内皮祖细胞之肾脏疾病中的疾病标志物与潜在治疗方法2025

内皮祖细胞之肾脏疾病中的疾病标志物与潜在治疗方法2025内皮祖细胞(Endothelialprogenitorcells,EPCs)是再生医学研究焦点，起源于骨髓等造血细胞，可调控组织再生与血管完整性，其动员机制能促进多器官损伤后血管新生与内皮修复。在慢性肾脏病(CKD)等疾病状态下，EPCs的数量和功能会发生改变，因此循环EPCs的数量及功能被建议作为评估血管健康的指标，促进EPCs动员或数量增加可能是一种潜在疗法。近期，《JASN》杂志发布了一篇综述“EndothelialProgenitorCells:DiseaseMarkersandPotentialTherapyinKidneyDisease.”(IF=9.4),全面阐述了当前EPCs在机体稳态中的作用，以及其调控肾脏疾病的相关研究与最新进展。类型血液循环中的EPCs及驻留在组织微环境中的EPCs (VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 EPCs在外周血单核细胞中占比仅0.01-0.3%,为应对血管损伤，需从骨髓动员或采集移植。循环EPCs难以直接从外周血中获取，可从分离的外周血单个核细胞(PBMCs)中培养并扩增内皮细胞，这些细胞与EPCs至少分为“早期”(4-7天)和“晚期”(17-23天)群体，还有24-30谢性疾病可能有效(图1)。图1.不同培养时间对内皮祖细胞(EPCs)的类型和形态影响外周血单核细胞培养4-7天可获得梭形的早期生长EPCs,而较长时间培养(2-3周)则会产生晚期生长EPCs,其特征如图所示。功能EPCs的增殖特性有助于其修复和替代靶组织中受损的内皮细胞(图2)。EPCs通过归巢至血管损伤部位，随后分化为成熟内皮细胞、促进裸露血管的再生并抑制细胞凋亡来应对血管损伤，其功能通过旁分泌/自分泌机制实现，释放的微粒或因子可诱导EPCs从骨髓释放、触发内皮细胞增殖，并通过PI3K/AKT通路促进血管生成，在肾脏中可能抑制肾小球硬化和肾小管间质纤维化。EPCs还通过旁分泌信号和维持血管微环境以支持骨髓微环境。EPCs位于血管周围区域，分可泌基质细胞衍生因子1(SDF-1)、VEGF等关键因子调控造血干细胞的静止、存活、增殖和动员。EPCs不仅在稳态条件下促进造血干细胞在骨髓中的驻留，还能在应激或损伤时调节其动员，这种交互作用对造血稳态和有效的骨髓再生至关重要。自分泌信号通过VEGF等生长因子参与EPCs自我更新和增殖，介导其迁移、归巢和血管生成活性。AngiogenesisandtubulointerstitialfibApoptosisinhibition图2.内皮祖细胞的益处包括血管生成、抗炎和组织修复这些作用可在细胞水平观察到并转化为器官修复。CVD:心血管疾病；CKD:慢性肾脏病；MSC:间充质干细胞表达特性其属造血干细胞谱系，表达CD34因子，呈现血管内皮生长因子受体2 时会丢失CD133,开始表达CD31、血管内皮钙黏蛋白和血管性血友病因子，CD31从早期EPCs持续表达至成熟内皮细胞，晚期EPCs强表达EPCs的动员由SDF-1及其表面表达的趋化因子CXC基序受体(CXCR)数量变化机制可能能涉及造血功能的刺激、员，或髓外脂肪储存库释放EPCs。EPCs发挥血管保护作用的能力不仅取决于其绝对数量，还与其功能特性相关。部分研究指出肥胖可能减少EPCs功能尚可保留，这是因为血管紧张素Ⅱ可短暂增强EPCs功能，而AKI可导致肾小管上皮细胞损伤和微血管内皮细胞功能障碍(图3)。急性缺血状态会引起含氮废物潴留、血尿酸水平升高，释放血管生成素-2、iEPCs疗法能预防AKI,为EPCs预防AKI研究开辟道路。求增加或动员障碍(图3)。一项研究对不同CKD分期患者的循环EPCs期患者的CXCR4/CD34+EPCs数量更少，而SDF-1a和VEGF水平更高。此外，多项研究表明，CKD患者EPCs数量较健康人减少40%,集落数量减少75%。接受血透的儿童EPCs水平降低47%,未透析的CKD除了减少EPCs数量以外，CKD还会影响EPCs质量：其迁移功能和黏附能力下降30%,干扰血管修复。CKD患者循环CD34+EPCs数量减促进肾脏再生的研究已日益受到关注。在小鼠CKD模型中，EPCs治疗降低心肌损伤。这些研究结果表明，EPCs可能成为进展性CKD及其并图3.急性肾损伤和慢性肾脏病中内皮祖细胞的功能变化AcutekidneyinjuryIschemia/reperfusionAccumulati多项试验证实，外源性递送EPCs或其旁分泌载体(EPCs来源的细胞外囊泡)可增强心血管保护作用。自体EPCs可抗炎症和/或脓毒症，还能增强EPCs归巢并促进组织上皮化，其细胞外囊泡可抑制炎症因子释放，故细胞外囊泡可作EPCs功能替代物。内源性EPCs数量也可通过干预扩增。SDF-1a通过EPCs表面表达的同源CXCR4受体诱导EPCs动员和归巢，SDF-1a/CXCR4细胞中VEGF的表达及Akt磷酸化，这是EPCs归巢和跨内皮迁移至缺血区域的关键通路，SDF-1a肽类似物和CXCR4激动剂CTCE-0214还可通过减少TNF-a释放和上调PI3K-AKT通路来抑制炎症反应。升高循环EPCs水平的方法还有使用药物(如血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类药物、PPAR激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂)、体育锻炼和缺血预处理等，其作用机制包括抑制NF-KB或化铁纳米颗粒，经全身给药后，EPCs向损伤部改善骨血管化并协同促进血管生成与骨生成。此外，包被CD34+抗体的EPCs捕获支架能促进内皮化、降低血栓风险，但因晚期管腔丢失等问题限制应用。低能量冲击波疗法(LESW)可诱导归巢因子释放，提升循环EPCs水平，增强其迁移与存活能力，在猪肾血管疾病模型中证实能改善EPCs动员及肾脏功能。两项针对猪肾动脉狭窄血运重建的研究探索了EPCs作为辅助治疗的潜力，发现与单纯血运重建相比，肾动脉内联合递粥样硬化，急性肺损伤中EPCs可能因输注毒性等EPCs临床应用受限，目前大多数研究仅通过EPCs评估疾病严重程度，总结内皮祖细胞作为评估心血管与肾脏健康的重要生物标志物，兼具显著的治疗潜力。越来越多的研究证实了其在再生医学领域的多样化功能、细胞类型及应用价值。同时辅助治疗和增强EPCs动员技术的持续进展，