射血分数保留性心力衰竭的治疗进展

射血分数保留性心力衰竭的治疗进展

张孝玲肖谦

(重庆医科大学附属第一医院老年病科，重庆400016)

【摘要】射血分数保留性心力衰竭异质性强，存在功能和结构损伤的多样性，逐渐成为心力衰竭的主

要形式。由于缺乏充分的循证医学证据，也缺乏统一的治疗指南，因此，临床医生面临着巨大的挑战，是

心脏病学亟需解决的问题。现将射血分数保留性心力衰竭的最新研究与潜在的治疗靶点联系起来，从血流

动力学及分子细胞水平综述该病的治疗进展。

【关键词】心力衰竭；保留射血分数；进展；综述

[D0I]10.16806/j..1004-3934.2020.11.000

TherapeuticOptionsforHeartFailurewithPreservedEjectionFraction

ZHANGXiaoling,XIAOQian

(DepartmentofGeriatrics,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,

Chongqing400016,China)

[Abstract]Theheterogeneityofheartfailurewithpreservedejectionfraction(HFpEF)is

strong,andthereisdiversityoffunctionalandstructural,it'sbecomingthedominantform

ofheartseofthelackoftheevidenceofevidence-basedmedicineandaconsensus

recommendation,c1iniciansarefacingenormouschailenges,whichmakesitapressingissuein

CardiologytresearchonHFpEFhasbeenlinkedtopotentialtherapeutictargets,andadvances

inthetreatmentofHFpEFatthehemodynamicsandmolecularcellular1eve1sarereviewedinthis

article.

[Keywords]Heartfailure;Preservedejectionfraction;Progress;Clinicalreview

心力衰竭(心衰)是一组以呼吸困难、疲乏和液体潴留为主要表现的临床综合征⑴。临床上根据左心

室.射血分数的高低分为射血分数降低性心衰(heartfailurewithreducedejectionfraction,IIFi'EF)、

中间范围射血分数心衰和射血分数保留性心衰(heartfailurewithpreservedejection

fraction,HFpEF)(2\HFpEF临床表型复杂，具有合并症多、系统性炎症和多脏器损伤的特点，能特异性地

改善HFpEF的临床预后，但提高生存率的方法仍是空白。HFpEF的治疗是慢性心衰管理的难题，给公共卫

生带来巨大的经济和健康负担，提高其规范性治疗的重要性不言而喻。

1流行病学及诊断

随着人口老龄化加剧，HFpEF患病率呈逐年上升趋势。欧洲心力衰竭委员会(HFA)指出，HFpEF在年

龄260岁的人群中患病率为4.9%,一项纳入1103386例心衰患者的研究分析,HFpEF组患病率为56.5%,

ARIC研究表明HFpEF占心衰患病率的65%〜77%⑸，是美国老年人心衰的主要类型。China-HF调查显示，

心衰患者平均年龄66岁，HFpEF占住院心衰患者的比例为42%u\

不同权威机构提出了不同的HFpEF标准，目前较为公认的诊断依据有：(1)临床有心衰症状和/或体

征；(2)心脏左心室射血分数250船(3)实验室脑钠肽升高[N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)>125ng/L

