

伤是脓毒症病理生理改变的中心内容。

2治疗

早期复苏及血流动力学管理容量复苏

和应用血管活性药物是治疗感染性休克中

重要的循环支持手段，目的是改善血流动力

学状态、逆转器官功能损害并且预防多器官

功能衰竭的发生。近年来，由于对感染性休

克发生机制和病理生理的进一步加深认识，

对容量复苏和血管活性药物的应用和疗效

也不断地进行新的评价。临床出现低血压和

/或血乳酸浓度增高4mmol/L,应尽快进行积

极液体复苏，争取6小时内达到复苏目标：

中心静脉压(CVP)达到8〜12nlmHg;平均动脉

压》65田血怆;尿量2/(1^•h);中心静脉或

混合静脉血氧饱和度(SCV02或者

SV02)与70%,以提供氧输送，改善内脏灌注。

对感染性休克，液体复苏的达标速度也

很重要。早期达标治疗不但包括了传统治疗

的内容而且要保持中心静脉血氧饱和度70%

及红细胞压积30%,且在6小时内达标。

Rivers等的研究表明，早期达标组病人在

APACHEH评分、多器官功能衰竭评分和28

天存活率明显低于传统治疗组()。该研究显

示，如果给予尽可能早的、充分的复苏治疗,

尽快改善患者的组织低灌注，可以减少器官

功能衰竭的发生及降低死亡率。

关于复苏液体选用晶体液还是胶体液

一直存在争议。一十多年的动物和临床研究

仍无法证明哪种液体更优越。以白蛋白作为

胶体进行复苏，其预后也存在争议。1998年

Cochrance在荟萃分析中提出白蛋白复苏增

加了6%的病死率。2004年澳大利亚和新西

兰完成的生理盐水和白蛋白容量复苏的评

估研究(SAFEstudy),证明生理盐水容量复

苏并不明显优于白蛋白，白蛋白复苏是安全

的。而分子量更大的人工胶体溶液扩容效果

可能优于白蛋白，但目前尚缺乏人工胶体与

白蛋白或晶体液比较的大规模临床研究。总

之，晶体液和胶体液都能达到成功复苏的目

的，恢复组织灌注能达到一个相同的水平。

在住院时间的长短、肺水肿的发生率和死亡

率等方面，两种液体的使用并无差异，仍需

大量的前瞻性研究来进一步证实。

经过积极的容量复苏，如平均动脉压仍

小于65mmHg,可应用血管活性药物或者影响

心肌收缩力的药物。提高血压往往是感染性

休克应用血管活性药物的首要目标。而改善

内脏器官灌注，逆转组织缺血，才是血管活

性药物应用的关键。因此，对血管活性药物

疗效的评价，应更多地关注器官灌注。去甲

肾上腺素和多巴胺是纠正感染性休克低血

压的首选升压药。研究显示，对于顽固性低

血压，去甲肾上腺素比多巴胺更加有效;而

对于伴有心脏收缩功能障碍者多巴胺更为

有效［10,11］。另需指出的是，小剂量多巴

胺并无肾脏保护作用，不应常规应用［12］。

多个研究观察发现，无论是否使用了肾上腺

素，使用去甲肾上腺素较之使用大剂量的多

巴胺可以提高存活率［13］。尽管在感染性

休克的复苏中不主张实施超常氧输送，但经

过积极容量复苏和血管活性药物应用后，

SCVO2或SV02仍未达到70%,则应输注浓

缩红细胞使血细胞比容达到30%以上。达到

之后若SV02仍70%,可应用多巴酚丁胺提

高心输出量。

早期积极有效的抗感染治疗对于严重

感染和感染性休克来说，有效的清创引流和

广谱抗生素的应用仍然是病因治疗的根本

措施。抗生素治疗前应首先进行及时正确的

微生物培养，以获得病原学证据。一旦确定

严重感染或感染性休克，在留取标本后，应

在1小时内给予抗生素治疗。已有大样本的

研究证实，严重感染诊断4小时后应用广谱

抗生素，病死率明显高于4小时内给药。若

抗生素给药延迟到24小时以后，则预后更

差。因此，经验性抗感染治疗不仅覆盖面要

广，而且需要早期给药，确保疗效。急诊患

者3小时内，ICU1小时内给予广谱抗生素。

48〜72小时后根据临床表现和病原微生物

检测结果更换窄谱抗生素。

糖皮质激素的使用糖皮质激素在感染

性休克中的应用争议很大。很多因素会导致

脓毒症患者激素水平的不足［14］,是激素治

疗感染性休克的理论基础。激素可能对改善

伴随脓毒血症发生的免疫失调的瀑布反应

有益。近年来很多实验表明，大剂量激素在

脓毒血症的治疗中并未显示益处［15〜18］。

近期研究表明，血浆游离皮质醇浓度能更准

确地反应肾上腺功能［19］。尽管感染性休克

病人绝对肾上腺皮质功能不全的发生率很

低，但通过ACTH刺激试验发现，相对肾上

腺皮质功能不全的发生率高达50%〜70%。针

对该情况，应用应激剂量的糖皮质激素可能

是合理的，并得到研究的证实，能够减少升

压药的使用，病死率降低10%。而对那些肾

上腺功能正常的病人却不能提高其存活率

［20］o因此，经足够的液体复苏治疗仍需升

压药来维持血压的感染性休克病人，推荐静

脉使用中小剂量的糖皮质激素，氢化可的松

200〜300mg/d,疗程一■般5〜7天。

强化血糖控制高血糖和胰岛素抵抗在

危重病人中常见。以前认为这对于患者是有

利的反应，有利于大脑、红细胞的利用和创

伤的修复。只有当血糖超过12mmol/L时才

