后PACIFIC时代局晚期不可切除NSCLC免疫治疗的机遇与挑战

XXX2025年6月OpportunitiesAndChallengesOfImmunotherapyForLocallyAdvancedUnresectableNSCLCInPostPACIFICTimes后PACIFIC时代

局晚期不可切除NSCLC免疫治疗的机遇与挑战肺癌是全球癌症死亡最常见的原因，估计每年死亡人数达160万人。非小细胞肺癌(Non-smallCellLungCancer,NSCLC):是肺癌最常见的组织学亚型，约占85%。NSCLC包括:肺腺癌(LungAdenocarcinoma,LUAD)和肺鳞状细胞癌(LungSquamousCellCarcinoma,LUSC)HerbstRS,etal.Nature.2018

TorreLA,etal.CACancerJClin.2015过去20年来，关于NSCLC临床研究及临床处置的发展HerbstRS,etal.Nature.2018

2017年，PACIFIC以“海啸”之势席卷而来，很快改写了临床实践。PACIFIC:一项随机、双盲、安慰剂对照的III期多中心临床试验，针对不可切除Ⅲ期（局部晚期）NSCLC，在接受同步放化疗，未出现疾病进展的患者予以PD-L1抑制剂Durvalumab巩固治疗对比安慰剂的Ⅲ期随机对照研究。2019年ASCO年会上，PACIFIC研究更新了3年随访结果，Durvalumab组和安慰剂组的3年OS率分别为57.0%和43.5%。PACIFIC研究已成为Ⅲ期肺癌领域的核心议题，其研究数据是以往研究从未达到过的。另外，在某种程度上，该研究的疗效已接近相同随访年份的手术治疗后接受其他治疗的疗效（生存率）。Antonia,etal.NEnglJMed,2017.JungHA,etal.LungCancer.2020Garassino,etal.ELCC2019,abstractLBA2在2020欧洲肿瘤内科学会上，PACIFIC研究在万众期待下终于更新了中位总生存期（OS）和4年OS率数据，进一步奠定了其标准治疗地位。中位OS：47.5个月，几乎达到了4年之久，相比安慰剂组的29.1个月，延长了18.4个月，也就是1年半的生存时间，并降低了29%的死亡风险（HR=0.71；95%CI：0.57-0.88）。数据显示，Durvalumab巩固治疗接近4年的中位OS以及50%的4年生存率，不仅进一步夯实了其作为不可手术的Ⅲ期NSCLC患者同步放化疗后免疫巩固治疗的标准治疗地位，更是将这类患者的生存获益提高到一个新的高度。PACIFIC研究的成功，也推动了PACIFIC系列研究（PACIFIC2、PACIFIC5和PACIFIC6）的开展，未来PACIFIC模式会为更多的Ⅲ期NSCLC患者带来长期生存和临床治愈的可能。Antonia,etal.NEnglJMed,2017.JungHA,etal.LungCancer.2020Garassino,etal.ELCC2019,abstractLBA2免疫治疗在降低NSCLC死亡率，提高生存率方面做出了卓越贡献2007-2017，肺癌死亡率逐年下降1免疫时代较化疗、靶向时代延长NSCLC生存期21.PhilipBaum,etal.2022ELCC.#131MO2.ClemenceBasse,etal.2022ELCC.#54P从2000年到2017年，年龄标准化肺癌死亡率持续下降（AAPC-1-5%）分析来自WHO死亡率数据库（2000-17）的生命登记数据，涵盖北美和东/北/南/西欧；为了评估肺癌死亡率的时间趋势，进行人口平均泊松自回归分析；使用分段回归计算的平均年变化百分比（AAPC），用作肺癌死亡率总体和特定国家/地区势的汇总衡量标准中位OS分别为11.1、16.6和19.1个月三个阶段的生存期：SCLC患者的中位OS分别为9.9、10.6和11.1个月；NSCLC患者的中位OS分别为11.4、19.2和24.8个月一项回顾性分析，评估巴黎居里研究所新诊断的原发性转移性肺癌的所有连续患者的总生存期OS和条件生存期：从2000年到2020年，根据转移性肺癌一线治疗划分3个时期（双铂联合治疗2000-2009)、EGFRITK2010-20161、免疫疗法2017-2020，患者数分别为670、747、752例RDurvalumab10mg/kgq2w最长持续12个月N=476任何PD—L1发表水平PACIFIC模式莫定了Ⅲ期不可切除NSCLC标准治疗不可切除I期NSCLC，且接受了至少2个周期以铂类为基础的根治性同步放化疗后未进展≥18岁WHOPS0—1若可用，对放化疗前肿瘤组织进行PD-L1检测Ⅲ期，随机，双盲，安慰剂对照，国际多中心研究1（NCT02125461）CRT结束后1-42天安慰剂q2w最长持续12个月N=237主要研究终点：PFS(BICR,RECIST1.1)OS次要研究终点：ORRDORTTDMPFS2（研究者评估）安全性PROsN=713randomised2:1randomisationstratifiedbyage,sexandsmokinghistory1.NewEnglJMed2017:377:1919-1929*以铂类为基础的化疗包括依托泊苷，长春疏滨，紫杉醇，多西他赛，长春花碱或培美曲塞，92%的患者接受了54Gy—66Gy剂量的放疗$VentanaPDL1(SP263)试剂盒Durvalumab（N=476）安慰剂(N=237)HR(95%CI)mPFS（95％CI），月16.9(13.0-23.9)5.6(4.8-7.7)0.55(0.45-0.68)mOS（95％CI），月47.5(38.1-52.9)29.1(22.1-35.1)0.72(0.59-0.89)

5年PFS率，％33.119-5年OS率，％42.933.4-1.NewEnglJMed2017;377:1919-1929.2.JThoracOncol.2021Jan19:S1556-0864(21)00022-8.*StratifiedHRfromtheprimaryanalysis,0.52(95%,CI,0.42-0.65)*StratifiedHRfromtheprimaryanalysis,

