抗高血压药antihypertensivedrugs2讲课文档

抗高血压药antihypertensivedrugs第一页，共69页。分类收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）正常血压

120

80高血压前期120～13980～891期高血压（轻）140～15990～992期高血压（中）160～179100～1093级高血压（重）≥180≥110单纯收缩期高血压≥140<90血压水平的定义和分类2003年美国高血压预防、评价和治疗联合委员会第七次报告第二页，共69页。中国心血管病报告2006高血压是中国人群心血管病的第1位危险因素2006年中国高血压人数2亿；每年新增高血压患者1000万全国每年由于血压升高而过早死亡150万人中国每年300万人死于心血管病，其中一半与高血压有关

全国每年高血压医药费400亿元高血压占慢性病门诊就诊人数的41%，居首位高血压是我国严重的公共卫生问题3第三页，共69页。流行病学现状百分比

(%)04812162019591814106219791991200218.8%中国居民营养与健康现状调查--中华人民共和国卫生部、中华人民共和国科学技术部、中华人民共和国国家统计局

2004年10月12日4第四页，共69页。流行病学现状我国2、3级高血压患者近75%单纯收缩期高血压17.2844.1528.2710.31010203040501级高血压2级高血压3级高血压百分比

(%)刘力生等,中华心血管病杂志2004.32(4)：291-2945第五页，共69页。流行病学现状

（高血压“三率”水平）中国居民营养与健康现状调查--中华人民共和国卫生部、中华人民共和国科学技术部、中华人民共和国国家统计局

2004年10月12日26.612.22.930.224.76.10102030405060708090100知晓率治疗率控制率19912002百分比

(%)!6第六页，共69页。2009年中国高血压控制率仅为31%

合并症患者达标率更低血压达标标准：糖尿病或肾病患者血压<130/80mmHg其他患者<140/90mmHg开放性、多中心的横断面观察性登记研究，入组已接受降压药物治疗的门诊高血压患者2009年4月-6月，共纳入全国22个城市，100家三甲医院涉及心血管科、肾内科、内分泌科

5186例高血压患者总体伴冠心病伴糖尿病血压达标率(%)0.0010.0020.0030.0040.0050.0031.1%31.3%14.9%13.2%伴肾脏疾病胡大一等，中华心血管病杂志2010;38(3):230-82025/8/27第七页，共69页。我国2亿高血压患者应就诊区域分布（图示）；90%应分布在城镇社区和乡村。

基层（社区和乡村）是高血压防治的主战场，基层医生是防治高血压的主力军。2000万人6000万人1.2亿人第八页，共69页。患病率高、致残率高、致死率高Hypertension心绞痛心肌梗死猝死心力衰竭短暂性脑缺血发作脑梗死脑出血肾血管病变肾脏衰竭脉管炎动脉瘤第九页，共69页。53岁香港金王林世荣曾用760斤黄金修厕所，2008年9月26日猝死。第十页，共69页。我国城市居民主要疾病死亡率变化

1/10万人第十一页，共69页。高血压分类根据病因分类:原发性高血压：也称高血压病，占90%（原因尚不明确）继发性高血压：即症状性高血压，占10%（继发于嗜铬细胞瘤、肾动脉狭窄、肾实质性病变、妊娠等）第十二页，共69页。高血压发病的危险因素（一）超重和肥胖（bodymassindex,BMI,kg/m2）（二）饮酒（三）高盐饮食及其他膳食因素（四）评定高血压患者发生心血管病的因素还包括：

1.年龄2.性别3.吸烟4.血脂异常（TC水平3.96～4.68mmol/L）5.糖尿病第十三页，共69页。血压形成与调节1.血压形成①循环血量②心输出量（每搏输出量，心率）③外周血管阻力2.血压调节①交感神经系统②肾素-血管紧张素系统（RAS）

第十四页，共69页。cardiacoutput,COperipheralvascularresistance,PVRBP=CO

PVR第十五页，共69页。神经调节体液调节影响血压的因素交感中枢神经节血管

心脏

肾脏RAS血容量第十六页，共69页。血管内皮L-精氨酸-NO途径血管舒缓肽-激肽-前列腺素系统血管平滑肌细胞内的离子浓度影响血压的其他因素第十七页，共69页。减少水钠潴留，使细胞外液容量减少抑制交感神经系统活性抑制RAS活性扩张血管抗高血压药的作用环节第十八页，共69页。第二节高血压药物应用原则高血压病的药物治疗

抗高血压药物的分类常用药物其他经典药物新型药物

第一节高血压的治疗第十九页，共69页。抗高血压药物分类利尿药交感神经阻滞药中枢性降压药：可乐定神经节阻滞药：樟磺咪芬去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药:

