破解罕见病药物研发困局：《罕见病：药品和生物制品开发的考量因素》指南解读与落地策略

破解罕见病药物研发困局：《罕见病：药品和生物制品开发的考量因素》指南解读与药品和生物制品开发的考量因素1病定义为在美国患病人数少于20万的疾病，且其中多数疾病常见于儿童患者。针对罕见病的药物开发面临特殊挑战，主要体现在：医学认知有限、自然史数据不明确、样本量不足，以及开发经验匮乏等方面。本指南通过针对罕见病自然史研究、非临床研究、质量体系建设及临床研发提供建议，系统阐述了小分子药物和生物制品在罕见病疗法开发中的监管考量因素，以助力其成功开发。此外，针对罕见病开发的孤儿药申办方可申请孤儿药资格认定，该认定通过提供财政激励，在药物开发项目早期阶段，申办方应与FDA审评部门就研究要求、时间节点及方案设计进行•药物获批必须建立在充分的证据基础上，既要证明其在预期适应症中具有疗法，也•FDA法规在满足监管标准的具体路径上具有一定的•鉴于罕见病具有患者群体规模有限、疾病异质性高（如累及多个器官）等特征，药23非临床研究生成的数据用于支持概念验证（POC）和早期临床研究的设计，包括初始量选择、剂量递增方案制定、给药方案确定及给此外，非临床研究有助于阐明药物的作用机制、代谢特征、药代动力学、药效学和潜在疗效。•药物药理学和化学特性•临床试验设计和目的•现有治疗的充分性•基于现有非临床毒理学和人体数据的风险评估•常规毒理学研究：通常需在健康动物中进行；若疾病病理生理状态可能加剧毒性，可采用疾病动物模•体内/体外试验：在某些情况下，体内和体外试验可用于支持POC，需综合评估疾病动物模型的生物•针对严重致残或危及生命（SDLT）的罕见病适应症，可在以下方面对典型非临床开发模式进行调整：早期临床开发中，1个月的一般毒理学研究通常足够。已完成的亚慢性一般毒理学研究（通常持续3个月）的研究报告，应在关键性临床研究启动前提交，通常足以支持上市。如需慢性毒理学研究，则相种属选择必须具有相关性。在特定情况下，可在POC研究中纳入适当的毒理学评估，并设定合理的研究周期。FDA鼓励申办方在研究启动前，与审评部门沟通研究设计的充分性（例如：使用的动物数量4罕见病药物开发中的临床药理学、剂量选择和生物标•应在药物开发早期制定全面的临床研究计药理学评估必须根据药物处置、合并用药相互作用、安全性特征和器官损害影响等因素进行定制化调整。此外，剂量决策应基于多次给药设置，并采用对疗效和安全性敏感的评估指标。应采集所有受试者的生物样本，•疾病相关生物标志物应作为研究一环。建议尽早咨询FDA并参考相应指南2，以明确新的生物标志物或调整现有生物标志物，包括用于POC和剂量选择的预测性生物标志物，以及用于适应性设计的早期生物标志物。应在III期研究之前，采用标准化的样本处理方由于患者人数有限，因此需要优化临床研究设计并标准化数据收集，以确保数据质量和可解读性。研究设计应优先采用可区分药物效应与其他干扰因素的方式验证药物有效性。本指南1涵盖了临床研究设计的各个方面，如适应性设计、对照组选择、随机化方案、终点选择和罕见病的临床结局评估。在选择对照组时，可酌情采用外部对照设计（例如：历史外部对照但须评估其固有局限性。随机和盲态研究仍是首选方案，因其能有效控制和区分药物作用与其他影响（例如：疾病自然波动或评估偏倚）。有效性和疗效终点的选择（包括生物标志物/替代终点或结局评虑背景依赖性，尤其应重点关注疾病相关临床表现的范围、目标人群特征（年龄、人种、种族和性别等）以及患者和护理者最关切的核心症状，以评价不同疾病阶段和严重程度水平下的药物有效性。总体而言，在小样本研究中，应避免使用二分法终点，以防丢失罕见病临床开发项目通常为多国研究项目，因此申办方必须考虑语言、文化和习俗差异对结局评估可解释性和相关性的影响。若现有常见临床结局评估工具不适用，FDA建议申办方探索开发新型临床结局评估方法。FDA明确认识到，对于极其罕见或病程进展缓慢且波动性大的疾病，临床终点的可考虑采用替代策略，例如：利用自然史或基于注册登记研究数据来确定临床相关变化，探索生物标志物作为替代终点，开展生物标志物及转化动物模型的早期研究。