通信作者：肖谦,E-mail：

和/或脑钠肽＞35ng/L],并符合左心室肥大、左心房扩大或心脏舒张功能异常”咒通过常规查体、影像

学及实验室等检查手段，易分辨住院心衰患者有无肺淤血或体循环淤血。对于门诊就诊的患者，在静息状

态下往往无相关症状，在心衰早期阶段或利尿剂使用后也无相应体征，因此根据左心室射血分数对心衰患

者进行分类及管理过于简单，存在明显的局限性。2018年欧洲心脏病学会(ESC)根据体重指数＞30kg/m?、

心房颤动、年龄＞60岁、使用两种及以上降压药物、多普勒超声E/e'＞9以及肺动脉压＞35mmHg(1mm

Hg=0.1333kPa)这六项临床和超声指标提出了新的诊断方法一一IbFpEF评分⑴，并根据评分高低来鉴别

HFpEF和非心源性呼吸困难患者，ESC/HFA则进一步规范了HFpEF的分步诊断流程：初始评估、HFA-PEFF

评分、功能性测定及病因学诊断，进一步提高了对HFpEF的识另IhFpEF评分系统以及HFA-PEFF评分以

基础临床特征和超声心动图为研究变量，简单、无创，有助于预测不良后果，有一定的临床推广性。

2管理现状

在流行病学和心室的形态学方面，HFpEF与HFrEF存在显著差异，HFpEF并非是HFrEF连续的疾病谱，

HFpEF的疾病进展与功能和结构的动态演变有关。血管紧张素转化酶抑制剂、B受体阻滞剂、依伐布雷定

和硝酸酯类等药物己被证实对HFrEF有确切的临床获益，但未获得改善HFpEF预后的满意结果.应用B受

体阻滞剂积极控制心室率可改善心衰症状⑻，对改善HFpEF合并心房颤动患者的临床预后可能有意义。

TOPCAT研究证实螺内酯可降低HFpEF患者因心衰住院的风险，美国心脏协会推荐在难治性HFpEF中使用螺

内酯⑼。SPRINT试验向中，虽强化降压组心衰住院率比标准化降压组低，提示强化降压带来的心血管获益

更用显，但改善已患有HFpEF患者的生存获益的数据尚不明确。临床研究已证实血管紧张素受体-脑啡肽

能抑制剂沙库巴曲缴沙坦钠片能改善左心房功能、NYHA心功能分级及心衰症状，在此研究基础上，前瞻性

临末试验PARAG0N-HF研究u纳入4800例HFpEF患者，以心血管事件和死亡率为主要终点，进一步探索

沙库巴曲缴沙坦钠片是否能降低HFpEF患者的发病率和病死率。由于缺乏远期预后数据的支持，目前HFpEF

的治疗方案多以专家共识的方式提出，如何将HFpEF患者药物治疗方案个性化与最优化，逐渐成为近年来

心衰领域的研究热点。

3HFpEF的治疗靶点

3.1舒张功能障碍

左心室舒张功能障碍是发生HFpEF的危险因素，与HFpEk'的临床表现、运动能力和预后有关，然而与

HFpEF并非同义词。左心室舒张功能障碍后左心房高压，进而导致运动时肺循环淤血，在HFp卯的病理生

理学及血流动力学中起关键作用,

采取机械途径来降低HFpEF患者的左心房压力是潜在的治疗靶点。REDUCELAP-HF研究〔⑵随访64例

HFpEF患者,发现植入导管心内分流装置(interatrialshuntdevice,IASD)6个月后,6分钟步行试验

距离及运动持续时间均有增加。LAP-HFI试验皿入组94例HFpEF患者，经IASD治疗1个月后减轻了左心

房的负荷及降低了运动状态下的肺毛细血管楔压。CHAMPION试脸发现在植入CardioMEMS心衰传感器6个

月后，心衰住院率降低46斩验证了使用植入CardioMEMS心衰传感器可降低心衰再住院率的猜想，但有待

讲一步研究来评估该装售的有效性和安全性刈。植入LASD是通过降低运动过程中左心房压力来讲行治疗，

目前初步证实研究所预期的治疗作用，因此具有一定的可操作性，是管理HFpEF患者的一种新策略。植入

IASD和CardioMEMS心衰传感器均属侵入性装置，考虑纳入样本量小，需大型随机对照试验的数据来证实。

3.2肺动脉高压

左心室充盈压升高导致肺静脉淤血和继发性肺动脉高压。肺动脉高压是评估肺静脉充血的严重程度和

慢性程度的标志，与临床症状和预后相关。HFpEF患者出现肺动脉高压提示结局不良，包括死亡率和心衰

再住院率增加。

迄今尚无有效的治疗方法能针对性地治疗肺动脉高压。来自欧洲治疗肺动脉高压前瞻性注册中心研究

।⑸发现，在NYHA心功能分级、6分钟步行试验距离和NT-proB\P方面，接受为期3个月和12个月的磷酸

二酯酣V型抑制剂西地那非治疗后，混合性肺动脉高压合并HFpEF患者症状有所改善，但目前西地那非用

于HFpEF患者研究的结果存在相互矛盾，尚无统一定论，因此部分专家未在相关指南中推荐HFpEF患者使

用西地那非，但磷酸二酯酶V型抑制剂治疗HFpEF逐渐成为研究热门。

3.3容量负荷过载

容量负荷过载可导致心脏负荷异常，进而心功能进行性恶化。在CHAMPION试验岬味定义书安门中，心衰

住院率的降低与利尿剂的使用增加有关，其中绝大多数(73.5%)药物涉及伴利尿剂或噬嗪类利尿剂，应

用利尿剂减轻血容量过载是治疗HFpEF的潜在治疗靶点，但目前支持使用伴利尿剂或噬嗪类利尿剂治疗

HFpEF的随机临床试验数据有限，故仍以经验性对症治疗为主。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂是作为降

糖药物开发的，但在心血管获益方面正成为研究热点之一。倍受关注的鲁格列净已被证明有减少2型糖尿

病患者心外膜脂肪量和减轻全身性微血管炎症的作用。恩格列汗治疗心衰获得FDA的快速通道资格。正在

开展依帕列净的随机、双盲和安慰剂平行对照临床HI期试验，以期进一步探索其治疗HFpEF的安全性和有

效性。

3.4全身性微血管炎症

肥胖、胰岛素抵抗、高血压和衰老等共存疾病使全身呈慢性低度炎症反应状态，HFpEF患者免疫-炎

症被激活后释放炎症介质，导致冠状动脉微血管内皮细胞功能大全，在心肌细胞肌联蛋白低磷酸化的基础

上进•步加重心脏的促炎和促纤维化。HFpEF患者不仅可表现为心肌炎症，在肺、骨骼肌和肾脏也有炎症

介质的参与，导致肺动脉高压、运动不耐受和肾功能损害.