加以控制。而VandenBergheG等［21］对

1548例外科术后病人前瞻性随机对照研究

显示，应用胰岛素强化血糖控制(80〜no

mg/dl),住院病死率相比传统血糖控制组

(180〜200mg/dl)显着下降(由8%降至%,)。

2006年发表的血糖控制对内科患者的研究

报告，收到了与外科患者相似的结果［22］。

严格控制血糖是否也能够降低严重感染者

的病死率，尚缺乏证据医学的证明，但作为

一项简单、易推广的临床措施，强化血糖控

制仍推荐在严重感染病人中应用［23］o

重组人类活化蛋白C重组人类活化蛋

白C(rhAPC)是一种内源性的抗凝血物质。有

研究证明其可以通过减少嗜中性粒细胞释

放某些细胞因子而有抗炎作用并促进纤维

蛋白溶解，对抑制血栓形成有一定作用［24］。

严重感染导致器官功能衰竭的重要机制之

一是炎症反应导致凝血激活和广泛的血管

内凝血，因此积极干预凝血系统，有可能逆

转严重感染导致的多脏器功能衰竭。但也有

实验表明，在使用rhAPC后，会出现危及生

命的出血现象，并显示对具有高死亡风险的

病人及75岁以上的病人在使用rhAPC中获

益最多［25］.因此，rhAPC主要适用于无出

血倾向并有高死亡风险因素的病人

(APACHEII评分大于等于25分、脓毒血症

引起的多器官衰竭、感染性休克或由脓毒血

症引发的急性呼吸窘迫综合征)。目前难点

在于能否将患者明确分类，使适合治疗的患

者获得益处。

连续性肾脏替代治疗(CRRT)机体炎症

反应失控是严重感染导致多脏器功能障碍

的根本性机制，在感染性休克中起着重要作

用［26］。研究表明，感染性休克发展过程

中出现的促炎及抗炎介质多具有水溶性，多

数能被CRRT清除［27］o这就使CRRT有可能

成为严重感染新的治疗方法和理念。虽然

CRRT并不能肯定降低严重感染病人的病死

率，但能够明显改善感染性休克的血管张力,

降低血管活性药物的剂量，有助于休克的纠

正［28］o

肺保护通气严重感染的患者发生急性

呼吸衰竭的风险增加。对于呼吸机模式的选

择有着很多的争论。以往比较强调小潮气量

和允许性高碳酸血症。选择PEEP的高低，

据第二个ARDS的网络报道,发现PEEP设置

在8mmHg和13mmHg结果无显着差异［29］。

Eichacker等［30］在小潮气量降低患者病死

率的研究中发现，研究组患者的气道压力比

对照组低。而对不同程度及不同时期的ARDS,

采用同样的小潮气量显然是不合适的，限制

吸气末气道平台压不超过30〜35cmH20可能

是更合理的选择。在充分肺开放的基础上，

应选择适当水平的PEEP防止呼气末肺塌陷。

严重ARDS病人，若条件许可，可采用俯卧

位通气。

3展望

在过去的几年里，指南和多项综合治疗

的出现，对感染性休克有了一定的认识。但

是，临床医生对指南的认知性和依从性均不

理想。未来的治疗不仅要包括有早期达标治

疗、强化的胰岛素治疗、个性化的营养支持

方案以及辅助治疗还会要求一个包含有各

学科的治疗梯队所进行的及时、有效和全面

的治疗，以此降低死亡率，改善预后。

【参考文献】

1AngusDC,LindeZwirble

WT,LidickerJ,etofseveresepsisin

theUnitedStates:analysisof

incidence,outcome,andassociatedcosts

ofCareMed,2001,29(7):13031310

2MartinGS,ManninoDM,EatonS,et

EpidemiologyofSepsisintheUnited

Statesfrom1979throughEnglJ

Med,2003,348(16):15461554

3DombrovskivVY,Martin

AA,SunderramJ,etincreasein

hospitalizationandmortalityratesfor

severesepsisintheUnitedStates:a

trendanalysisfrom1993toCare

Med,2007,35(5):12441250

4BoneRC,BalkRA,CerraFB,etfor

sepsisandorganfailureandguidelines

fortheuseofinnovativetherapiesin

ACCP/SCCMConsensusConference

CollegeofChestPhysicians/Societyof

criticalcare,1992,101(6):16441655

5OpalSM,Esmontobedside

review:functionalrelationships

betweencoagulationandtheinnate

immuneresponseandtheirrespective

rolesinthepathogenesisof

Care,2003,7(1):2338

