肝硬化与门静脉血栓形成

肝硬化与门静脉血栓形成门静脉血栓形成

（PortalVeinThrombosis,PVT）分类：（1）急性（2）慢性(包括海绵状变)分组：（1）小朋友（2）肝硬化（3）肝移植（4）其他原因：（1）局部原因（2）全身原因CondatB,Hepatology,LaurieD.DeLeve,Hepatology,肝外门静脉阻塞(EHPVO)包括PVT，也包括PVT后的门静脉海绵样变，此时以经无血栓存在全身原因的血栓形成倾向：

(明确有局部高危原因的同步,也要排除有无系统原因)

高危因素PVT患者比例%BCS患者比例%C蛋白缺乏*0－2610－30S蛋白缺乏*2－307－20抗凝血酶Ⅲ缺乏*0－260－23血浆纤溶酶原缺乏*0－60－4骨髓增生异常综合征

非典型

典型

30－40141740－5025－3510－25抗磷脂综合症6－194－25阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）0

－20

－4白塞氏病（Behcet’s病）0

－310

－33因子ⅤLeiden突变6

－326

－32TT677MTHFR基因型11

－5012

－22因子Ⅱ突变14

－405

－7近期怀孕6

－406

－12近期使用避孕药126

－60高半胱氨酸血症12

－2237凝血酶激活的纤溶抑制因子基因突变①高血因子ⅤⅧ水平②*被认为会加重PVT及BCS①DeBruijneELE.ThrombHeamost;97:181-5.②MartinelliI.JHepatol;50:916-22.局部原因：更轻易引起急性PVT

分类局部具体危险因素肿瘤腹腔内任何脏器肿瘤肝硬化肝功能无恶化但有加速外因（脾切除、外科门腔静脉分流术、TIPS后功能失调或血栓形成倾向）；病情恶化而没有明显加速外因门静脉系统受损脾切除术、结肠切除术、胃部切除术、胆囊切除术、肝移植、腹部外伤、外科门腔静脉分流术、TIPS局部炎症损伤新生儿脐炎、脐静脉未闭、憩室炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎，十二指肠溃疡、克隆病，溃疡性结肠炎，淋巴结炎、巨细胞病毒性肝炎OgrenM,WorldJGastoenterol,CondarB,Hepatology,PlemmonsRM,ClinInfectDis,1995WebbLJ,QJMed,1979肝硬化合并PVT肝癌中最常见；PVT患者中肝硬化占22-28%