0.68(95%CI,0.53-0.87)PACIFIC研究：安全性汇总Durvalumab（N=475）安慰剂(N=234)任何级别的所有不良事件，n（％）460(96.8)222(94.9)3～4级不良事件145(30.5)61(26.1)死亡21(4.4)15(6.4)致停药73(15.4)23(9.8)严重不良事件，n（％）138(29.1)54(23.1)任何级别的肺炎/放射性肺炎，n（％）161(33.9)58(24.8)死亡5(1.1)5(2.1)3～4级17(3.6)7(3.0)致停药30(6.3)10(4.3)真实世界中，PACIFIC模式显著延长患者OSmPFS:durva

vs.CCRT:22.7mvs.8.9mHR0.64,p=0.173。mOS:durva

vs.CCRT尚未达到vs．21.6mHR0.32,p=0.012本研究评估了亚洲一家Ⅲ级机构中心的患者数据，患者分别进入仅接受CCRT队列以及CCRT后接受度伐利尤单抗巩固治疗队列。主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点为局部复发率、远处复发率和安全性。LiZ,etal.2021WorldConferenceonLungCancer.MiniOralPresentation#P28.01无进展生存及生存分析回顾性、观察性队列研究采用美国肿瘤病例数据库中经CRT治疗的川期NSCLC患者。将患者分为2个预先指定队列：接受durva治疗（队列1，n＝332）和未接受durva治疗（队列2）本次报告了队列1的数据，93.1％接受了完全CCRTSPOTLIGHT：不可切除期NSCLC经CCRT后度伐利无单抗治疗的真实世界结局与PACIFIC研究结果一致2017202020192018Cohort1:initiateddurvalumabtreatmentafterCRTbetween1stFebruary2018and30thJune2019≥15-monthfollow-upperiodDatacut-off研究设计临床结果主要终点：rw疗效

