2025年大学《化学生物学》专业题库- 免疫细胞功能失调与疾病发生机制研究

2025年大学《化学生物学》专业题库——免疫细胞功能失调与疾病发生机制研究考试时间：______分钟总分：______分姓名：______一、名词解释（每题3分，共15分）1.免疫耐受2.细胞因子风暴3.MHC-Ⅰ类分子4.肿瘤相关抗原（TAA）5.免疫检查点二、简答题（每题5分，共25分）1.简述T淋巴细胞活化的两个主要信号及其意义。2.简述巨噬细胞在炎症反应中的主要作用及其调节机制。3.简述B细胞产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的过程。4.简述过敏反应中IgE介导的病理机制。5.简述肿瘤免疫逃逸的几种常见机制。三、论述题（每题10分，共40分）1.论述细胞因子网络失衡在自身免疫性疾病发生发展中的作用机制。2.论述HIV病毒如何通过破坏CD4+T细胞库导致获得性免疫缺陷综合征（AIDS），并简述其主要的免疫学特征。3.论述过继性细胞疗法（如CAR-T疗法）的原理及其在肿瘤治疗中的应用前景和面临的挑战。4.论述从化学生物学的角度，如何针对免疫细胞功能失调相关的疾病设计潜在的治疗策略。试卷答案一、名词解释1.免疫耐受：指免疫系统对自身成分丧失应答，或对特定非自身抗原（如外来抗原或自身突变抗原）产生特异性无应答的状态。其机制涉及免疫细胞的阴性选择和阳性选择，以及诱导耐受的调节性机制。2.细胞因子风暴：指在感染或自身免疫等病理条件下，多种免疫细胞被激活后短时间内大量释放细胞因子，特别是炎症细胞因子（如TNF-α,IL-1,IL-6等），导致机体出现严重的全身性炎症反应，可能引发组织损伤、发热、休克甚至死亡。3.MHC-Ⅰ类分子：主要分布于所有有核细胞表面的细胞表面分子，负责呈递内源性抗原（如病毒蛋白、肿瘤抗原）给CD8+T细胞（细胞毒性T细胞）。其结构由MHC-Ⅰ类重链和β2微球蛋白组成，抗原肽通过TAP转运体进入细胞质溶酶体样结构进行装载。4.肿瘤相关抗原（TAA）：指在肿瘤细胞上表达，但正常组织中表达水平极低或完全不表达，或表达模式发生改变的抗原。它们可以被免疫系统识别，是发展肿瘤免疫治疗（如疫苗、CAR-T）的重要靶点。5.免疫检查点：指免疫细胞表面存在的某些分子通路，它们在免疫应答的启动、放大和终止过程中起负向调控作用，以防止免疫过度攻击自身组织或维持免疫稳态。如PD-1/PD-L1通路、CTLA-4通路等。二、简答题1.T淋巴细胞活化的两个主要信号及其意义：*信号1（共刺激信号）：主要由T细胞受体（TCR）识别呈递在APC表面的抗原肽-MHC复合物（主要在MHC-Ⅱ类分子上呈递给CD4+T细胞，在MHC-Ⅰ类分子上呈递给CD8+T细胞）启动。意义在于确认抗原特异性，是T细胞活化的必要条件。*信号2（共刺激信号）：主要由APC表面的共刺激分子（如B7家族成员CD80/CD86）与T细胞表面的共刺激受体（如CD28）结合而提供。意义在于提供“第二信使”，确认APC的存活和功能状态，放大T细胞活化的强度和幅度，促进T细胞的增殖、分化和效应功能发挥，防止免疫无应答。2.巨噬细胞在炎症反应中的主要作用及其调节机制：*主要作用：*抗原呈递：活化的巨噬细胞可以摄取、处理和呈递抗原给T淋巴细胞，启动适应性免疫应答。*炎症因子释放：分泌多种炎症介质，如细胞因子（IL-1,IL-6,TNF-α）、趋化因子等，招募和激活其他免疫细胞，扩大炎症反应。*吞噬清除：吞噬和清除病原体、坏死细胞和异物。*调节机制：巨噬细胞的极化状态决定了其功能，受到细胞因子（如M1型诱导剂如IFN-γ、LPS等促进M1炎症巨噬细胞形成，M2型诱导剂如IL-4、IL-10等促进M2替代激活巨噬细胞形成）、生长因子、细胞外基质等多种因素的综合调控。M1型偏向于促炎和抗肿瘤，M2型偏向于组织修复和抗过敏。3.B细胞产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的过程：*1.肿瘤细胞或其他被靶细胞表面表达肿瘤相关抗原（TAA）。*2.事先被特异性抗体（如由效应B细胞或浆细胞产生的IgG类抗体）识别并结合在靶细胞表面。*3.NK细胞通过其表面的Fc受体（主要是CD16）识别并结合已结合抗体的靶细胞。*4.NK细胞被激活，通过其细胞质中的穿孔素和颗粒酶等毒性分子，直接杀伤靶细胞。4.