《药理学》课件-第40章 抗恶性肿瘤药

药理学第四十章抗恶性肿瘤药PHARMACOLOGY学习目标掌握：常用抗恶性肿瘤药的药理作用、临床应用及不良反应。熟悉：抗恶性肿瘤药的分类。细胞增殖周期1目录contents抗肿瘤药的分类2抗恶性肿瘤药的不良反应3常用抗恶性肿瘤药4细胞增殖周期01一、增殖细胞群增殖细胞是指按指数分裂增殖的细胞，其生长代谢活跃，对药物敏感。按细胞内DNA含量变化，其增殖周期可分为4期：DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）、有丝分裂期（M期）。二、非增殖细胞群非增殖细胞是指暂不进行分裂的细胞，包括静止期（G0）细胞和无增殖力细胞。G0期细胞对药物不敏感，当增殖细胞群被杀灭后，G0期细胞可进入增殖期，是肿瘤复发的根源。抗肿瘤药的分类02一、根据药物的化学结构和来源分类（一）烷化剂如氮芥类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。分类（二）抗代谢药如叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。（三）抗肿瘤抗生素如丝裂霉素、博来霉素、放线菌素D等。一、根据药物的化学结构和来源分类（四）抗肿瘤植物药如长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类等。分类（五）激素类药如肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。（六）其他药物如顺铂、卡铂、门冬酰胺酶等。二、根据药物的作用机制分类（一）影响核酸生物合成的药物如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷等。分类（二）影响DNA结构和功能的药物如烷化剂、丝裂霉素、博来霉素、顺铂、喜树碱等。（三）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物如放线菌素D、柔红霉素、多柔比星等。（四）干扰蛋白质合成的药物如长春碱类、紫杉醇、三尖杉碱、门冬酰胺酶。（五）影响体内激素平衡的药物如肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素、他莫昔芬等。三、根据药物作用的细胞周期分类（一）细胞周期非特异性药细胞周期非特异性药（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）能杀灭增殖周期各期细胞，对非增殖周期细胞群几乎无作用。如白消安、环磷酰胺、塞替派、丝裂霉素等。（二）细胞周期特异性药细胞周期特异性药（cellcyclespecificagents，CCSA）仅能杀灭某一增殖期的细胞。如作用于S期药物的甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等；作用于M期的长春碱、长春新碱等。抗恶性肿瘤药的不良反应03大多数抗恶性肿瘤药安全范围小、选择性差，在杀伤肿瘤细胞的同时，对机体增殖旺盛的正常组织细胞也会产生不同程度的损害。一、近期毒性（一）骨髓抑制可见白细胞、血小板、红细胞减少，严重时可致再生障碍性贫血。除激素类和门冬酰胺酶外，大多数抗恶性肿瘤药物均有不同程度的骨髓抑制。表现（二）胃肠道反应可引起食欲减退、恶心、呕吐等，严重者引起溃疡、胃肠出血等。（三）脱发多数抗恶性肿瘤药可损伤毛囊上皮细胞，引起不同程度的脱发，停药后毛发可再生。一、近期毒性（四）免疫抑制多数抗肿瘤药可抑制机体的免疫功能，杀伤和抑制免疫细胞，使机体抵抗力下降而易导致感染。表现（五）重要器官及神经系统损害多柔比星可致心脏毒性，博来霉素、甲氨蝶呤等可引起肺纤维化，L-门冬酰胺酶、环磷酰胺等可致肝损害，环磷酰胺可引起出血性膀胱炎，长春碱类、顺铂等有神经毒性。二、远期毒性（一）致突变、致癌多数抗恶性肿瘤药可导致基因突变，诱发新的肿瘤，以烷化剂最明显。表现（二）不育和致畸抗恶性肿瘤药可影响生殖细胞的产生和内分泌功能，而产生不育和致畸作用。常用抗恶性肿瘤药04一、烷化剂环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）在体外无活性，进入体内经肝代谢生成醛磷酰胺，进一步在肿瘤细胞中分解出磷酰胺氮芥，破坏DNA结构与功能，抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。抗瘤谱广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤，且疗效好；对多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等也有一定疗效。