从起始durva治疗至首次后线抗肿瘤治疗或死亡的时间（TFST）

从起始durva治疗至首次转移或在无转移灶下死亡的时间（TTM）探索性终点：rwPFS及OS中位随访17.5mo纳入2011年1月1日—2019年6月30日期间诊断为不可切除川期NSCLC的患者，日上述患者必须在2018年2月1日—2019年6月30日期开始接受durva治疗（CRT后），以使在数据截止日期（2020年9月30日）前有15个月的潜在随访期。该研究的mPFS与PACIFIC研究5年随访结果（16.9mo）相符，TFST、TTM及OS的landmark率也与PACIFIC研究数据一致，提示度伐利尤单抗用于真实世界患者有效真实世界中PACIFIC模式患者耐受性与治疗完成率413519NPUCompleted1year8stoppedduetoside-effects:Pneumonitis(n=3)InfusionreactionFatigue(n=2)LiverenzymesWorseningofpsoriaticrash8stoppedduetoprogression6excluded:Progressionx2WrongstagingPneumonitisCardiacRheumaticdiseaseOsteomyelitis研究结果本研究纳入自2017年12月至2018年11月进入NPU项目的41患者，其中，35例患者接受了度伐利尤单抗辅助治疗。同步放化疗后度伐利尤单抗辅助治疗的真实世界数据耐受良好。治疗完成率为54％，该结果与PACIFIC研究数据（49％）相当19例（54％）患者完成了1年的治疗。在停止治疗的16例患者中，8例因疾病进展停止治疗，另8例因不良事件停止治疗。导致停药的不良事件为输注反应（n＝1）疲乏（n＝2）、肝酶升高（n＝1）、非感染性肺炎（n＝3）、银屑病皮疹恶化（n＝1）。2021WCLCP28.03TrialName(ID)PD-(L)1agentPrimaryEndpointEfficacyToxicitiesMedianFollow-upPD-(L)1inhibitorConsolidationPACIFIC(NCT02125461)DurvalumabPFS,OSPFS:17.2mOS:47.5mG≥3Pneumonitis:3.4%34.2mLUN14-179(NCT02343952)PembrolizumabMediantimetodeathordistantmetastasisPFS:18.7mOS:35.8mG≥3Pneumonitis:5.4%32.2mPD-(L)1inhibitorandConcurrentChemoradiationNICOLAS(NCT02434081)NivolumabG≥3PneumonitisPFS:12.7mOS:38.8mG≥3Pneumonitis:11.7%13.4mKEYNOTE-799-ArmA(NCT03631784)PembrolizumabORRG≥3Pneumonitis12m-PFS:67.7%12m-OS:81.2%G≥3Pneumonitis:8%8.3mKEYNOTE-799-ArmB(NCT03631784)PembrolizumabORRG≥3Pneumonitis12m-PFS:65.2%12m-OS:88.0%G≥3Pneumonitis:7.9%5.8mDETERRED-Part2(NCT02525757)AtezolizumabTimetoAEsonsetPFS:13.2mOS:notreachedG≥2Pneumonitis:16%11.8m已有研究结果的局部晚期NSCLC放疗联合免疫的临床试验/10.1016/j.lungcan.2021.05.009NSCLCNSCLcrowd1．覆盖人群不足或超出，亟需更精准的患者纳入标准scheme2．PACIFIC治疗模式优化及其他治疗模式探索局晚期不可切除的NSCLC约有20％至25％因CCRT不可耐受或疾病进展而无法接受Durva治疗，5年PFS率33％，OS率42.9％，提升疗效？PD后治疗？局晚期不可手术NSCLC同步化放疗的患者群体较少，无法覆盖序贯化放疗人群未被关注的高龄，PS＝2？安全性与疗效的关系？如何筛选获益人群？需探索放化疗及免疫治疗的最佳时机和顺序免疫治疗的剂量与疗程，增加免疫治疗时间是否会增加毒性？有哪些免疫检查点抑制剂可供局晚期患者选择？放疗如何实施，放疗剂量、靶区、分割方式？PACIFIC模式仍需解决的问题PACIFIC试验标志着III期不可切除NSCLC治疗的新时代。PACIFIC后，还有哪些亟需解决的问题？PassigliaF,Immune-checkpointinhibitioninstageIllunresectableNSCLC:Challengesandopportunitiesinthepost-PACIFICera.LungCancer.2021Jul;157:85-91.放疗靶区剂量和分割是否有明确的标准？特殊人群后线治疗选择放疗的时机和顺序免疫药物？获益人群筛选是否已有预测和预后的BiomakerContents放疗靶区剂量和分割是否有明确的标准？特殊人群后线治疗选择放疗的时机和顺序免疫药物？获益人群筛选是否已有预测和预后的BiomakerContentsPACIFIC研究事后探索性亚组分析OS结果PACIFIC研究事后探索性亚组分析PFS结果Faivre-FinnC,etal.Four-YearSurvivalWithDurvalumabAfterChemoradiotherapyinStageIIINSCLC-anUpdateFromthePACIFICTrial.JThoracOncol.2021;16(5)860-867.PACIFIC研究事后探索性亚组分析显示：PD—L1表达≥1％的患者巩固治疗疗效显著，PD—L1表达＜1％者没有明显改善PD-L1表达PD-L1status≥25%50/115(43.5%)26/44(59.1%)0.53(0.33-0.85)<25%102/187(54.5%)62/105(59.0%)0.85(0.62-1.17)Unknown95/174(54.6%)61/88(69.3%)0.67(0.48-0.92)1-24%(posthocanalysis)47/97(48.5%)28/47(59.6%)0.69(0.43-1.10)≥1%(posthocanalysis)97/212(45.8%)54/91(59.3%)0.60(0.43-0.84)<1%(posthocanalysis)55/90(61.1%)34/58(58.6%)1.05(0.69-1.62)PD-L1status≥25%59/115(51.3%)33/44(75.0%)0.42(0.27-0.65)<25%106/187(56.7%)75/105(71.4%)0.66(0.49-0.88)Unknown101/174(58.0%)66/88(75.0%)0.58(0.43-0.80)1-24%(posthocanaysis)51/97(52.6)34/47(72.3%)0.55(0.35-0.85)≥1%(posthocanalysis)110/212(51.9%)67/91(73.6%)0.49(0.36-0.66)<1%(posthocanalysis)55/90(61.1%)41/58(70.7%)0.79(0.53-1.19)但亚组分析不能代表试验中的患者，且PD—L1表达＜1％的患者较少，故Durvalumab对PD—L1表达＜1％的患者的疗效有待进一步探讨。SPRINT：局部晚期NSCLC的选择性个体化放射免疫治疗PD-L1表达3周期Pembrolizumab诱导＋20次／4周放疗＋最多12周期Pembrolizumab巩固治疗4—7周的放疗期间接受每周一次的紫杉醇加卡铂双药化疗＋常规化疗或免疫巩固治疗ClinicalTIdentifier:NCT0352370225例PD—L1高表达患者(TPS≥50%)38例PD—L1低表达患者(TPS<50%)入组标准：未经治疗的不可手术的Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC患者PS评分0-1评估序贯Pembrolizumab（200mgq3w）和放疗对PD-L1表达≥50％的局部晚期NSCLC患者的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验，同时PD—L1表达＜50％的患者也入组接受标准同步放化疗，作为非随机对照组。主要研究终点：无进展生存期次要终点：总体生存期，无远处转移生存期，无胸腔内疾病进展以及不良事件探索免疫激活标志物作为预测标志物不可切除局晚期NSCLC根治性放化疗后循环肿瘤间质细胞PD—L1检测预测预后PD-L1表达StevenH.Lin2021ASTROUnresectableStageⅢatMDAnderson(N=135)CRTAlone(n=55)(2013-2020)StandardofCareCRT+Atezolizumab(n=34)(2016-2018)TrialNCT02525757CRT+Durvalumab(n=48)(2013-2020)StandardofCareBaselineBaseline（T1）AtstartofIMT(T2）CRTIMTDrawblood(15mL)Drawblood(15mL)FiltrationLifeTracDx局晚期患者CRT后MRD状态预测预后ctDNA状态CancerDiscov.2017Dec;7(12):1394-1403.NatCancer.2020Feb;1(2):176-183.入组局晚期患者：根治性手术或CRT治疗后landmark点或任一随访节点ctDNA阳性患者复发风险显著更高ctDNA动态监控提升了预测复发敏感性，NPV更高ctDNA复发显著早于影像学复发局晚期患者CRT后MRD状态预测ICI巩固治疗疗效ctDNA状态NatCancer.2020Feb;1(2):176-183.ctDNA检测可以针对性富集真正需要ICI巩固治疗的患者，即：CRT后ctDNA＋（即MRD＋）人群ctDNA动态监测评估巩固免疫治疗疗效ctDNA状态NatCancer.2020Feb:1(2):176-183.ICI治疗早期的ctDNA状态可以提示ICI巩固治疗疗效响应人群，作为早期疗效评估终点ctDNA动态监控可进一步提示ICI巩固治疗获益人群：ICI治疗期间ctDNA浓度增加预示更差FFPMRD作为干预条件指导个体化治疗ctDNA状态从PACIFIC临床试验出发，不可手术局部晚期NSCLC患者，经过根治性放化疗后，通过MRD监测予以指导度伐利尤单抗维持治疗，一方面预测ICI巩固治疗获益人群，另一方面减轻治疗负担。LocallyadvancedstageDefinitivecCRTPositiveMRDsurveillanceevery2cyclesNegativeDurvalumab2cyclesDrugholidayUpto12monthsPACIFIC模式肺炎的发生对预后的影响肺炎InvestigationalNewDrugs/10.1007/s10637-021-01191-6LUN14-179研究：亚组分析显示同步放化疗后发生irAE没有显著降低受益肺炎1.NikhilShukla,etal.JClinOncol38:2020(suppl;abstr9032).10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9032A组B组P值TMDD35.30%41.30%0.83PFS27.80%28.70%0.97OS率43.50%47.90%0.99根据有无irAE分成A组（有任何级别irAE；仅包括＞2级肺炎）和B组（无irAE，1级肺炎除外）A/B组的4年疗效终点对比（右表）研究表明：所有患者的4年OS率为46.2％，且不良事件与疗效没有显著正相关irAE：免疫相关不良事件；PFS：无进展生存期；O5：总生存期；TTDM：至死亡或远处转移时间PACIFICPFS和OS的亚组分析结果驱动基因具有驱动突变的NSCLC患者放化疗后Durvalumab巩固治疗治疗结局可能较差2021ASCO85280.75PACIFC模式是否同样适用于有靶向治疗机会的肺癌患者？利用MDAnderson的前瞻性基因组数据库，确定了134名接受同步放化疗和Durvalumab治疗的NSCLC患者驱动基因度伐利尤单抗巩固治疗驱动基因改变的Ⅲ期不可切除NSCLC2021WCLC1172MO研究方法主要终点：无进展生存期（PFS）次要终点：总生存期（OS）（和18个月的OS率）多中心回顾性研究，来自欧洲、美国和阿根廷的25家中心参与2015年4月至2020年10月，323例Ⅲ期不可切除NSCLC患者在ChRT后接受Durvalumvb巩固治疗收集临床和生物学数据驱动基因异常包括： -EGFR、BRAF和KRAS突变 -ALK和ROS1重排驱动基因LAURA研究：一项评估Ⅱ期不可切除非小细胞肺癌患者放化疗后奥西替尼巩固治疗疗效的全球研究/NCT03521154驱动基因ⅢA/ⅢB/ⅢCEGFRmu+(Ex19delorL858R)、R=2:1CCRTSCRT疾病发生进展后继续随访获得的PFS2.TFSTTSST和OSOsimertinib80mgQDNegativeN=200stratify:CCRTvsSCRTⅢAvsⅢB/ⅢCChinesevsnonchineseDiseaseprogression，Unacceptabletoxicity.orotherdiscontinuationcriteriaaremet主要终点：根据BICR进行评价的PFS次要终点：CNSPFS、不同突变状态患者PFS（包括PFS2）、TFST、TSST、OS、安全性、PK尚在进行中的PACIFIC5（NCT03706690）和LAURA（CRT-TKL，NCT03521154）研究正在对EGFR阳性、I期、不可切除NSCLC患者放化疗后最佳治疗方案进行进一步探索，未来将提供更多的临床医学证据。POLESTAR：阿美替尼vs.安慰剂在Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌患者根治性放化疗后的维持治疗驱动基因Ⅲ期、随机、对照、双盲、多中心研究不可手术Ⅲ期NSCLCⅢA,ⅢB,ⅢC、阿美替尼安慰剂主要终点PFS次要终点OS不同突变类型CNSPFSPFS2,TFST,TSSTORR,DoR,DCR以铂为基础同步/序贯放化疗EGFR敏感突变的患者（Ex19del或L858R，单独存在或合并其他突变，T790M阳性者可入放化疗结束6周内（CR＋PR＋SD患者）2:1WX—0593联合同步放疗对ALK或ROS1阳性且不可切除的局晚期非小细胞肺癌的临床研究驱动基因单臂，开放标签，多中心工期临床研究同步／序贯放化疗（可加化疗责号，建议前后保持一致）、直至影像学进展或开始接受其他抗肿瘤治疗WX-059360mgq.d.x7d→180mgq.d.维持WX-059360mgq.d.x7d→180mgq.d.维持主要入排指标：Ⅱ、Ⅲ期NSCLC（AJCC第8版）不可切除或拒绝手术ALK/ROS1融合阳性ECOGPS0-1既往未使用过ALKi*同步／序贯放化疗：放疗总剂量54—66Gy，1.8—2.0Gy／次，6—7周，含铂化疗包括：顺铂＋依托泊营；顺铂／卡铂＋紫杉类（包括紫杉醇、脂质体紫杉醇、白蛋白紫杉醇）；顺铂＋多西他赛：顺铂／卡铂＋培美曲塞（非麟癌）**诱导期WX-0593给药方案：60mgq.d.