PVT在肝硬化常见：非癌性肝硬化中患病率0.6%-16%肝硬化越严重，PVT发生率就越高；肝硬化代偿期PVT<1%;需肝移植者8-25%

肝硬化合并PVT流行病学LaurieD.DeLeve,Hepatology,;AmitranoL,Hepatology,;AmitranoL,Endoscopy,;AmitranoL,JHepatol,；FrancescaRomanaPonziani,WorldJournalofGastroenterology,静脉部分栓塞完全栓塞Total肝内门静脉(IHPV)718(19%)门静脉主干(PT)15015(35.7%)脾静脉（SV）336(14.3%)PT+IHPV369(21.4%)PT+SV112(4.8%)PT+SV+IHPV202(4.8%)Total31(73.8%)11(26.2%)42肝炎肝硬化中PVT的位置及程度MaruyamaH,etal.AmJGastroenterol,.Maruyama等追踪8年，150例病毒性肝炎肝硬化中PVT约28%，其中73.8%为部分栓塞，26.2%为完全栓塞；1，5和8-的合计PVT率是12.8%，20%和38.7%,与侧枝循环呈正比1243例Child分级A和B者用超声每3月或6月来筛查HCC，平均追踪47个月，118例发生PVT，完全栓塞17例，部分栓塞87例，从部分变成完全栓塞14例。1，3和5年的合计PVT率是4.6%，8.2%和10.7%,PVT与食管静脉曲张和PT呈正有关Causeandconsequencesofportalveinthrombosisin1243patientswithcirrhosis:resultsofalongitudinalstudy.NeryF.Hepatology;61:660-6为何肝硬化者出现门静脉血栓形成？PVT的三个重要原因PVT高凝状态门脉血流减慢血管壁受损门脉血流减慢（最重要，尤其流速<15cm/s时）门脉血流变慢形成PVT与肝功能纤维化加重互为原因及成果，恶性循环肝硬化者也深静脉血栓形成丹麦99,444例VT和496,872对照：肝硬化(2.06,95%CI,1.79-2.38)和非硬化肝病VT(2.10,95%CI,1.91-2.31)增长1美国190慢性肝病中12例VTE（6.3%）2加拿大：不不小于45岁代偿和失代偿肝硬化VT危险性1.23(95%CI,1.04-1.46)和1.39(95%CI,1.15-1.69)3美国449,798住院肝硬化中8,231例VT(1.8%)41SøgaardKK.AmJGastroenterol.;104(1):96-101.2DabbaghO.Chest.;137(5):1145-9.3.WuH.ClinGastroenterolHepatol.Sep;8(9):800-5.4.AliM.DigDisSci.;56(7):2152-9.故肝硬化者形成VT的危险性不比一般人群低，全身的血栓形成倾向或危险原因仍在发挥作用凝血的凝血酶产生和克制A图:凝血酶产生.B图:凝血酶产生的克制。(图A和B中的小图是体外凝血酶产生和克制的曲线）C图纤溶的激活和克制(纤溶酶原plasminogen-纤溶酶plasmin转化受激活和克制因子调整）绿色代表激活，红色代表克制凝血酶在内皮细胞膜上激活蛋白C：凝血酶和蛋白C分别结合内皮细胞膜上的血栓调整蛋白(thrombomodulin)和蛋白C受体而激活蛋白C(A图).激活蛋白C与辅助因子蛋白S形成复合物而克制已激活的凝血因子VIIIa和Va,进而阻断凝血酶产生(图B).体外的凝血酶原时间试验(PT)未具有血栓调整蛋白，故只反应了促凝血因子诱导凝血酶产生的首先，而未反应出凝血过程的克制原因，因此PT不能对的反应肝硬化者血凝性。(TripodiA,etal.Thecoagulopathyofchronicliverdisease.NEJM;365:147)高ETP和低PICI%更精确反应肝硬化者为高凝性。存在和不存在血栓调整蛋白时的凝血酶产生比（内源性凝血酶产生潜能，ETP)，肝硬化者血浆的高EPT表明对血栓调整蛋白有抵御而高凝，与蛋白C缺乏类似。蛇毒诱导的凝固克制试验(PICI%,Protac-inducedcoagulationinhibition)蛇毒能发挥血栓调整蛋白的作用而激活蛋白C，从而克制凝血酶，存在和不存在蛇毒时的凝血酶产量比为PICI%，肝硬化的低PICI%到达FVL者水平而高凝。FVL=factorVLeidenmutationTripodiA,etal.Gastroenterology,HepatologyADAMTS13=disintegrinandmetalloproteasewiththrombospondintype1motif13,TAFI=thrombin-activatablefibrinolysisinhibitor,t-PA=tissueplasminogenactivator门脉高压、内皮功能障碍、细菌感染诱导肝素样物质产生和氮质血症诱发出血ADAMTS13、蛋白C和S减少，vonWillebrand因子和VIII升高（与高血vonWillebrand因子和低体现低密度脂蛋白受体有关蛋白有关）与高凝倾向及血栓形成有关。血小板通过vonWillebrand因子与受损内皮细胞结合而增进血凝，而金属蛋白酶ADAMTS13限制vonWillebrand因子作用肝硬化促凝血和抗凝血因子均减少但维持在微妙平衡肝硬化合并PVT高危原因局部+全身原因(多原因：先天+继发，解剖学+动力学）男性、腹部手术、肝脑、腹水、GIB、低PLT、Child-PughC级等；－－内镜下治疗EVFⅤLeiden、MTHFR和促凝基因突变,PC/PS及抗凝因子减少，因子Ⅷ(因子Ⅷ/PC的比可估计高凝）细菌感染的内毒素，抗心磷酯抗体最常见肝细胞癌侵犯(尤其门脉D>23mm,血AFP升高时)TublinME,AJRAmJRoentgenol,1997;NonamiT,Hepatology,1992;AmitranoL,Hepatology,;AmitranoL,Endoscopy,;AmitranoL,JHepatol,;项目例数男/女年龄（岁）PICC(%)*PVT组11(6.3%)7/454.9±13.559.4±9.5非PVT组161115/4658.3±15.381±7.4合计172122/50

我们前瞻性观测肝硬化PVT发病及PICC%*PICI%=Protac-inducedcoagulationinhibition(蛇毒诱导的凝固克制试验),正常人为88.8±11.4%。初步显示PICI%能评估肝硬化的高凝状况肝硬化合并PVT临床症状脾大最常见；超过二分之一的病人出现GIB及肠梗死急性PVT：多见发热、腹痛慢性PVT：多见EGV、呕血、腹水及消瘦症状发生与血栓形成速度和范围有关

LaurieD.DeLeve,Hepatology,;AmitranoL,Hepatology,;AmitranoL,Endoscopy,;AmitranoL,JHepatol,肝硬化合并PVT诊断影像学：腹部彩超、超声造影，CT及MR；病理学：经肝对阻塞的门静脉穿刺活检，特异性高，但敏感性低。

