上海苏北病例 - 纤毛不动综合症-修日-徐兴祥-呼吸系统疑难、少见病浦江论坛6

江苏省苏北人民医院呼吸科徐兴祥2016-12-09原发性纤毛运动障碍1例病史资料一般情况：女，21岁，未婚，因“反复咳、痰、喘十七年”2014年6月11日入院。现病史：患者十七年来无明显诱因反复出现咳嗽，咳痰，为白黏痰，偶有黄绿痰，痰不易咳出，曾有痰中带血，色鲜红，量少，伴胸闷，活动后气喘，无发作性喘鸣，偶有发热。曾多次于省内外多家医院就诊诊断为支气管哮喘、支气管扩张，予平喘、抗感染等治疗，疗效差。既往、个人及家族史：有“鼻窦炎”史，2011年手术治疗。无烟酒不良嗜好。月经史正常。

父母非近亲婚配。家族无类似疾病史。病史资料体格检查：血压110/78mmHg,唇无紫绀，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音，双手指、双足趾末端杵状改变。

2011年鼻窦电脑断层扫描（CT）显示鼻腔黏膜增厚，单组或多组鼻窦炎性改变，窦壁骨质增生硬化，伴鼻息肉改变。辅助检查2011-06-27苏北人民医院肺功能：通气功能、CO弥散量基本正常。残气量、残总百分比中度增高。支气管舒张试验：可疑阳性，EFV1改善率11.3%，绝对值280ml。胸部HRCT提示支气管扩张。血细胞分析：WBC14.35×10^9/L，N77.2%，PLT29×10^9/L痰病原学：[培养]铜绿假单胞菌(+);[涂片]抗酸杆菌(-)PANCA(-)、CANCA(-)、自身抗体系列(-)肝肾功能正常乙肝、戊肝、梅毒、HIV抗体(-)

胸部HRCT：两肺纹理增多，两肺下叶见网格影及点状、磨玻璃样稍高密度影，右肺中叶、两下肺病变见多发系轨道征，部分支气管囊状扩张、腔内见小液平。诊断支气管哮喘支气管扩张弥漫性泛细支气管炎诊断依据&鉴别诊断支气管哮喘诊断标准（2008年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组）症状：反复发作性喘息、气急、咳嗽......体征：发作时以呼气性为主的哮鸣音......上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解；除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。症状不典型者应具备以下1项试验阳性：支气管激发试验阳性或运动激发试验阳性；支气管舒张试验阳性(EFV1改善率≥12%，且绝对值增加≥200ml)；呼气流量峰值(PEF)日内(或2周变异性)≥20%。诊断依据&鉴别诊断支气管扩张主要临床表现反复咳嗽、咳痰、气喘;胸部HRCT报告右肺中叶、两下肺病变见多发轨道征。患者无明显诱因（反复肺部感染、百日咳、支气管结核等病史）。支气管扩张是疾病的全部，还是疾病表象的一部分？弥漫性泛细支气管炎诊断标准(1995年日本厚生省)症状：持续咳嗽、咳痰及活动后气短。体征：断续性湿罗音。胸部CT：小叶中心性颗粒状阴影。肺功能：FEV1/FVC<70%。血气分析低氧血症PaO2<80mmHg。冷凝集效价增高（64倍以上）。有鼻窦炎病史。病理组织检查为确诊依据（符合1-6项可临床诊断）。支气管哮喘支气管扩张弥漫性泛细支气管炎变态反应性肺曲霉菌病纤毛不动综合症诊断诊断依据&鉴别诊断过敏性性支气管肺曲霉菌病主要标准：哮喘症状。Asp变应原皮肤点刺试验阳性。血清总IgE抗体>1000ug/L。血清Asp特异性IgE抗体增高。胸部X线有浸润影。胸部CT中心性支气管扩张。纤毛不动综合症青年女性，反复咳嗽、咳痰伴气喘十余年。有鼻窦炎病史。确诊——透射电镜(TEM)观察纤毛轴丝超微结构。次要标准嗜酸粒细胞增多。沉淀抗体阳性。诊断思路临床怀疑PCD胸部CT提示支气管扩张nNO降低（5%~20%正常）排除引起支气管扩张的其他病因HVMA:CBF、CBP可能是PCDTEM：纤毛结构缺陷PCD可能性小1.排除CF：汗氯试验和/或CFTR基因突变排除原发性免疫缺陷病：免疫球蛋白水平；血清电泳；疫苗应答反应3.排除结缔组织疾病4.还应考虑变应性支气管肺曲霉菌病、哮喘、变应性鼻炎、反流性食管炎、抗α1胰蛋白酶缺乏症PCD可能性小不能排除PCDHVMA/TEM正常；PCD可能性基因诊断原发性纤毛不动综合征诊断流程[8][8]LoboJ,ZariwalaMA,NoonePG.Primaryciliarydyskinesia[J].SeminRespirCritCareMed,2015,36(2):169-179.否是是是是是是否否正常正常诊治经过解痉、平喘、抗感染，临床症状时轻时重；多次痰培养、痰涂片找曲菌均(-)，建议患者肺活检，患者拒绝建议支气管镜检查及病理电镜检查。建议支气管镜检查及病理电镜检查2013-12-10我院支气管镜检查病理送外院电镜检查2013年12月中旬协和医院就诊支气管镜检查报告2013-12-10我院左右主支气管及诸段支气管粘膜充血水肿明显，诸段支气管开口通畅，支气管内吸出大量黄白色痰。培养铜绿假单胞菌(+)粘膜活检病理为炎性细胞浸润。活检标本送北京大学人民医院病理科进一步检查。进一步诊治2013-12-19北京协和医院支气管镜检查：气管内大量黄白色分泌物，隆突锐。左右肺：双侧气道内大量黄白色分泌物。吸取后送取病原学检测，刷检、气管支气管吸取物。病原学检测肺孢子菌(-)、奴卡氏菌(-)、放线菌(-)分枝杆菌(-)、抗酸染色(-)、真菌(-)培养：铜绿假单胞菌(+)[肺泡灌洗液]结核分枝杆菌复合群DNA(-)、