x7d→180mgq.d.每四周为一个周期WX-0593诱导1～2个周期同步放化疗54-66Gy,1.8-2.0Gy/次，6—7周；含铂化疗Part1(N=8)Part2(N=32)、、、、、入组8例患者后，若未超过预设界值（s2例），则开始Part2的入组放化疗后1～42天，未发生肺炎，且未发生进展的患者入组Part1(N=40)主要研究终点：（基于CTCAEv5.0）接受放疗后90天内≥G3药物相关肺炎的发生率。次要研究终点：ORR、PFS、TTP、TTR、DoR、DCR、OS、6/9/12个月的PFS率（依据RECIST1.1标准）。安全性：不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）的发生率及严重程度，实验室指标异常值依据CTCAEv5.0标准判断。不良事件导致的剂量暂停率、剂量调整率、研究用药终止率。探索性终点：探索ALK或ROS1相关基因突变情况与疗效及安全性的关系；至放疗开始的时间（仅用于Part2）。放疗靶区剂量和分割是否有明确的标准？特殊人群后线治疗选择放疗的时机和顺序免疫药物？获益人群筛选是否已有预测和预后的BiomakerContents如何继续优化标准PACIFIC模式？Immune-checkpointinhibitioninstageⅢunresectableNSCLC:Challengesandopportunitiesinthepost-PACIFICera.LungCancer.2021Jul:157:85-91.一项开放、多中心、随机、对照、Ⅲ期研究比较信迪利单抗（IBI308）巩固治疗vsBSC用于初始同步化放疗后未PD的不可切除的Ⅲ期NSCLC的疗效和安全性PFS(RECIST1.1)主要终点：CONSIST研究：信迪利单抗（IBI308）用于Ⅲ期不可切NSCLC患者同步放化疗后的巩固治疗不同药物OSORRDCRDOR12m&18mPFSrate安全性次要研究终点：性别年龄（＜65岁vs．≥65岁）吸烟史（目前或既往吸烟V20：接受≥20Gy照射的肝实质体积vs.从不吸烟）分层因素ClinicaITrialsgovIdentifier:NCT03884192纳入标准≥18岁，Ⅲ期、局部晚期、不可切除性NSCLCECOGPS0签署知情同意书根治性放疗54-66Gy（常规分割）肺部平均剂量<20Gy,V20<35%含铂化疗≥2个周期信迪利单抗200mgIVQ3W直至疾病进展（N=68）观察组（N=68）同步放化疗1:1、、研究PI：于金明院士PACIFIC-2研究：评价度伐利尤单抗联合同步放化疗，是否在PFS和ORR方面有额外获益免疫加入时机主要终点：

PFS,ORR(RECISTv1.1)纳入标准病理或细胞学证实不可切除的ⅢA/ⅢB期NSCLC患者至少有一个可测量的病灶，先前未接受放疗ECOGPS评分0或1分随机分组时的预期寿命必须至少12周度伐利尤单抗(1500mgIVq4w)+cCRT（N=200）安慰剂q4w+CCRT（N=100）2:1、度伐利尤单抗安慰剂PDPD、、、、N=300ORRORR次要终点：OS、24个月OSCRR，DOR，DCR，PFS2，TTDM，安全性1.2019ASCOAbstractTPS8573.