利血平，胍乙啶肾上腺素受体阻滞药：普萘洛尔钙拮抗药扩血管药肾素-血管紧张素系统抑制药ACE抑制药：卡托普利AT1受体阻滞药：氯沙坦肾素抑制药：依那克林肾醛固酮受体阻滞药：依普利酮第二十页，共69页。利尿药钙拮抗药β受体阻断药第一线抗高血压药物

常用抗高血压药ACE抑制药血管紧张素Ⅱ受体阻断药抗高血压药物分类第二十一页，共69页。一、肾素-血管紧张素系统抑制药目前可供临床使用的肾素-血管紧张素系统抑制药有三类：血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素Ⅱ受体阻断药肾素抑制药：瑞米吉仑remikiren第二十二页，共69页。血管紧张素原angiotensinogen血管紧张素IangiotensinI激肽释放酶ACE（激肽酶II）缓激肽失活肽血管紧张素IIAngiotensinII肾素糜蛋白酶chymase激肽原AT1RAT2R??效应

肾素—血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem,RAS）第二十三页，共69页。

血管紧张素受体AT1：主要分布在血管、心脏、肾脏、脑、肺和肾上腺AT2：人体的胚胎组织，成年人的脑、肾上腺髓质、子宫卵巢第二十四页，共69页。血管紧张素II的作用缩血管作用促进醛固酮的分泌抑制肾素的释放促进精氨酸加压素和ACTH的释放加强心肌收缩力促进缓激肽的分解第二十五页，共69页。Mechanismsofaction肾素－血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem,RAS)ACEI激肽释放酶－激肽系统（kallikrein-kininsystem,KKS)血管紧张素转化酶抑制药（AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors,

ACEI）第二十六页，共69页。Zn2+H+ACEcaptopril抑制血管紧张素转化酶活性抑制ACE,减少AngII的生成第二十七页，共69页。激肽原缓激肽失活肽PLAPLCNO扩张血管、抑制血小板聚集PGI2ACEI

减少bradykinin的降解降低血压心脏负荷减轻第二十八页，共69页。抑制交感神经递质的释放抑制中枢神经系统的兴奋性减弱AngⅡ对突触前膜AT受体的作用减少去甲肾上腺素释放ACEI降低血压心脏负荷减轻第二十九页，共69页。清除氧自由基(O2-)增加NO保护心肌缺血再灌注损伤减慢NO降解血管扩张减少氧自由基(O2-)产生清除自由基和抗氧化作用ACEI降低血压心脏负荷减轻减少血管紧张素II生成第三十页，共69页。TheCharacteristicsofACEI不加快心率，不减少心排血量不引起糖、脂代谢改变、电解质紊乱无体位性低血压、无钠水潴留、无耐受性降低肾血管阻力，增加肾血流量逆转心血管病理性重构可引起干咳、高血钾、低血锌第三十一页，共69页。Clinicalindications

适用于各型高血压对肾性、原发性高血压均有效对高血压合并心衰、左室功能不全、心肌梗死后、脑或外周血管疾病疗效好对高血压合并糖尿病肾病、肾功能衰竭的患者疗效好对老年性高血压疗效好第三十二页，共69页。Adverseeffects干咳血钾增高血管神经性水肿Contraindications禁用于双侧肾动脉狭窄患者孕妇、高钾血症者禁用

第三十三页，共69页。

ACEI分类及常用药结构常用药是否前体含巯基（-SH）

卡托普利captopril否阿拉普利alacepril是含羧基（-COOH）依拉普利enalapril是赖诺普利lisinopril否培哚普利perindopril是含磷酸基（-POOR）福辛普利fosinopril是第三十四页，共69页。血管紧张素原angiotensinogen血管紧张素IangiotensinI激肽释放酶ACE（激肽酶II）缓激肽失活肽血管紧张素IIAngiotensinII肾素糜蛋白酶chymase激肽原AT1AT2??效应血管紧张素II受体拮抗药（AngiotensinIIReceptorAntagonist,ARAT）第三十五页，共69页。阻断血管紧张素II受体

松弛血管平滑肌；使肾脏的水盐排泄增加

舒张血管；血浆容量减少

血压降低Mechanisms

ofaction第三十六页，共69页。

治疗高血压

治疗心力衰竭

逆转左心室肥厚

肾脏保护作用

脑保护作用

血管保护作用

肿瘤预防作用Clinicalindications第三十七页，共69页。Contraindications妊娠双侧肾动脉狭窄高钾血症第三十八页，共69页。既可阻断由ACE生成的AngⅡ，也可阻断由糜蛋白酶生成的AngⅡ所产生的作用；对AngⅡ作用拮抗更完全选择性高，不影响激肽系统，引起咳嗽等不良反应少。CharacteristicsofARAT第三十九页，共69页。氯沙坦losartan维沙坦（缬沙坦）valsartan伊白（厄贝）沙坦irbesartan坎地沙坦candesartan

