慢阻肺风险管理新视角-呼吸系统疑难、少见病浦江论坛5

慢阻肺风险管理新视角CNRX/SFC/0181/15b有效期至2018年4月GOLD2016治疗目的症状方面的获益

缓解症状改善运动耐力

改善健康状况中长期风险下降

预防急性加重

预防疾病进展

降低死亡率为当前的获益而治疗GOLD2016:为未来的获益而治疗FEV1是症状控制好坏的相关反映mMRC评分支气管舒张剂后FEV1（%预计值）支气管舒张剂后FEV1（%预计值）支气管舒张剂后FEV1（%预计值）支气管舒张剂后FEV1（%预计值）SGRQ总评分6MWD(米)急性加重的次数AdaptedfromAgustiA,etal.RespirRes2010;11:122.HurstetalNEnglJMed2010;363:1128-38.Exacerbationsinfollowingyear

急性加重史是最强有力的急性加重独立预测因子（与GOLD分期无关)第1年第2年第3年HurstJ.R.etalECLIPSENEnglJMed2010;363:1128-113860%70%无急性加重的患者有1次急性加重的患者≥2次急性加重的患者患者的自身风险评估

42ormoreor1hospitalisation32Lessthan21

CAT<10CAT

≥10

mMRC0-1mMRC≥2

SYMPTOMS

From

theGlobalStrategyforDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD2016,©GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease(GOLD),allrightsreserved.Availablefrom风险(急性加重史)

风险(肺功能分级)ABCD既往1年，出现≥2次急性加重既往1年，出现1次因急性加重而导致住院≤1急性加重史且未因加重急性加重住院呼吸困难慢阻肺评估（GOLD2016）症状GOLD2016:一次急性加重对健康状态的影响SGRQ

评分4周12周26周

无进一步的

急性加重

基线(因急性加重就诊时)Spencer&Jones.Thorax2003;58:589有进一步的

急性加重一次急性加重对6分钟步行距离的影响月61224

基线

急性加重

急性加重者

无急性加重者CoteetalChest2007;131;6966分钟步行距离(m)200300400200300400CellietalAJRCCM2008;178:332针对吸烟状况、性别、

基线FEV1，地区、BMI、既往急性加重、

治疗、时间、时间-治疗和协变量-时间调整。FEV1下降速率(ml/年)

每年的急性加重次数加快65%加快37%p<0.0010TORCH:急性加重率与FEV1

下降(所有治疗组)GOLD首选治疗方案

42ormore32Lessthan21

CAT<10CAT

≥10

mMRC0-1mMRC≥2

SYMPTOMS

GOLD2016:SAMAprn或SABAprnLABA或LAMAICS+LABA或LAMAICS+LABA和/或

LAMA2次或2次以上AE门急诊或≥1次因急性加重住院小于2症状风险(急性加重史)风险(肺功能分级)WedzichaetalAJRCCM2008;177:19

每年急性加重次数SFC–沙美特罗-氟替卡松复方制剂发生率比值0.97(95%CI,0.84-1.12)p=0.66噻托溴铵ICS/LABA与LAMA的直接比较:

为期2年的INSPIRE研究(平均FEV1

:39%预计值)噻托溴铵vs安慰剂1vs安慰剂2,1.CooperetalIntJChronObstructPulmonDis2011;6:269-752.2.NanninietalCochraneDatabaseSystRev2013;11:CD003794下降17%下降27%患者数：7475研究数：7患者数：12,163研究数：10ICS/LABA噻托溴铵发生率比值

急性加重率的下降：系统综述ICS在减少急性加重中的重要性：

ICS/LABA试验荟萃分析数据

急性加重率的相对下降(%)下降24%

在LABA中添加ICS2下降13%

在ICS中添加LABA11.Nanninietal.CochraneDatabaseSystRev2013;8:CD0068262.Nanninietal.CochraneDatabaseSystRev2012;9:CD006829.发生率比值0.87[95%CI0.80,0.94]发生率比值0.76[95%CI0.68,0.84]TORCH主要终点:3年全因死亡率CalverleyetalNewEnglJMed2007;356(8):775-789SALMFP181614121086420

至死亡的时间（周）死亡概率(%)安慰剂舒利迭01224364860728496108120132144156安慰剂vs

舒利迭p=0.052TORCH:3年中-重度急性加重率**p<0.001vs安慰剂†p=0.002vsSAL‡p=0.02vsFP1.130.97*0.93*0.85*†‡00.20.40.60.81.2安慰剂SALFPSFC