PFS：无进展生存时间：ORR：客观缓解率；OS：总生存：CRR：完全缓解率：DoR：反应持续时间：DCR：疾病控制率，TTMD：至转移性疾病时间；PD：疾病进展EA5181：度伐利尤单抗＋CRTvsPACIFIC免疫加入时机纳入标准：OSECOGPS0-1肺功能允许（FEV1和DLCO均＞40％）无自身免疫性疾病病史既往未接受过化疗或放疗主要终点：OS次要终点：PFS2；局部/远处转移率；毒性VarlottoJM，etal．ASCO2021，Poster＃TPS8584．度伐利尤单抗在中国大陆获批治疗同步放化疗后未进展的Ⅲ期不可切NSCLC随机、多中心、Ⅲ期研究。目标样本量为660名患者，预计招募时间55个月以上，并随访42个月。研究于04/09/20启动，目前已于02/03/21累积了90名患者。UnresectableStageIIIA-CNSCLCPS0-1N=660PlatinumDoubletDurvalumab1500mgq2Weeksx3ConcurrentRTto60GyPlatinumDoubletConcurrentRTto60Gy1:1、、Step1Step2PlatinumDoubletDurvalumab1500mgq2Weeksx3ConcurrentRTto60Gy、RandomizationStratifiedby：1)Plannedchemotharapy

2)

Age3)Sex4)Stage(ⅢAvsⅢBvsⅢC)InvestigatorchoiceCisplatin50mg/m2D1,8,29,36;etoposide50mg/m2D1-5,29-33Cisplatin75mg/m2D1,22;pemetrexed500mg/m2D1.22(nonsquamousonly)CarboplatinAUC2D1.8,15,22,29,36;paclitaxel45mg/m2D1,8,15,22,29,36*Startingwithin14daysofCRTunlesstonicityhasnotresolvedtosgrade2.butnottaterthan45dayspost-CRT与序贯免疫治疗相比，同步免疫治疗并未改善接受CRT治疗Ⅲ期NSCLC患者的临床终点免疫加入时机安全性：SIM—1队列和SEQ—I队列的I级放射性肺炎发生率分别为18.2％vs14.3％（p＝0.765）；未观察到4级和5级毒性一项前瞻性研究旨在评估同步与序贯免疫治疗在接受铂类CRT治疗Ⅲ期NSCLC的患者中的影响；2016年10月1日至2020年12月31日期间，前瞻性招募39例IⅢA／B／C期NSCLC患者，38例（97.4％）患者接受了以治愈为目的（≥60Gy）的铂类同步CRT；11例（28.2％）患者在CRT结束后长达1年同时接受PD—1抑制剂（纳武单抗）（SIM—1队列），28例（71.8％）患者接受PD—L1抑制（度伐利尤单抗）序贯治疗（SEQ—1队列）：在CRT期间每周和在CRT结束后6周及3、6、9和12个月评估治疗相关的不良事件，所有肿瘤学终点的索引日期定义为CRT的最后一天总体队列、SIM—I队列和SEQ—I队列的中位随访时间分别为CRT后27.2、33.3和24.7个月；整体队列未达到中位OS和PFSLukasKäsmann,etal.2022ELCC.#115P.Primaryendpoint:PFSCSecondaryendpointsOSOSOS24ORRcDoRcPFS2d

PFS12candPFS18CTTDMSafetyandtolerability(assessedbyCTCAEversion5.0)PKandimmunogenicityIHCanalysisoftumoralPD-L1expressionandspatialdistributionwithinthetumormicroenvironmentrelativetoefficacyoutcomes(OS,PFS,ORR)序贯放化入组标准Ⅲ期不可手术切除NSCLCWHOPS评分0-1分接受含铂化疗方案根治性放化疗后未进展Durvalumab1500mgIVq4wbPlaceboIVq4wb2:1、Estimatedenrollment:360Estimatedstudycompletiondate:January,2025

aEGFRorALKmutationrandomizedwillbecappedatapproximately15%

bTreatmentuntilclinicalprogression/deteriorationorconfirmedradiologicalprogression

cAssessedbyBICRperRECISTversion1.1

dinvestigator-assessed(definedaccordingtolocalstandardclinicalpractice)PACIFIC-5研究设计Phase3,randomized,double-blind,placebo-controlled,multicenterstudyClinicalTIdentifier,NCT03706690研究设计AE的发生率（CTCAEv4.03）和ORR用描述性统计进行了总结通过Kaplan—Meier分析PFS和OS（评估中位数、12个月时的发生率及相关95%CI）基线特征序贯放化PACIFIC6：度伐利尤单抗用于Ⅲ期不可切除NSCLC患者序贯放化疗后的安全性与疗效患者分布CRT患者特征StageunresectableNSCLCNoevidenceofprogressionfollowingplabnumbasedsCRI*(N≤120)WHO/ECOG

PS0/1Cohort-100to120patients1:1WHO/ECOG

PS2Cohort-<30patientsDurvalumab1500mgIVQ4Wforupto24cyclestDurvalumab1500mgIVQ4Wforupto24cyclestEndpointsPrimary:IncidenceofGrade3/4TRAEswithin6monthsofDurvalumabSecondary:PFS,ORR,DoR,OS,andsafely所有117名患者均接受了21个剂量的度伐利尤单抗中位总治疗时间为32.0周（范围：4.0—105.0周）37.6%的患者在数据截止时仍在接受治疗，PD（29.9%）和AE（21.4%）是停药的最常见原因MarinaChiaraGarassino,etal.2022ELCC.#108MO.大多数患者（83.8%）之前的CT和RT不重叠最常用的CT双联方案是卡铂—长春瑞滨（26.5%）、卡铂—紫杉醇（19.7%）和卡铂—培美曲塞（14.5%）Characteristic(N=117)Agecattegory,%<65/≥65years34.2/65.8Race,%White/Unknown88.9/11.1WHOECOGPS,%0/1/240.2/57.3/2.6Diseasestage,%ⅢA/ⅢB/ⅢC37.6/50.4/11.1Tumourhistologichype,%Adenocartinoma/SCC/Other53.8/38.5/7.7PD-L1exaressionlevel%TC<1%/≥1%/unknown29.1/30.8/40.2Characteristic(N=117)NumberofpriorCTcyclesModian(range),cycles4.0(1.0-9.0)TotalpriorRTdose≥54to≤60Gy,%