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非结核分枝杆菌复合群DNA(-)建议肺活检，患者及家属拒绝，行支气管粘膜活检病理检查。两份病理报告均提示为纤毛不动综合征。(北大人民医院)支气管粘膜活检电镜报告支气管粘膜上皮细胞纤毛普遍短小(左图)，横断面可见纤毛微管排列基本正常，部分外动力臂缺失(蓝色)，内动力臂完全缺失(蓝色)，超微结构符合纤毛不动综合征表现，合并纤毛发育不良可能。诊断原发性纤毛运动障碍

primaryciliarydyskinesia，PCD治疗抗纤维化抗感染扩张支气管改善气道高反应性等原发性纤毛运动障碍又称Kartagener综合征（Kartagenersyndrome）

因纤毛结构缺陷导致活动障碍，引起纤毛清除功能降低及其他功能缺陷的常染色体隐性遗传病。同时合并支气管扩张、内脏转位、鼻窦炎/鼻息肉者。流行病学PCD的人群发病率约1/30000-1/60000。多于婴幼儿期发病，多年后确诊，父母多有近亲婚配史。一项前瞻性研究，767位被调查者中典型PCD患者305名，分别有143位(46.9%)内脏正位（SS）,125位(41.0%)完全性内脏逆位（SI）和37(12.1%)内脏对称位（SA）。一系列的偏侧缺陷被确定为典型PCD，包括2.6%和2.3%的SA合并复杂或简单的心脏缺陷，4.6%的SA者没有心脏缺陷。ShapiroAJ,DavisSD,FerkolT,etal.Chest.2014Feb27.13-1704.内脏异位人群PCD的患病率未知。一项调查发现，49位内脏异位受访者中，37%的受访者的特征符合PCD。ShapiroAJ,Tolleson-RinehartS,ZariwalaMACardiolYoung,etal.2014Jun6:1-8.病因探索基因突变导致纤毛功能的缺陷，引起纤毛运动不良。HoraniA,BrodySL,FerkolTW.PediatrRes.2014Jun16.1038.