常用药物第四十页，共69页。选择性AT1受体阻断原型药及代谢产物均有活性，降低外周阻力阻断AngII介导的肾小管对钠和水再吸收及醛固酮释放拮抗AngII的促进细胞生长的作用降低中枢和外周交感神经系统的活性大剂量时可以促进尿酸排泄氯沙坦Losartan颉沙坦Valsartan非肽类血管紧张素受体拮抗剂第四十一页，共69页。血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻断药作用环节血管紧张素原肾素血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ激动AT1受体转化酶血管收缩外周阻力增加血压升高

醛固酮保钠保水排钾激肽原缓激肽血管平滑肌松弛外周阻力下降血压下降降解产物激肽酶Ⅱ抑制阻断血管紧张素ⅡACEIAT1RB卡托普利(巯甲丙脯酸)

依那普利等

不良反应:

血管神经性水肿顽固性咳嗽氯沙坦缬沙坦坎地沙坦等平滑肌细胞增殖肥大心血管重构第四十二页，共69页。血管紧张素原angiotensinogen血管紧张素IangiotensinI激肽释放酶ACE（激肽酶II）缓激肽失活肽血管紧张素IIAngiotensinII肾素糜蛋白酶chymase激肽原肾素抑制药

Rennin

inhibitorAT1AT2？？效应第四十三页，共69页。选择性钙通道阻滞药1.苯烷胺类(phenylalkylamines,PAAs)维拉帕米(verapamil)2.二氢吡啶类(dihydropyridines,DHPs)硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)

尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)3.地尔硫卓类(benzothiazepines,BTZs)地尔硫卓(diltiazem)非选择性钙通道阻滞药钙通道阻断药CCB第四十四页，共69页。长效：氨氯地平中效：尼群地平短效：硝苯地平根据作用时间长短分类第四十五页，共69页。二氢吡啶类(Nif)结合位点位于IIIS6与IVS6肽链片段的细胞外侧和P区相连处。与位点结合后，增加了通道对Ca2+的亲和力，使Ca2+与位点结合更牢固，减少Ca2+内流。钙拮抗药与钙通道的结合方式第四十六页，共69页。Pharmacologicalaction阻滞Ca2+通道→[Ca2+]i↓→小A松弛→外周阻力↓→BP↓（对多数V无明显影响）外周阻力↓→反射性交感神经活性↑→心率↑，肾血管阻力↓，肾小球滤过率↑（伴有糖尿病患者及实质性肾病者有利）扩张冠状动脉，降低冠脉阻力，增加心脏血流量（亲脂性较高的尼莫地平、尼卡地平和氟桂嗪类改善脑循环，对痉挛血管的扩张作用尤其明显）抑制血小板聚集、增加红细胞变形能力和降低血粘滞度，改善组织血流；长期应用可逆转或改善高血压所致左心室肌和血管肥厚，改进心脏功能，增加血管顺应性。对缺血心肌有保护作用，有抗动脉粥样硬化作用，有利于高血压患者的预后。

第四十七页，共69页。第一代：硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓硝苯地平（nifedipine）生物利用度较高，t1/2

约3～4小时适用于治疗轻、中度高血压，与利尿药、β受体阻断药合用能增强降压效果不良反应主要由扩张血管引起，常见有眩晕、头痛、反射性心率加快、面部潮红、踝部水肿、皮疹等第四十八页，共69页。对血管平滑肌的选择性更强突出作用于某些部位的血管，对冠状动脉的选择性更高，尼莫地平、伊拉地平主要选择性地舒张脑血管长效制剂，显效缓慢，可避免快速降压所引起的交感神经活性增强的不良反应抗动脉粥样硬化作用更强第二代和第三代：多为二氢吡啶类，如尼群地平、