不良反应常见骨髓抑制，表现为白细胞、血小板减少；也可引起脱发、胃肠道反应、出血性膀胱炎，应鼓励患者多饮水。环磷酰胺白消安（busulfan，马利兰）在体内解离后起烷化作用，小剂量即可明显抑制粒细胞生成。主要用于慢性粒细胞白血病的治疗，对急性白血病无效。主要不良反应为骨髓抑制，个别患者可出现肺纤维化、白内障、闭经、睾丸萎缩等。白消安一、烷化剂卡莫司汀（carmustine，BCNU，卡氮芥）是脂溶性高的亚硝脲类药物。口服吸收好，易透过血脑屏障，主要用于脑部原发肿瘤（星形胶质细胞瘤和室管膜瘤等）、脑转移瘤和脑膜白血病。与其他药物合用治疗淋巴瘤和某些实体瘤。不良反应主要为骨髓抑制，消化道反应和肝肾毒性。卡莫司汀二、抗代谢药氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）可与5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）竞争脱氧胸苷酸（dTMP）合成酶，影响S期的DNA合成代谢，是常用的周期特异性药物。主要用于治疗消化系统癌，如食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌及肝癌，也用于乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、皮肤癌等的治疗。主要不良反应为消化道反应，重者可出现血性腹泻，应立即停药；也有骨髓抑制、脱发、皮肤色素沉着等。氟尿嘧啶患者，男，60岁。近1个月来常感腹胀、腹痛，排便次数增加，并有腹泻及便秘症状，粪便中偶带血，无明显发热、乏力、消瘦等症状，经纤维结肠镜检查，诊断为结肠癌。请思考：在行结肠癌根治性手术后，可选用何种抗肿瘤药进行化疗？二、抗代谢药甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的化学结构与二氢叶酸相似，竞争性抑制二氢叶酸还原酶活性，干扰叶酸的代谢，主要抑制dTMP合成，继而影响S期的DNA合成代谢，属周期特异性药物。主要用于急性白血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部肿瘤、消化道肿瘤、卵巢癌、睾丸癌等；还可作为免疫抑制剂用于组织器官移植的排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。主要不良反应为口腔、肠道黏膜损伤及骨髓移植，表现为口腔炎、胃炎、腹泻、便血及白细胞、血小板减少等。用药前应监测肝、肾及骨髓功能。甲氨蝶呤二、抗代谢药巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）为腺嘌呤衍生物，可抑制腺嘌呤、鸟嘌呤的合成代谢或直接掺入DNA、RNA发挥细胞毒作用。对S期作用最显著，对G1期有延缓作用。主要用于急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤及自身免疫性疾病也有一定疗效。主要不良反应有胃肠反应及骨髓抑制，偶见肝肾损害。巯嘌呤羟基脲（hydroxycarbamide，HU）为核苷酸还原酶抑制剂。通过阻止核糖核酸还原为脱氧核糖核酸而影响DNA的合成，杀伤S期细胞。对慢性粒细胞白血病疗效显著，也可用于黑色素瘤。主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应。羟基脲阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）能选择性抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA的合成；也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对其最敏感。主要用于成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病。不良反应主要是骨髓抑制和胃肠道反应。阿糖胞苷三、抗肿瘤抗生素丝裂霉素（mitomycinC，MMC，自力霉素）化学结构中的烷化基团可与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。抗瘤谱广，主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病等。主要不良反应为明显而持久的骨髓抑制及胃肠道反应，偶见肝、肾、心损害。丝裂霉素放线菌素D（actinomycinD，更生霉素）能嵌入DNA双螺旋链的碱基对中，与DNA结合成复合体，阻碍RNA的合成，使蛋白质合成受阻，从而抑制肿瘤细胞的生长。抗瘤谱窄，主要用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、肾母细胞瘤、横纹肌瘤、神经母细胞瘤、霍金奇病等。