过敏反应中IgE介导的病理机制：*1.致敏阶段：抗原首次进入机体，被抗原呈递细胞（如DC）摄取加工并呈递给B细胞，在Th2细胞辅助下，B细胞分化为浆细胞，产生特异性IgE抗体，并释放到血液中，结合到肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE受体（FcεRI）。*2.激发阶段：相同抗原再次进入机体，与已结合在肥大细胞/嗜碱性粒细胞表面的IgE结合。*3.效应阶段：IgE与抗原结合后，触发肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放大量组胺、白三烯、嗜酸性粒细胞趋化因子等生物活性介质。*4.病理损伤：这些介质引起血管通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌增加等，导致皮肤、呼吸道、消化道等部位的过敏症状。5.肿瘤免疫逃逸的几种常见机制：*表达免疫检查点分子：肿瘤细胞上调PD-L1等检查点配体表达，与T细胞上的PD-1等受体结合，抑制T细胞活性。*抑制MHC表达或功能：肿瘤细胞下调MHC-Ⅰ类分子表达，使其无法有效呈递肿瘤抗原给CD8+T细胞；或通过下调MHC-Ⅱ类分子，避免被CD4+T细胞识别。*抑制NK细胞活性：肿瘤细胞表达MICA/MICB等NKG2D配体，诱导NK细胞凋亡；或表达抑制性配体（如HRG4）抑制NK细胞功能。*诱导免疫抑制微环境：肿瘤细胞分泌免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10），招募免疫抑制性细胞（如调节性T细胞Treg、髓源性抑制细胞MDSC），消耗抑制性细胞因子（如Treg分泌的IL-10、MDSC分泌的NO），共同维持免疫抑制状态。三、论述题1.论述细胞因子网络失衡在自身免疫性疾病发生发展中的作用机制：自身免疫性疾病是机体免疫系统对自身成分失去耐受，产生异常免疫应答而导致的疾病。细胞因子网络失衡是其核心病理特征之一，主要体现在以下几个方面：*Th1/Th2细胞失衡：在健康状态下，Th1和Th2细胞及其产生的细胞因子（如IFN-γ和IL-4）保持平衡，共同维持免疫稳态。自身免疫性疾病中常表现为Th1细胞功能亢进或Th2细胞功能相对亢进。例如，类风湿关节炎中Th1/Th2失衡，Th1细胞产生的IFN-γ、TNF-α等促炎因子增加，加剧炎症反应和组织损伤；而在哮喘等过敏性疾病中，Th2细胞及其产生的IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子占优势，引发以嗜酸性粒细胞浸润和黏液高分泌为特征的气道炎症。*炎症细胞因子过度产生：Th1、Th17、巨噬细胞等多种免疫细胞在失衡状态下会过度产生IL-17、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子，形成“细胞因子风暴”，直接损伤自身组织，并进一步招募和活化其他免疫细胞，放大和维持炎症反应。*抑制性细胞因子缺乏或功能缺陷：调节性T细胞（Treg）产生的IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子对于维持免疫耐受至关重要。在自身免疫性疾病中，Treg数量减少或功能缺陷，导致对自身反应性T细胞的抑制不足，使得自身免疫应答得以失控。IL-10等抑制性细胞因子产生不足也会加剧炎症。*细胞因子信号通路异常：除了细胞因子种类和数量的失衡，细胞因子信号转导通路的异常（如信号转导及转录激活因子STAT通路的持续活化）也会导致免疫细胞功能紊乱，加剧自身免疫反应。综上，细胞因子网络失衡通过影响T细胞亚群比例、调节炎症反应强度、破坏免疫耐受机制等多重途径，在自身免疫性疾病的发生和发展中发挥关键作用。2.论述HIV病毒如何通过破坏CD4+T细胞库导致获得性免疫缺陷综合征（AIDS），并简述其主要的免疫学特征：HIV（人类免疫缺陷病毒）主要攻击和破坏CD4+T淋巴细胞，最终导致机体免疫功能严重缺陷，引发AIDS。其机制和免疫学特征如下：*感染机制：HIV通过其包膜蛋白gp120识别并结合CD4+T细胞表面的CD4分子，随后通过辅助受体（主要是CCR5或CXCR4）进入细胞。病毒RNA进入细胞质后，在逆转录酶作用下合成DNA，再整合入宿主细胞基因组成为前病毒。