英国老式牧羊犬中发现一种可能与PCD相关的新的致病基因突变，更多可能与PCD相关的基因突变或缺陷正被发现。MerveilleAC,BattailleG,BillenF,etal.JVetInternMed.2014;28(3):771-8.NiederbergerC.JUrol.2014;191(5):135.KnowlesMR,OstrowskiLE,LeighMW,etal.AmJRespirCritCareMed.2014;189(6):707-17.OnoufriadisA,ShoemarkA,SchmidtsM,etal.HumMolGenet.2014;23(13):3362-74.PCD可能与人体免疫缺陷有关(humoralmmunodeficiency,HID)，但其内在联系尚有待进一步研究证实。

BoonM,DeBoeckK,JorissenM,etal.RespirMed.2014;108(6):931-4.鉴别诊断弥漫性泛细支气管炎(diffusepanbronchiolitis,DPB)继发性纤毛功能障碍(secondaryciliarydyskinesia，SCD)囊性纤维化慢性支气管炎支气管哮喘慢性肺炎肺结核肺脓肿先天性肺囊肿慢性中耳炎鼻窦炎等弥漫性泛细支气管炎diffusepanbronchiolitis,DPB一种弥漫存在于两肺呼吸性细支气管的气道慢性炎症性疾病。受累部位主要是呼吸性细支气管以远的终末气道。由于炎症病变弥漫性地分布并累及呼吸性细支气管壁的全层，故称之为弥漫性泛细支气管炎。突出的临床表现是咳嗽、咳痰和活动后气促。严重者可导致呼吸功能障碍。临床上易与其他慢性气道疾病混淆。PCD与DPB的鉴别要点基本特征PCDDPB

常染色体隐性遗传疾病，男女发病率相同，多幼年起病，多年后确诊。发病率1/15000-1/30000。

发病年龄10-80岁，男性多见，40-50岁为高峰，发病率3.4-11.1/10万。临床表现呼吸系统表现

支气管炎、支气管扩张，病史长、反复呼吸道感染，病情迁延。

咳嗽、咳痰、活动后气促，病情进行性发展。中耳炎、鼻窦炎、副鼻窦炎多有多有，可累及双侧不孕不育多有无体格检查

内脏反位50%有无杵状指多有可有肺部体征双下肺可闻及干、湿性啰音可闻及间断性湿啰音PCD与DPB的鉴别要点[续表]PCDDPB辅助检查血气分析

可表现为低氧血症和（或）C02潴留。

早期无明显异常，病情进展PaO2＜80mmHg。肺功能

可表现为阻塞性、限制性或混合性通气功能障碍。

阻塞性通气功能障碍，FEV1/EVC＜70%，肺功能进展更快。血清冷凝集试验阴性阳性（＞1：64）病理

呼吸道、耳咽管、脑、脊髓、室管膜、输卵管、精子尾部等处纤毛结构和（或）功能异常。

以呼吸性细支气管为中心的慢性呼吸性细支气管炎和呼吸性细支气管周围炎。胸部X线/CT

肺炎、支气管炎、支气管扩张、肺不张表现，右位心。

弥漫性小叶中心性颗粒样结节状阴影。精液检查精子活动降低或死精精子活动正常大环内脂类治疗无效有效预后较好，病情较稳定预后较差临床曾报道两例PCD合并DPB者，有研究者认为DPB可能是PCD的肺部表现，其中的内在联系有待进一步研究证实。ChenW,ShaoC,SongY,etal.ClinRespirJ.2013Dec6.:10.1111AmitaniR,KurasawaT,KuzeF,etal.BullChestDisResInstKyotoUniv.1988;21(1-2):1-7.PCD与SCD的鉴别继发性纤毛功能障碍(secondaryciliarydyskinesia，SCD)，表现为非特异性纤毛超微结构异常。PCD和SCD的鉴别：PCD主要是动力臂减少或缺失、放射辐缺失、微管转位；SCD的结构异常包括复合纤毛、外周微管增加或减少、轴丝紊乱、轴丝膜不连续。一些病人可能不能根据一次超微结构异常区分PCD和SCD，需要长期随诊和重复纤毛电镜检查。