建议在项目早期与FDA讨论替代终点及其拟定生物标安全性评估的核心在于评估药物获益是否大于风险，这也是科学和监管层面的基本要求。需特别关注与罕见病相关的挑战，例如患者对风险的耐受度和接受度，以及由于患病率较低和研究规模有限而导致的证据不确定性。但FDA明确指出：对于获批疗法较少或缺乏获批疗法的疾病，若满足实质性证据标准，则可接受相对更高的不确定性或风险。现行法规虽未明确规定安全性证据的具体要求，但要求采用所有合理可行的检测方法进5关于患者入组的循证决策还需关注关于患者入组的循证决策还需关注其他考量因素：需准确估算罕见病的患病率，并考虑其多表型亚型建议申办方根据拟设临床研究中心的所在国家确定特异性患病率估算值，并提供已发布的个体患病率数据去中心化临床研究可通过支持远程参与来提高受试者的便利性。这可减轻护理者的负担，并帮助行动不便或难以前往常规研究中心的患者（如罕见病患者）参与研究。这种方法有助于扩大受试者人群的覆盖面，明确疾病自然史有助于提高患者招募率和保留率，从而扩大数据集规模，并有助于区分药物相关不良事件与疾病固有临床表现。临床研究入组标准应避免过度排除，以确保目标治疗人群的安全性数据具有充分代表性，并保障患者招募效率。采用富集策略可降低异质性，从而提升安全性风险识别和治疗效应评估的能对于影响儿童的疾病，建议在药物研发早期（包括pre-IND会议）与FDA讨论儿童入组计划，并在临床研究中尽早纳入儿童受试者。对于辅助队列，可采用特定方法扩充安全性和疗效数据库，例如：设置与疗效临床研究平行开展的安全性队列。该队列将包括经研究者评估可能获益但不符合注册临床试验所有入组标准的患者。此类患者无需单独制定临床研究方案即可参与临床研究。但这些患者不参与随机化，因此从疗效分析中排除。通过扩展供药项目系统性收集患者的安全性数据，可发现广泛使用前未能识别的重要风险信号，但必须在早期鉴于产品特性、疾病严重性和医疗需求、生产工艺、药品质量体系的稳健性，以及申办方风6随着产品开发推进，项目对药物用量需求的增加可能导致生产规程和纯化方法的调整，生产责任方可能发生转移（常见于罕见病药物）。此类变更可能会导致药物特性发生非预期变化，因•临床试验用批次与商业批次间的药物杂质水平存在差异，可能需要补充毒理学研究，从而延缓开发项其他考量因素其他考量因素FDA鼓励患者、护理者和倡导组织参与罕见病药物研发，其提供的疾病体验和医疗需求洞察对研发决策具有重要价值。参与形式包括科学问题咨询、临床试验协作，以及为以患者为中心的倡议提供支持。尽考虑到50%的罕见病会涉及儿童人群，申办方需评估该疾病是否同时影响儿童与成人或仅限于儿童，并在罕见病候选药物的开发过程中，FDA会通过关键节点会议（如pre-IND和II期结束会议）为申办方提供正式建议。此外，CDER的关键路径创新会议（CPIM）项目为相关方提供了一个获取方法学或技术通用建议的平台，其会议内容独立于具体的药物研发项目，且不具监CBER与CDER联合开展的“产品监管建议初步定向沟通（INTERACT）”会议旨在解决早期开发中的创新性问题与独特挑战，通过提供FDA指导如需了解更多信息，可访问以下网站获取资源：CDER加速罕见病疗法（ARC）项目网站、CDER罕见疾病工作组网站和CBER罕见疾病项目网站。同时，孤儿药开发办公室可为孤儿药认定结论2.充分考虑到罕见病相关局限性，例如疾病自然史数据有限、患者人群规模小、疾病亚型复杂多样，以及患3.让患者、护理者及倡导组织参与罕见病药物开发具有重要价值：既可针对科学问题提供专业咨询，又能确如需指南落地支持，请联系Ergomed。凭借在监管洞见与罕见病临床开发领域的丰富经验，Ergomed可为项目提供战略性指导与专Ergomed成立于1997年，致力于为全球制药与生物技术行业提供专业服务。如今，Ergomed为制药企业提供覆盖全周期临床试验管理、上市后药物警戒及医学信息管理的综合服务解决方案。公司在罕见病与肿瘤药物开发领域享有国际声誉，提供全方位高质量临床研究服务及行业领先的注册事务解决方法规事务部副总监