急性加重的平均次数/年1.0下降25%CalverleyetalNewEnglJMed2007;356(8):775-789*TORCH主要终点是任何原因导致的死亡，舒利迭组与安慰剂组的比较结果显示，没有显著性差异(p=0.052)PascoeetalLancetRespirMed2015epub./10.1016/S2213-2600(15)00106-X

血液嗜酸性粒细胞比例越高，急性加重率越高(未接受ICS治疗)

血液嗜酸性粒细胞与急性加重率无相关性(接受

ICS治疗)ICS+LABALABA血液嗜酸性细胞计数分类每年的急性加重率(患者-年)血嗜酸性粒细胞作为急性加重及评估ICS在COPD中疗效的生物标志物SiddiquietalAJRCCMepubJune-2015as10.1164/rccm.201502-0235LEICS+LABALABA

血液嗜酸性粒细胞比例越高，急性加重率越高(未接受ICS治疗)

血液嗜酸性粒细胞与急性加重无相关性(接受

ICS治疗)血液嗜酸性粒细胞数调整后的每年急性加重率血液嗜酸性粒细胞作为急性加重及评估ICS在COPD中疗效的生物标志物INSPIRE:校正后的中-重度急性加重率比值GSKDataonFile:RF/RESP.0211.142.51.91.71.51.31.10.90.70.5n=263n=2871.602.14相差18%p=0.186相差25%p=0.006n=371n=348EOS<2%EOS≥2%急性加重率1.321.572.12.3舒利迭50/500噻托溴铵

18μgGOLD2016治疗目的ICS+LABA(用于减少症状，改善健康状况）

中长期风险下降

预防急性加重

降低疾病进展

降低死亡率症状方面的获益

缓解症状改善运动耐力

改善健康状况与LABA单用相比，

舒利迭®缓解呼吸困难的效果更好第2天第14天AdaptedfromVestboetal.Thorax2005;60:301-304.安慰剂SALFPSFC00.51.01.52.02.5活性药物治疗对比安慰剂在减少呼吸困难的比值比（OR）第14天时，与单用沙美特罗相比，改善的OR1.4(95%CI:1.0to1.9)p=0.035TORCH-SGRQ总评分-5-4-3-2-10123024487296120156

SGRQ

评分的改变(单位)周

竖线代表标准误CalverleyetalNEJM2007;356:775由于ICS

安慰剂沙美特罗舒利迭*TORCH

主要终点是任何原因导致的死亡，舒利迭组与安慰剂组的比较结果显示，没有显著性差异(p=0.052).选择哪种吸入装置是否影响治疗效果？能倍乐®准纳器®吸乐®定量气雾剂都保®HillS.,SlaterA.,Acomparisonoftheperformanceoftwomodernmultidosedrypowderasthmainhalers,RespiratoryMedicine(1998)92,Pg105-110不同吸气流速下,准纳器®输出药物剂量更稳定研究方法：在各装置同一批次的产品中各抽取5个准纳器®和5个都保®吸入装置进行研究，通过体外分析的方法，按照拟定的试验方案进行测定，比较这两种吸入装置在30L/min,60L/min,90L/min吸气流速下输出药粉的剂量和28.3L/min,60L/min吸气流速下输出的微颗粒的量(直径<6

um)即便在相同吸气流速（60L/min）下，准纳器®与都保®相比，输出的药物剂量的变异范围更小,输出稳定性更高

80%-120%的输出剂量是剂量输出恒定的行业标准范围8该研究中，吸气流速为60L/min时：准纳器®吸入装置输出药粉的剂量集中在说明书标识剂量的90%左右，每次给药输出剂量之间差异较小都保®吸入装置输出药粉的剂量显著低于准纳器®（平均值46%vs.90%,P<0.0001），每次给药输出剂量之间差异较大HillLS.RespirMed.1998;92:105-10.MDIandDPIDrugProducts,Chemistry,Manufacturing,andControlsDocumentation.HHS/FDA/CDER.1998.WieshammerandDreyhaupt.Respiration2008;75:18–25AgeSeverityofairflowlimitation年龄气流受限的严重程度患者年龄（岁）气流阻塞的严重程度