>60to≤66Gy,%66.7

31.6TimefromRTtodurvalumabstart<14/≥14days,%

Mddian(range),days4.3/95.7

26.0(8.0-67.0)BestresposestopriorCRTCR/PR/SD.%0.9/64.1/27.41在PS0/1队列中，中位PFS为13.1个月，约50%的患者在度伐利尤单抗治疗后1年存活且无进展与单独使用SCRT治疗的历史队列（大多数患者在一年内进展）相比是有利的5例(4.3%)在治疗6个月内经历3/4级PRAE,表明在SCRT后使用度伐利尤单抗具有良好的耐受性序贯放化PACIFIC6：II期不可切除NSCLC患者序贯放化疗后使用度伐利尤单抗，显示出良好的耐受性和较好的疗效不良事件疗效MarinaChiaraGarassino,etal.2022ELCC.#108MO.AECategory(N=117)All-causePRAE*AnyAE,n(%)111(94.9)90(76.9)Grade3/4

22(18.8)

5(4.3)SAE23(19.7)6(5.1)Cutcomeofdeath2(1.7)1(0.9)LeadingtoTxdiscontinuation25(21.4)19(16.2)AESI86(73.5)73(62.4)EndpohtAllpatients(N=117)PS0/1cohort(n=114)PFSModan,months(95%,CI)

12monthrale,%(95%,CI)10.9(7.3-16.6)

149.6(39.5-58.9)13.1(7.4-16.7)

50.1(39.9-59.5)OSModan,months(95%,CI)

12monthrale,%(95%,CI)25.0(25.0-NC)

84.1(76.5-89.9)25.0(25.0-NC)

84.6(76.0-90.3)ConfirmedORRn(%)

[95%C]20[17.1]

[11.1-25.8]20[17.5]

[11.4-26.4]序贯放化GEMSTONE—301：舒格利单抗治疗同步或序贯放化疗后未进展的不可切除的Ⅲ期NSCLC舒格利单抗中国大陆未上市；在中位随访14个月时进行中期分析，舒格利单抗治疗组患者的中位PFS为9.0个月，而安慰剂为5.8个月（HR0.64;95%CI0.48-0.85;P=0.0026).舒格利单抗和安慰剂组在12个月时的PFS率分别为45%和26%，18个月时的PFS率分别为39%和23%。Sugemalimab:1200mgIVQ3wPlacebo:IVQ3W主要研究终点PFSbyBICRaccordingtoRECISTv1.1Primary次要研究终点PFSbytheinvestigatorsaccordingtoRECISTv1.1OSORRDoRSafetyTTDMPK主要納入人群：同步放化疗（cCRT）或序贯放化疗（SCRT）后未发生疾病进展的Ⅲ期不可切除的NSCLC患者ECOGPS0—1未发现EGFR，ALK和ROS1突变R1:1N=3681-42天STRATIFICATIONECOGPS(Ov1)CRT(oCRTvssCRT)TotalRTdose(<60Gyvs≥60Gy)ScreeningRandomizationTreatmentPhaseCOAST：度伐利尤单药或联合创新药物治疗局晚期不可切除Ⅲ期NSCLC的开放标签、随机、Ⅱ期临床研究药物联合LukasKäsmann,etal.2022ELCC.#115P.计划每组60例患者的样本量，以便在早期评估抗肿瘤活性时提供可接受的精度在2019年1月至2020年7月期间，189例患者被随机分组，有186例患者接受D（n=66）、D+O（n=59）或D+M（n=61）截至2021年5月17日，所有患者至少完成10个月的随访，实际中位随访时间为11.5个月（CI，0.4—23.4）对照组度伐利尤单航1500mgIVQ4W主要研究终点研究者评估的ORR（RECISTv1.1）关键次要终点安全性DoRDCR研究者评估的PFS(RECISTv1.1)OSPK免疫原性局晚期不可切除Ⅲ期NSCLCcCRT后未进展ECOGPS0或1N=189随机化随机1:1:1cCRT治疗后1-42天组织学分层（腺癌和非腺癌）ArmA度伐利尤单航1500mgIVQ4W+oleclumab3000mgIV治疗至12个月ArmB度伐利尤单航1500mgIVQ4W+monalizumab750mgIV

Q2WKEYLYNK—012：帕博利珠单抗同步放化疗的治疗模式探索药物联合局晚期手术不可切除的NSCLC约有20%至25%因CCRT不可耐受或疾病进展而没有资格接受度伐利尤单抗治疗：已有I/II期研究表明，帕博利珠单抗联合CCRT安全性可耐受；奥拉帕利是唯一在不同瘤种中均获得I期研究阳性结果的PARP抑制剂。帕博利珠单抗联合奥拉帕利治疗对于肺癌（铂敏感瘤种之一）而言，有可能协同增效。KEYLYNK—012（NCT04380636）是一项在不可切除、局晚I期NSCLC帕博利珠单抗联合CCRT，继而帕博利珠单抗联合或不联合奥拉帕利维持对比CCRT继而度伐利尤单抗维持的I期临床研究。全球计划入组870例受试者，涉及24个国家/地区，全球约205个研究中心；全球入组时间：2020年6月2日—2022年8月5日中国入组时间：2020年10月30日—2023年10月5日、、、、、、ⅢA/ⅢB/ⅢC期NSCLCECOGPS0-1肺功能正常（PFT）含铂双药+帕博利珠单抗200mgX1周期含铂双药+帕博利珠单抗200mgX1周期含铂双药X1周期含铂双药+帕博利珠单抗200mgQ3WX2周期s+放疗含铂双药+帕博利珠单抗200mgQ3WX2周期s+放疗含铂双药X2周期+放疗A组+帕博利珠单抗200mgQ3WX17周期+安慰剂X12周期B组+帕博利珠单抗200mgQ3WX17周期+奥拉帕利300mgBID