不良反应常见骨髓抑制和胃肠道反应。博来霉素放线菌素D（actinomycinD，更生霉素）能嵌入DNA双螺旋链的碱基对中，与DNA结合成复合体，阻碍RNA的合成，使蛋白质合成受阻，从而抑制肿瘤细胞的生长。抗瘤谱窄，主要用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、肾母细胞瘤、横纹肌瘤、神经母细胞瘤、霍金奇病等。不良反应常见骨髓抑制和胃肠道反应。放线菌素D三、抗肿瘤抗生素多柔比星（doxorubicin，ADM，阿霉素）直接嵌入DNA碱基对之间，并与DNA紧密结合，阻止RNA转录和DNA复制。属周期非特异性药物，S期细胞更为敏感。抗瘤谱广，主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞性或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌等。主要不良反应为心脏毒性、骨髓抑制、消化道反应等。多柔比星柔红霉素（daunorubicin，正定霉素）抗恶性肿瘤作用和机制与多柔比星相似，主要用于耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病，但缓解期短。主要不良反应同多柔比星，但心脏毒性较重。柔红霉素四、抗肿瘤植物药长春新碱（vincristine，VCR）为夹竹桃科植物长春花中的生物碱。主要作用于M期细胞，抑制微管聚合和纺锤丝的形成，从而抑制细胞的有丝分裂。对儿童急性淋巴细胞白血病疗效较好，对恶性淋巴瘤也有效。对骨髓毒性不明显，但外周神经毒性较大。长春新碱紫杉醇（paclitaxel）能选择性促进微管蛋白聚合并抑制其解聚，从而影响纺锤体的功能，抑制肿瘤细胞的有丝分裂。对乳腺癌、卵巢癌有独特的疗效，也可用于头颈部癌、肺癌、食管癌、脑瘤等。不良反应主要为骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性和过敏反应。紫杉醇三尖杉碱（cephalotaxin）为三尖杉属植物提取的生物碱。可使核糖体分解，蛋白质合成及有丝分裂停止，属细胞周期非特异性药物。对急性粒细胞白血病疗效较好，也可用于急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病等。不良反应主要有骨髓抑制、胃肠反应、脱发等，偶见心脏毒性。三尖杉碱五、激素类糖皮质激素常用药物有泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等，能抑制淋巴细胞，使淋巴细胞溶解，缓解快但不持久，易产生耐药性。对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤的疗效较好，对其他恶性肿瘤无效。与其他抗肿瘤药少量短期合用，可减少血液系统并发症、缓解癌肿引起的发热等。本类药物可因抑制机体免疫功能而促进肿瘤的扩散或并发感染等。糖皮质激素雌激素类常用药物为己烯雌酚（diethylstilbestrol），可抑制下丘脑和垂体，减少雄激素的分泌，也可直接对抗雄激素。主要用于前列腺癌的治疗，也可用于绝经期乳腺癌广泛转移者。雌激素类五、激素类雄激素类常用药物有二甲基睾酮（methyltestosterone）、丙酸睾酮（testosteronepropionate）等。可抑制垂体分泌促卵泡激素，使卵巢分泌雌激素减少，并对抗催乳素对乳腺的刺激作用，从而抑制肿瘤的生长。主要用于晚期乳腺癌，尤其是对骨转移者疗效较好。雄激素类他莫昔芬（tamoxifen，TAM）为人工合成的抗雌激素药，能与雌二醇竞争雌激素受体，抑制雌激素依赖性肿瘤细胞的生长和发育。主要用于乳腺癌及其他雌激素依赖性肿瘤的治疗。他莫昔芬六、其他抗肿瘤药顺铂（cisplatin）进入癌细胞后水解为具有烷化功能的阳离子水化物，发挥周期非特异性抗癌作用。抗瘤谱广，对多种实体肿瘤有效，如睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、前列腺癌等，其中对非精原细胞性睾丸瘤最有效。不良反应主要为消化道反应、肾毒性、骨髓抑制及听力减退。顺铂患者，女，57岁。绝经2年后阴道流血、流液4个月，初步诊断：子宫内膜癌Ⅱ期。采取顺铂化疗，处方如下：顺铂注射液20mg×3支0.9%氯化钠注射液500mL用法：一日1次静脉滴注请思考：为何选用顺铂进行治疗？该药可能会出现哪些不良反应？六、其他抗肿瘤药卡铂（carboplatin）为第二代铂类抗恶性肿瘤药。作用与顺铂相似，并有交叉耐药。主要用于卵巢癌、肺癌、睾丸癌、膀胱癌和头颈部癌等。不良反应主要是骨髓抑制，少有肾毒性，消化道毒性和耳毒性较低。卡铂门冬酰胺是重要的氨基酸，某些肿瘤细胞不能自己合成，需要从细胞外摄取。门冬酰胺酶（asparaginase）可水解血清中的门冬酰胺，