6IrequiM,WardS,ShermanG,et

importanceofdelaysintheinitiation

ofappropriateantibiotictreatmentfor

ventilatorassociated,2002,122(1):

262268

7RiversE,NguyenB,HavstadS,et

goal-directedtherapyinthetreatment

ofseveresepsisandsepticEndJ

Med,2001,345(19):13681377

8FinferS,BellomoR,BovceN,et

ComparisonofAlbuminandsalinefor

fluidresuscitationintheintensive

eareEnglJMed,2004,350(22):

22472256

9Dellingermanagementofseptic

CareMed,2003,31(3):946955

10DeBackerD,CreteurJ,SilvaE,et

ofdopamine,norepinephrine,and

epinephrineonthesplanchnic

circulationinsepticshock:whichis

best?CritCareMed,2003,31：16591667

UKellumJA,MDeckerofdopamine

inacuterenalfailure:ametaCare

Med,2001,29(8):15261531

12DellingerRP,CarletJM,MasurH,et

sepsiscampaignguidelinesfor

managementofseveresepsisandseptic

CareMed,2004,30(4):536555

13MartinC,ViviandX,LeoneM,etof

norepinephrineontheoutcomeofseptic

CareMed,2000,28(8):27582765

14CooperMS,Stewartinsufficiency

inacutelyillEnglJMed,2003,348(8):

727734

15Sesslerforsepticshock:back

fromthedead?(Con),Chest,2003,123(5

Suppl):482S489S

16BoneRC,FisherCJJr,Clemmer

TP,etcontrolledclinicaltrialof

highdosemethylprednisoloneinthe

treatmentofseveresepsisandseptic

EnglJMed,1987,317(11):653658

17Effectofhighdose

glucocorticoidtherapyonmortalityin

patientswithclinicalsignsofsystemic

VeteransAdministrationSystemicSepsis

CooperativeStudyEnglJMed,

1987,317(11):659665

18SprungCL,CaralisPV,MarcialEH,

eteffectsofhighdose

corticosteroidsinpatientswithseptic

prospective,controlledEnglJ

Med,1984,311(18):11371143

19HamrahianAH,OseniTS,Arafahof

Serumfreecortisolincriticallyill

EnglJMed,2004,350(16):16291638

20AnnaneD,SebilleV,Charpentier

C,etoftreatmentwithlowdosesof

hydrocortisoneandfludrocortisoneon

mortalityinpatientswith

septic,2002,288(7):862871

21VanDenBergheG,WoutersPJ,

BouillonR,etbenefitofintensive

insulintherapyinthecriticallyill:

InsulindoseversusglycemicCare

Med,2003,31(2):359366

22VandenBergheG,WilmerA,Hermans

G,etinsulintherapyinthemedical

EnglJMed,2006,354(5):449461

23邱海波.严重感染和感染性休克的治

疗进展.中华肝胆外科杂志,2007,13(1):

46

24BernardGR,VincentJL,Laterre

PF,etandsafetyofrecombinanthuman

activatedproteinCforseve