尼索地平、氨氯地平等第四十九页，共69页。

尼群地平（nitrendipine）对血管平滑肌选择性较高，对心脏作用弱，增加冠脉流量，适于各型高血压。尼索地平（nisoldipine）选择性舒张冠状血管

硝苯地平4～10倍，增加冠脉侧枝循环和冠脉流量，对心率及心肌收缩力的影响极小，尤其适用于冠心病合并高血压者。

氨氯地平（amlodipine）长效，血管选择性高，对心率、房室传导及心肌收缩力均无明显影响，t1/2≈30～50h，口服一次维持24h。第五十页，共69页。利尿药（Diuretics）：氢氯噻嗪Mechanismsofactions 1.早期：排钠利尿，减少细胞外液和血容量 2.长期应用: ①排钠，降低动脉壁细胞内Na+的含量，增加Na+-Ca2+交换，减少胞内Ca2+量

②降低血管平滑肌对血管收缩剂NE的反应性

③诱导动脉壁产生扩血管物质第五十一页，共69页。Clinicalindications一线药：中效利尿药高血压危象和伴肾衰的患者:高效利尿药剂量尽量小(建议﹤25mg),否则增加不良反应Adverseeffects（1）电解质紊乱Na+

，K+

，

Ca2+

（2）血糖升高糖尿病患者禁用（3）脂质代谢紊乱TC

，G

，LDL

（4）肾素活性

第五十二页，共69页。肾上腺素受体阻断药

Adrenorecepter

blockers（一）β受体阻断药长期用药特点: ①心率减慢,心排量减少 ②不引起体位性低血压 ③无钠水潴留 ④不易产生耐受性 ⑤血浆肾素活性降低 ⑥甘油三酯

高密度脂蛋白

第五十三页，共69页。Mechanismsofaction:

①心脏β1受体阻断：减少心输出量

②肾近球小体β1受体阻断：抑制肾素分泌

③突触前膜β1受体阻断：抑制正反馈，使NA释放减少

④抑制中枢交感活性：中枢性降压

⑤PGI2合成↑

扩张血管Characteristicsofactions：降压作用缓慢平稳Clinicalindications：

轻度、中度高血压。伴排血量偏高、高肾素者、

心绞痛、

心动过速Contraindications：心衰、支气管哮喘普萘洛尔(Propanolol)第五十四页，共69页。（二）α1受体阻断药——哌唑嗪(prazosin)Mechanismsofaction

选择性阻断α1受体，扩张小A、V，不加快心率，

对肾血流无影响Characteristics：长期使用血浆肾素活性恢复正常

降低血脂Adverse

effects:首剂现象：部分病人首次给药后0.5~1h，出现体位性

低血压、晕厥、心悸等 (首剂减半，用0.5mg卧位或睡前)第五十五页，共69页。其他经典抗高血压药物

一、中枢性降压药α2R→NA↓βR→ISO↑交感

抑制性神经元交感

咪唑啉I1RCNS交感

兴奋性神经元第五十六页，共69页。Mechanismsofactions:激动延髓腹外侧核吻侧端的咪唑啉受体，激动外周交感神经突触前膜的α2受体及其相邻的咪唑啉受体降低肾素和醛固酮水平促内源性阿片肽的释放抑制胃肠分泌及运动中枢抑制(激动中枢α2受体

镇静)可乐定（clonidine）第五十七页，共69页。Clinicalindications中度高血压，常用于其他药无效时，尤其伴溃疡者重度高血压，与利尿药合用有协同作用戒毒，可消除戒断症状开角型青光眼Adverseeffects:嗜睡、便秘等停药反应（反跳）：心悸、出汗、BP突然升高等交感神经功能亢进现象反跳机制：突触前膜α2-R下调，NE过多释放， (酚妥拉明取消)第五十八页，共69页。甲基多巴（methyldopa）肾功能不良的中度高血压莫索尼定（moxomidine） 第二代中枢性降压药 选择性激动Ⅰ1咪唑啉受体 可逆转左室肥厚第五十九页，共69页。二、抗去甲肾上腺素能神经末梢药

Mechanisms

ofaction与神经末梢囊泡膜上的胺泵结合，使囊泡功能丧失，最终导致囊泡内递质耗竭，使交感神经传导受阻利血平（reserpine）

Characteristics显效慢，作用温和、持久，停药后仍持效3～4周。降压时伴有心率减慢，心输出量减少，肾素分泌减少，水钠潴留。有中枢抑制作用Clinicalindications基本不单用，为复方成分之一第六十页，共69页。三、扩血管药肼屈嗪扩张小A→外周阻力↓→血压↓

反射交感

扩张小A→外周阻力↓扩张小V→回心血量↓→心排出量↓

反射交感

缺点：激活交感神经，增加心肌耗氧增强肾素和醛固酮分泌久用易产生耐受性

+利尿药及β受体阻断药硝普钠第六十一页，共69页。肼屈嗪(hydralazine)Clinicalindications: +利尿药及β受体阻断药中度高血压Attentions:诱发