X12周期C组+度伐利尤单抗10mg/kgQ2W

X12月随机分配1:1:1N=870分层：ⅢAVSⅢBVSⅢC鳞状vs非鳞状PS≥50%vs放疗<50%区域主要终点：PFS/OSofBvsCfollowedbyAvsC次要终点：ORR,DOR,PRO探索终点：生物标志物疗效评价—PD-L1，TFST和TSST含铂双药化疗方案选择：顺铂／培美曲塞；顺铂／依托泊苷；卡铂／紫杉醇帕博利珠单抗日前在中国大陆地区已获批肺癌适应症为：①PD—L1TPS≥1％的EGFR、ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗：②联合培美曲塞/铂类适用于EGFR、ALK阴性的转移性非鳞NSCLC一线治疗；③联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。SKYSCRAPER-03：Tira（TIGIT单抗）＋Atezovs．durva治疗不可切除的Ⅲ期NSCLC药物联合SKYSCRAPER-03（NCT04513925）旨在评估atezo＋tira

与单药抗PD-L1（durva）在接受含铂cCRT后未进展的不可切除的Ⅲ期NSCLC患者中的疗效。研究设计CheckMate73L：不可切除Ⅲ期NSCLC纳武利尤单抗联合同步放化疗＋序贯纳武利尤单抗＋伊匹木单抗vsPACIFIC模式药物联合主要终点：PFSArmAvsArmC根据RECISTV1.1评价OSArmAvsArmC次要终点：PFSArmBvsArmAorArmC根据RECISTV1.1评价OSArmBvsArmAorArmCORR,DOR,TTR,TTD研究状态：2019年8月20日研究启动目前已在26个国家的175个研究中心开展预计主要终点完成时间：2022.10.17ArmANIVO+cCRT关键入组标准：局晚期，不可切除Ⅲ期NSCLCECOGPS0-1未经治分层原因：年龄PD-L1表达疾病分期R1:1:1N=888ArmBNIVO+cCRTArmCcCRTNIVO+IPINIVODURVARuyysscherD,etal.2020.EuropeanSocietyforMedicalOncology.1255TiP.放疗靶区剂量和分割是否有明确的标准？特殊人群后线治疗选择放疗的时机和顺序免疫药物？获益人群筛选是否已有预测和预后的BiomakerContentsPET-Plan：基于PET-CT勾画靶区一项多中心、开放标签、随机、对照研究放疗靶区/oncologyPublishedonlineMarch12,2020