LaurieD.DeLeve,Hepatology,;AmitranoL,Hepatology,;AmitranoL,Endoscopy,;AmitranoL,JHepatol,门静脉左支内见条状低密度充盈缺损。三维MIP重建图像，门脉左支未见显示。女性，83岁，上腹痛，门诊以“胆囊炎、胆结石”收入，行上腹部CT检查。肝硬化变化，门脉主干及门脉左支内见充盈缺损女性，74岁，肝硬化患者，上腹不适入院良性PVT与恶性PVT的鉴别良性PVT同步具有下列特点：1.超声造影、CT和MRI的动脉相或延迟相时血栓内无血管血流2.无形成占位性病变的特性3.无血管壁破坏假如不能肯定，则活检栓子,或Pet-CTB超显示癌栓占位部分左门静脉内(中图内绿色箭头）和破坏血管壁

（白色点线箭）。Doppler彩色超声显示栓子内血管血流（黄色环内）和向肝血流(白色箭).频谱Doppler显示栓内为低阻抗的动脉搏动血流(右图)CT见类似超声的变化：左图为动脉相，右图为延迟相表明栓子内无摄取造影剂（白色箭），而红色箭表明邻近的肝动脉和部分开放的门静脉腔超声右门静脉内几乎完全被有回声物质堵塞，但无占位特性，也无血管壁破坏(白色箭，左超声图）.造影超声时栓子内无造影剂(白色箭，中图为动脉相，右图为延迟相),而可见造影剂进入远端门脉和邻近的肝动脉(红色箭，中图)失代偿性肝硬化和肝包膜下肝癌出现右门静内PVT血栓形成倾向的检测JAK2突变是诊断骨髓异常增生综合征的诊断指标，其阴性者可检测钙网织蛋白(Calreticulin)基因突变(NEJM;369:2391)

肝硬化合并PVT--6.治疗

抗凝（+门脉支架）——存在争议内镜治疗（防止和治疗静脉曲张出血）TIPS其他：全身或局部溶栓，经门静脉血栓取出（少用）

LaurieD.DeLeve,Hepatology,;AmitranoL,Hepatology,;AmitranoL,Endoscopy,;AmitranoL,JHepatol,；肝硬化的抗凝治疗ChawlaYK,etal.PortalVeinThrombosis.JClinExpeimentHepatol;5(1):22-40抗凝治疗1、低分子肝素LMWH：2,500~3,000IUIHqd；剂量较大时亦可q12h;监测：APTT正常值的1.5－2.0倍；过量：鱼精蛋白:LMWH=1mg:100IU2、华法林：小剂量递增，初期给2.5~5mg/d，维持量一般不不小于7.5~10mg/d，平均4~6mg/d；监测：INR2.0－3.0；过量：维生素K拮抗3、疗程6月内抗凝的再通率30-75%，有出血危险，故抗凝的选择应个体化，用于肝硬化急性PVT者，且包括内镜治疗的防止出血并发症4.新口服抗凝剂克制凝血酶或因子Ⅹa(利伐他坢Rivaroxaban),需深入研究

回忆性的病例报道TIPSS治疗肝硬化PVT(HardingDJ.Portalveinthrombosisincirrhosis:Controversiesandlatestdevelopments.WJG;21:6769-84)TIPSTIPS成功率70-100%，低再栓率，改善门脉高压等用于：PVT合并严重门脉高压并发症如反复或难治性出血和腹水；抗凝剂禁忌者；等待肝移植者依诺肝素防止性抗凝延缓肝硬化进展和PVT肝硬化（Chiild:B7-C10）依诺肝素（实线）和对照组（点线）无(A)PVT,无失代偿(B)和存活(C)的也许性.依诺肝素通过抗炎症和改善肠道微循环而减少细菌感染的发生和减缓肠细胞损伤VILLAE,etal.EnoxaparinPreventsPortalVeinThrombosisandLiverDecompensationinPatientsWithAdvancedCirrhosis.GASTROENTEROLOGY;143:1253–1260肝硬化合并PVT预后有研究显示，不给于抗凝或不持续抗凝，再栓塞的风险高，但似乎不影响肝硬化患者的预后(Radiology;265:124)。等待肝移植66506例观测：PVT与死亡和肝移植机会无关(ClinGastroenterolHepatol;13:585)肝硬化患者的预后重要和PVT的严重程度及肝功能有关。

PVT组3，5，8和的合计存活率(97.1%,70.4%,54.7%和46.9%)与非PVT组(94.6%,90.3%,77.5%,53.9%和46.2%)无差异(P=0.9122).实线=非PVT组.点线=PVT组.42例PVT中血栓发展7.2%，无变化45.2%，改善47.6%MaruyamaH,etal.AmJGastroenterol,.病毒