无阻塞

轻度中度重度错误率%）错误率(%)错误率(%)COPD患者容易发生基本错误操作*，提示需要方便易用的吸入装置错误率*随着年龄增加错误率*随着气流受限的严重程度增加*基本操作错误：使用装置过程中因操作导致药粉无法沉积入肺即被定义为基本操作错误，研究记录了224例患者249次吸入中基本操作错误的发生率事件风险升高%MelanietalRespMed.2011;105:930-938住院急诊需抗生素治疗

口服皮质类固醇即便只有1次吸入装置关键操作错误*也会造成

临床不良事件风险升高*关键操作错误率：总体人群中出现关键操作错误（吸入给药过程无效）的比例准纳器®操作错误的患者比例*更低

KhassawnehBYetal.RespirCare.2008;53;324–8;总结与安慰剂相比，氟替卡松/沙美特罗可使中-重度急性加重率降低25%ICS成分比LABA更有效降低急性加重吸入装置的性能是将研究中有效性转化为临床中疗效的关键因素准纳器输出药物剂量稳定，不根据患者吸气流速不同而变化，且操作错误率低舒利迭®关键产品安全性信息关键产品安全信息【药物名称】

通用名称：沙美特罗替卡松粉吸入剂

商品名称：舒利迭®【成份】本品为复方制剂，其组分为：沙美特罗（以昔萘酸盐形式）和丙酸氟替卡松每泡含沙美特罗50微克和丙酸氟替卡松500微克【适应症】

哮喘：本品以联合用药形式（支气管扩张剂和吸入皮质激素），用于可逆性阻塞性气道疾病的规则治疗，包括成人和儿童哮喘。这可包括：接受有效维持剂量的长效β受体激动剂和吸入性皮质激素治疗的患者。

目前使用吸入性皮质激素治疗但仍有症状的患者。

接受支气管扩张剂规则治疗但仍然需要吸入性皮质激素的患者。

慢性阻塞性肺疾病：舒利迭®适用于慢性阻塞性肺疾病患者，包括慢性支气管炎及肺气肿的常规治疗。【用法用量】本品只供经口吸入使用。

哮喘：推荐剂量：成人和12岁及12岁以上的青少年：每次1吸（50μg沙美特罗和500μg丙酸氟替卡松），每日2次。

慢性阻塞性肺疾病

：成人根据病情的严重程度，在医生的指导下使用：每次1吸（50μg沙美特罗和500μg丙酸氟替卡松），每日2次。特殊患者群体：

老年人或肾损害的患者无需调整剂量。尚无肝脏损害患者使用舒利迭®的资料。其它用法用量详见说明书

【不良反应】

按系统器官分类和发生频率总结的不良事件列表如下，频率分为：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100和<1/10）、偶见（≥1/1000和<1/100）、罕见（≥1/10,000和<1/1000）和十分罕见（<1/10,000）。临床试验数据感染与侵染:

常见：口咽部念珠菌病、肺炎（慢阻肺患者）。罕见：食管念珠菌感染。神经系统疾病:

十分常见：头痛呼吸、胸廓和纵隔疾病:

常见：声嘶/发音困难。肌肉骨骼和结缔组织疾病:

常见：肌肉痉挛、关节痛。其它不良反应详见说明书。【禁忌】对本品中任何成分或赋形剂有过敏史者禁用。氢氧化乳糖为本品的赋形剂(其中含有乳蛋白)，对牛奶过敏的患者禁用。其它禁忌详见说明书。【注意事项】运动员慎用。当强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑）与Serevent联合治疗时，应小心谨慎。为避免哮喘急性加重的风险，不可突然中断使用本品治疗。应在医生监测下进行减量治疗。慢性阻塞性肺疾病患者如中断治疗，可能会出现呼吸困难等症状，中断治疗应在医生监测下进行。在接受舒利迭®治疗慢阻肺患者的研究中，肺炎的报告增多。由于肺炎和慢阻肺急性加重的临床表现经常会重叠在一起，医生应对慢阻肺患者可能发生肺炎保持警惕。与所有吸入性皮质激素一样，肺结核患者慎用本品。甲状腺机能亢进的患者慎用本品。对拟交感胺类有异常反应的患者慎用。所有拟交感神经兴奋性药物，特别是服用剂量较高时，均可能出现一过性血钾水平降低。因此有低血钾倾向的患者应谨慎使用本品。所有拟交感神经兴奋性药物，特别是服用剂