D-HART2试验,发现，28例C反应蛋白＞2mg/L的HFpEF患者，在接受白介素-1受体拮抗剂阿那白

滞素治疗12周后，C反应蛋白和NT-proBNP水平降低，但未能改善HFpEF患者运动峰值耗氧量和生活质量。

CANTOS试验中观察到采用人源性单克隆抗体卡纳基努单抗随访中位数3.7年后，卡纳基努单抗可呈剂量依

赖性减少心衰住院或心衰死亡SOCRATES-PRESERVED研究〔⑻显示，477例HFpEF患者予以可溶性鸟甘酸

环化酹刺激剂维利西呱治疗12底后，未能改善NT-proBNP的主要终点和左心房的容积，但随机分配到维

利西呱高剂量组(10mg)的患者在美国堪萨斯城心肌病患者生活质量量表评分、NYHA心功能分级以及循

环充血的体征和症状方面得到明显改善。观察性研究发现二甲双脏可预防微血管紊乱，改善心室重塑，降

低心衰风险，但缺乏随机临床试验证实其带来的临床获益”,⑼。全身性微血管炎症是发生HFpEF的主流假

设，虽未得到循证医学的充分证明，但已逐渐受到关注，因此有待进一步研究来探索全身性微血管炎症在

HFpEF中的潜在作用。

3.5心脏代谢功能异常

心衰的特征在于心肌能量受损。研究表明老年性HFpEF患者其骨骼肌线粒体含量、抗氧化应激能力和

线粒体融合/分裂都出现了异常，且与运动的耐受性有关，心脏代谢功能异常导致的不良心肌重构可能是

HFpEF患者病情进展的驱动因素。

局部腺昔A1受体激动剂卡帕诺生可改善心肌能量代谢和调节钙稳态。曲美他嗪有保护HFrEF患者心

肌细胞能量代谢的作用，但缺乏成美他嗪对HFpEF患者亚群的研究。心磷脂过氧化物酶抑制剂Elamiprelide

(MTP131)与心磷脂结合，在氧化应激条件下提高线粒体呼吸效率，使细胞和器宜的线粒体功能得以恢复

正常化。双盲MTP131n期临床研究纳入46例HFDEF患者，以评估其临床的有效性。肉碱棕相酰基转移酶

-1抑制剂依托莫司对心衰患者左心室射血分数和心排血量均有改善，但因部分患者转氨陋水平过高，限制

了依托莫司的使用。另一种肉碱桧相酰基转移酶T抑制剂哌克普林能提高HFrEF和HFpEF患者的运动耐量

及锻炼能力⑶】，但需更大的样本量来证实哌克昔林对HFpEF治疗的临床获益。

3.6细胞内/外结构异常

转化生长因子(TGF-B)调控细胞的纤维化。HFpEF患者的心肌细胞本身僵硬度有增加，心脏间质

纤维化以及心肌细胞本身的改变，导致心室充盈时压力增加，患者发生HFpEF的危险性增加。毗非尼酮能

抑制TGF-B诱导的纤维化，正处于治疗肺纤维化的临床开发阶段，可能有助于心肌纤维化的治疗。动物

实验中已被证明可减轻大鼠心脏却肾脏纤维化，正在进行的PIROUETTE试验旨在进一步探索吐非尼酮在心

衰患者和HFpEF患者中的有效性却安全性。有研究表明在试验小鼠中增加半乳糖凝集素-3的水平能有效减

轻正器纤维化⑵L因此在心肌纤维化中半乳糖凝集素-3可能会起到重要作用。

4挑战与展望

HFpEF是一种复杂的临床综合征，可改善其临床预后的治疗方案尚无定论。血流动力学方面，针对舒

张功能障碍、肺动脉高压和容量负荷过载，可尝试性地应用侵入性1ASD和CardioMEMS、磷酸二酯酶V型

抑制剂、利尿剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂来治疗；分子细胞

水平上，全身性微血管炎症、心脏代谢功能异常和细胞内/外结构变化表明目前对该病的认识出现了重大

进展，抗炎症药物、心磷脂过氧化物酶抑制剂和抗纤维化等药物可能成为新的治疗靶点，但仍需后续研究

以及大规模和多中心的随机对照试验来明确相关新型药物或介入方法的有效性及安全性。在期待前瞻性临

床研究结果的同时，目前大部分指南与专家共识均推荐采取综合性治疗手段，着重共病管理，因此临床管

理的重点应是有效治疗循环充血，纠正经常存在且显著影响临床病程的诱因和共存疾病，枳极消除诱发因

素并同步治疗并发症，早期识别危险因素，探索个性化的循证心衰管理方案。

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