/10.1016/S1470-2045(20)30013-9CTV外扩是否必要？放疗靶区ranslLungCancerRes2020;9(5):1986-1995|/10.21037/tlcr-20-52312名具有大的肺肿块（直径平均＝7.0cm，5.2-7.8cm]）且至少为11期非小细胞肺癌（NSCLC）或与原发肿瘤部位不同的寡转移性肺癌患者.入组患者治疗方案放疗技术研究方案结果通过同步推量（SIB）立体定向体部放射治疗（SBRT）提高肺部大肿块肿瘤（＞5cm）的剂量放疗方式研究背景由于放疗毒性，对于直径＞5.0cm的肺肿块进行SBRT治疗具有一定挑战性本研究报道了一种新的中心剂量递增同步推量（SIB）的SBRT技术，该技术可用于快速、安全和有效的方法，允许剂量递增至肿瘤核心，同时保护邻近的危及器官（OAR）接受计划靶体积(PTV)50Gy/5f,及至标准GTV边缘内部约1cm的肿瘤同步推量区60Gy/5f的SIBSBRT使用3—6个非共面部分VMAT弧和6MV—FFF束以及基于Acuros的剂量引擎用于组织异质性校正生成高度适形的SIBSBRT计划。使用在线CBCT引导每隔一天进行一次治疗肿瘤局部控制（LC）远处复发（DF）、肺和肋骨毒性SIBSBRT计划均符合RTOG关于中间剂量下降和风险器官（OAR）保留的要求通过同步推量（SIB）立体定向体部放射治疗（SBRT）提高肺部大肿块肿瘤（＞5cm）的剂量放疗方式LA-NSCLC患者原发肿瘤≤10cm入组患者治疗方案放疗技术研究方案结果局部晚期非小细胞肺癌（LA—NSCLC）同步放化疗前原发肿瘤SBRT推量的Ⅱ期试验放疗方式研究背景原发肿瘤控制失败在不能切除的LA—NSCLC接受放化疗（CRT）的患者中很常见。立体定向全身放射治疗（SBRT）在I期非小细胞肺癌（NSCLC）产生高的原发肿瘤控制率。这项试验在CRT开始之前测试了对原发肿瘤的SRRT推量，以改善原发肿痛的控制。两次SBRT推量（中央型6Gyx2，外周型8Gyx2）给予标准的同步放化疗（60Gy／30次）使用定制的固定设备进行4D-CT模拟放射计划化疗方案为卡铂/紫杉醇（C/P）或顺铂/依托泊苷。对于接受C/P治疗的患者，由内科肿瘤学家酌情给予2个周期的巩固C/P治疗。该试验后来进行了修改，以允许合并Durvalumab11例患者在首次SBRT开始前和开始后30小时内进行了探索性功能磁共振成像（FMRI）扫描。主要研究终点：1年PTC率，假设1年PTC率为≥90％。次要研究终点：安全性，可行性，客观应答率（ORR）、区域和远程控制率、无病生存率（PFS）和总生存率(OS)其中9例接受巩固C／P治疗，6例接受巩固durvalumab。放疗方式使用前期SBRT对原发肿瘤进行推量是可行和安全的局晚期NSCLC患者PET-Boost随机试验放疗方式一项针对Ⅱ-Ⅲ期NSCLC（原发肿瘤≥4cm）患者的欧洲II期试验研究设计研究背景局部晚期NSCLC患者的常规放化疗通常进展率较高；本试验旨在提高局部控制率，在随机化前为患者制定2个计划，随后将患者随机分组，选择序贯/同步/无化疗。Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者接受预先设定的OAR限制，推量剂量为24次，每次是3.0—5.4Gy，通过使平均肺受量相等来制定个体化的治疗方案原发肿瘤（PT）整体接受推量B组A组PT内FDG摄取高（≥50％SUVmax）的区域接受推量随访（PET／）CT扫描时间分别为3、6、12、18个月；通过CT扫描的局部和区域反应由中心审查进行评估首次复发部位的累积发生率SS.Cooke,etal.2021ASTRO.放疗方式局晚期NSCLC患者PET-Boost随机试验一项针对Ⅱ-Ⅲ期NSCLC（原发肿瘤≥4cm）患者的欧洲II期试验77例（72％）患者同时接受放化疗，30例序贯放化或单纯放疗。急性和晚期G3的发生率分别为41％和25％。对于同步（C）和序贯或单独放疗（S），最常见的急性G3毒副反应为吞咽困难14.3％（C）和3.3％（S），呼吸困难2.6％（C）和6.7％（S），肺炎0％（C）和6.7％（S），心脏毒性6.5％（C）和3.3％（S）。17名患者死亡，其中13名患者不能排除可能与治疗有关。在这13例患者中，有10例为进展性疾病评分。9例患者出现致死性肺出血和食管瘘。RadiotherOncol,2019Feb;131:166-173局晚期NSCLC患者PET—Boost随机试验的首发进展部位放疗方式2010年4月至2017年9月，大多数患者PS评分良好（WHO0—193％），为Ⅲ期疾病（82％），并同时接受了化疗（72％）。GTV±107.5cm3；整个肿瘤和PET亚体积的中位分割剂量分别为3.25Gy和3.5Gy。中心回顾发现9例患者在1年时丢失了扫描，8例扫描无法评估（4例是因为手术，4例是因为肺不张、炎症或纤维化）LF和RF的中位随访为12.6个月。在分析时，两组分别有36名和39名患者经历了复发或死亡。OS的中位随访为70.4个月。虽然这项Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者的低分割剂量递增的II期试验获得了高的局部控制率，但在具有大的原发肿瘤的患者队列中经常可以看到患者远处转移。CRTOG1601:局部晚期非小细胞肺癌患者个体化自适应放疗与标准放疗联合化疗的比较放疗方式一项Ⅲ期、随机对照、多中心临床研究基于治疗中期PET扫描和IMRT的个体化自适应放疗实现了更好的OS和PFS放疗方式放疗方式次要终点：ORR次要终点：AEsCRPRORRn(%)n(%)n(%)对照组1(0.83)78(64.46)79(65.29)实验组5(4.76)72(68.57)77(73.33)毒性（>2级）对照组实验组Pvaluen(%)n(%)放射性肺炎47(38.8)37(35.2)0.576放射性食管炎22(22.3)27(25.7)0.55P=0.192NRGLU004：大分割或常规分割放疗和Durvalumab治疗Ⅱ-Ⅲ期NSCLC放疗方式入组未24例不可手术的LA—NSCLC患者PD-L1≥50%放疗前2周开始接受Durvalumab4周方案1周期＋大分割放疗60Gy/15次，每周5次12周期Durvalumab4周方案巩固治疗放疗前2周开始接受Durvalumab4周方案1周期＋常规分割放疗60Gy/30次，每周5次12周期Durvalumab4周方案巩固治疗主要研究终点：不良事件发生率次要研究终点：不良事件发生事件，无进展生存期总剂量：PACIFIC研究亚组分析发现，无论常规放疗的总放射剂量是多少，患者都有显著的生存获益放射剂量Faivre-FinnC.Impactofpriorchemoradiotherapy-relatedvariablesonoutcomeswithdurvalumabinunresectableStageIIINSCLC(PACIFIC).LungCancer.2021;151:30-38.局部晚期NSCLC同步化疗＋大剂量放疗后durvalumab巩固治疗放射剂量2020WCLCP21.11对于不能切除的Ⅲ期NSCLC患者，同步放化疗后durvalumab巩固治疗的Pacific研究是目前标准的治疗方案Pacific研究中，大于66Gy的放疗剂量的患者只有49例（6.9％），本研究是一项回顾性分析，入组2018年—2020年不可切除的Ⅱ期NSCLC患者durvalumab巩固治疗后的OS、PFS、LRF（局部失败率）、探讨了真实世界应用大剂量放疗后durvalumab巩固治疗的疗效和安全性人群基线特征共入组39例患者，平均放疗剂量为69.9Gy。仅1例（2.6％）患者因合并疾病而接受单纯放疗。durvalumab的中位时间为10.2个月，中位随访时间为20.4个月放射剂量2020WCLCP21.11放射剂量2020WCLCP21.11放射技术JThoracOncol.2021February:16(2):269-277非小细胞肺癌IMPTvsPSPT：毒性和生存比较LA-NSCLC（II-IIIB期，IV期孤立性脑转移）进行化疗和质子治疗的非随机、两个前瞻性独立队列的对比研究（NCT00915005、NCT00991094)IMPT组的中位总生存期（23.9月vs36.2月，P=0.09);3年内局部复发率（25％vs20％，P＝0.44）、区域复发率（29％vs36％，P＝0.56）、远处复发率（52％vs51％，P＝0.71）无明显

差异。放射技术JThoracOncol.2021February:16(2):269-277非小细胞肺癌IMPTvsPSPT：毒性和生存比较放射技术JThoracOncol.2021February:16(2):269-277CASE1518：不可切除LA-NSCLC免疫＋质子放疗入组标准放疗前一周开始放疗前一周开始不可手术的LA—NSCLC患者PS评分0-2任何表达的PD—L1水平Durvaluma1500mgq4w治疗b＋60Gy／20f质子治疗Durvaluma1500mgq4w治疗＋69Gy／23f质子治疗主要研究终点：安全性次要研究终点：可行性放疗靶区剂量和分割是否有明确的标准？特殊人群后线治疗选择放疗的时机和顺序免疫药物？获益人群筛选是否已有预测和预后的BiomakerContents放技术CASE1518：不可切除LA-NSCLC免疫＋质子放疗一项研究描述了晚期NSCLC患者对PD—1／PD—L1抑制剂获得性耐药性的临床模式，结果显示获得性耐药性仅限于一个或两个部位，淋巴结是获得性耐药最常见的部位（20／26，77％）15例获得性耐药患者接受放疗等局部治疗，两年生存率为92％（95％CI：0.77—1.00），11例患者在局部治疗后继续接受ICIs治疗。放技术经cCRT及durva治疗的不可切除III期NSCLC的后线治疗选择：chemo＋I0与单纯chemo的缓解率及治疗时间相似MoskovitzM,etal.2022