临床ESA 低反应、铁缺乏评估难等肾性贫血诊疗难点梳理

临床ESA低反应、铁缺乏评估难等肾性贫血诊疗难点梳理贫血是肾脏疾病患者常见的临床表现，既是肾脏疾病重要的并发症，也是常见的合并疾病。不仅影响肾脏疾病患者的生活质量，而且增加肾脏疾病进展、终末期肾脏病、心血管事件及死亡的风险。如何合理管控亟须引起重视。肾性贫血存在8大挑战与此同时，目前对肾性贫血的认识仍然存在很多不足：（1）鉴于

ESA

的副作用，推荐尽可能的减少ESA用量，以致对Hb靶目标上限进行限制。（2）对于ESA治疗的启用时机、ESA用量、Hb明确靶目标尚无充分的循证医学证据支持。（3）不同地区、国家ESA用量差距较大，影响ESAs反应性的原因复杂。（4）CKD患者铁缺乏的标准未充分明确，合适的铁剂补充剂量尚存在争议。（5）HIF-PHI类药物的安全性问题尚未得到充分阐明，KDIGO指南对其应用的推荐仍持谨慎态度。（6）现有肾性贫血药物的治疗下，Hb波动明显。（7）目前肾性贫血的治疗推荐均是基于ESA和铁剂的数据，新型药物是否有望改变肾性贫血的治疗格局仍需大量数据研究。（8）除红细胞的数量外，CKD患者中亦存在明显红细胞寿命的缩短，红细胞质量的改变在CKD发展过程中的作用尚未得到充分认识。ESA时机、剂量、靶目标不同国家地区ESA剂量差别较大，以中国、日本、北美为例，分别为9,000、4,000、12,000单位/周。同时，ESA低反应的定义尚不明确。多项研究表明，ESA反应性是相对概念，同一组人群中ESA反应性越差，预后越差。对此情况，临床考虑尽可能寻找低反应原因，减少ESA用量。2025KDIGO指南草案对ESA治疗推荐贯彻了这一理念，同时在时机、剂量等方面相对模糊，强调自适应性：成人CKDG5DHb≤90～100g/L，启动ESA治疗（2D）。成人CKDESA治疗Hb靶目标<115g/L（1D）。ESA起始剂量根据Hb水平、体重、临床情况决定至少每4周调整一次ESA剂量，但如Hb2周升高超过10g/L，剂量减少25～50%。尽可能小剂量的ESA维持Hb靶目标。急性卒中、血管通路栓塞、血栓栓塞事件暂停ESA，根据风险获益评估重启时机。合并活动性肿瘤，特别是肿瘤有望治愈时，充分权衡ESA使用。当CKD合并肿瘤时，有研究认为，对于化疗引起的贫血，40,000单位/周或80,000单位/2周是合适的剂量，对于肾性贫血，使用最低剂量，并考虑该人群肿瘤进展风险。ESA反应性原因复杂2025KDIGO指南草案指出，影响ESA反应性的常见原因包括：①铁缺乏；②炎症（感染、透析导管相关、自身免疫）；③甲旁亢；④失血；⑤透析不充分；⑥恶性肿瘤；⑦血液系统异常（Hb异常、MM、溶血、纯红再障）；⑧营养缺乏；⑨药物影响（如RASi）；⑩不明原因（约30%）。IL-6单抗Ziltivekimab可以提高IL-6介导炎症效应易感基因的HD患者，有效减轻体内炎症状态，改善Hb水平，减少ESA用量。此外，横断面研究（n=173）认为硒具有抗氧化作用，血浆硒水平越高，ESA反应性越好。血清镁水平与ESA抵抗性成反比，可降低全因死亡率和心血管死亡风险。药物方面，JACC文章显示，依那普利是贫血的独立危险因素。DAPA-CKD研究后置分析显示，达格列净组Hb水平高于对照组。另外，有研究揭示

SGLT2i

存在改善铁利用的病理生理机制。铁缺乏评价困难，补充剂量存争议准确地评估CKD患者铁状态十分困难，铁缺乏诊断标准尚未确立。常用的口服铁剂包括硫酸亚铁、富马酸亚铁、多糖铁、柠檬酸亚铁、多麦芽铁、Sucrosomialiron等，副作用主要是消化道症状、便秘等。然而，近年来随着静脉铁剂的应用增多，出现了大量静脉铁剂相关低磷血症病例报告，症状以全身无力、疲劳、骨和肌肉疼痛、骨软化伴骨折为主。前瞻性研究将整个生化级联反应概括为

6H综合征，即静脉铁剂抑制FGF-23裂解导致高FGF-23水平、尿磷增多、低血磷、维生素D缺乏、低血钙、继发性甲旁亢。在这一背景下，2025KDIGO指南草案对铁剂应用的推荐如下：CKDG5HD：SF≤500μg/mL+TSAT≤30%启动铁剂治疗（2D），推荐静脉铁剂。CKDND/CKDG5PD：SF<100μg/mL+TSAT<40%或100<SF<300μg/mL+TSAT<25%启动铁剂治疗口服或静脉铁剂。CKDSF≥700μg/mL或TSAT≥40%，停止铁剂治疗。CKDND/PD每3个月查Hb，SF、TSAT；CKDHD每月查Hb，SF、TSAT。CKD合并系统感染时暂停铁剂治疗。CKD患者SF<30μg/mL+TSAT<20%，即使无贫血，建议口服或静脉铁剂。HIF-PHI应用HIF-PHI作为具有创新机制的药物让人期待，但由于缺乏相关循证依据，整体临床应用相对谨慎。对于ESA低反应人群，HIF-PHI效果良好。2025KDIGO指南草案对于HIF-PHI应用建议如下：活动性肿瘤、肺动脉高压、增殖性视网膜病变、多囊肾等情况，理论风险增加。HIF-PHI最小剂量以改善贫血症状，避免超过最大推荐剂量。应用HIF-PHI，4周后监测TSH、FT3