*破坏CD4+T细胞库：*直接杀灭：病毒复制过程中产生的病毒蛋白或病毒复制本身可能诱导CD4+T细胞凋亡。*免疫激活诱导的细胞死亡：HIV感染CD4+T细胞后，病毒表达会持续刺激T细胞受体（TCR）和共刺激分子，导致CD4+T细胞处于持续的活化状态。这种慢性活化会耗竭细胞能量储备，诱导细胞凋亡（激活诱导的细胞死亡，AICD）。*CD8+T细胞杀伤：机体的免疫系统（特别是CD8+T细胞）能识别并杀伤被HIV感染的CD4+T细胞，试图控制病毒感染，但在病毒不断变异和CD4+T细胞持续损耗的过程中，CD8+T细胞也面临耗竭。*CD4+T细胞库破坏的后果：随着CD4+T细胞数量急剧下降，机体的细胞免疫功能严重受损。CD4+T细胞是启动和协调适应性免疫应答的核心细胞，其破坏导致：*抗原呈递功能下降。*T细胞依赖性B细胞应答减弱，导致抗体水平低下。*对病毒、真菌、原虫等机会性病原体的抵抗力显著下降。*主要的免疫学特征：*CD4+T细胞计数进行性下降：是AIDS诊断和分期的重要指标。*CD4+/CD8+T细胞比例倒置：随着CD4+T细胞减少，CD8+T细胞数量可能相对甚至绝对增加，导致CD4+/CD8+比例小于1。*机会性感染（OIs）：由于免疫功能低下，易发生通常在健康人群中罕见的感染，如卡氏肺孢子菌肺炎（PCP）、巨细胞病毒（CMV）感染、隐球菌病等。*机会性肿瘤：如卡波西肉瘤、淋巴瘤等，这些肿瘤的发生与HIV感染导致的免疫抑制状态有关。*HIV病毒载量高：血液中病毒复制活跃，病毒载量通常很高。3.论述过继性细胞疗法（如CAR-T疗法）的原理及其在肿瘤治疗中的应用前景和面临的挑战：过继性细胞疗法是指将采集自患者体内的特定免疫细胞在体外进行基因修饰或功能改造，大量扩增后再回输给患者，以增强其抗肿瘤免疫应答的治疗策略。CAR-T（ChimericAntigenReceptorT-cell）疗法是其中最典型和应用最广泛的一种。*CAR-T疗法的原理：1.T细胞采集：从患者外周血中分离获取T淋巴细胞。2.基因改造：利用病毒载体（如lentivirus）或非病毒载体（如电穿孔、脂质体）将编码特异性嵌合抗原受体（CAR）的基因导入T细胞中。CAR通常由胞外的肿瘤特异性/相关抗原识别域、跨膜域和胞内的共刺激信号域（如CD28、4-1BB）和/或效应功能域（如CD3ζ，含转录激活域和胞内尾部）组成，使其既能识别肿瘤细胞，又能被激活并杀伤肿瘤细胞。3.细胞扩增：将基因改造后的T细胞在体外进行大量扩增（可达数亿甚至数十亿）。4.回输治疗：将扩增的CAR-T细胞通过静脉输注回输给患者。5.抗肿瘤作用：CAR-T细胞在体内识别并特异性靶向表达相应抗原的肿瘤细胞，通过分泌细胞因子、发挥细胞毒性（如穿孔素/颗粒酶途径）等方式杀伤肿瘤细胞。*应用前景：*高疗效：对于某些难治性血液肿瘤（如B细胞急性淋巴细胞白血病B-ALL、弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL等），CAR-T疗法展现出强大的杀伤效果，部分患者可实现深度缓解甚至长期生存。*特异性强：CAR技术可以根据患者肿瘤的独特性进行定制，理论上可以应用于表达各种肿瘤抗原的多种肿瘤。*可及性提高：随着技术成熟和规模化生产，CAR-T疗法的可及性有望逐步提高。*面临的挑战：*细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性：CAR-T细胞被激活后大量杀伤肿瘤细胞会释放大量细胞因子引起发热、低血压等全身症状（CRS）；部分患者可能出现脑部症状等神经毒性，严重时可危及生命，需要有效的监测和干预。*肿瘤耐药：肿瘤细胞可能通过丢失抗原表达、发生基因突变等方式逃避免疫杀伤，导致治疗失败。*CAR-T细胞持久性：部分患者的CAR-T细胞在体内存活时间有限，影响疗效和成本效益。*成本高昂：CAR-T疗法的研发、生产（需要严格质控的GMP车间）和输注成本非常高。*适用范围有限：目前CAR-T主要针对血液肿瘤效果较好，对实体瘤的疗效仍待提高；靶点选择、T细胞来源（自体或异体）等问题仍需解决。*标准化和规范化：CAR-T疗法的制备、应用和疗效评估标准仍在不断完善中。4.论述从化学生物学的角度，如何针对免疫细胞功能失调相关的疾病设计潜在的治疗策略：化学生物学旨在利用化学方法和原理研究生物体系，为疾病治疗提供新思路。针对免疫细胞功能失调相关的疾病，可以从以下几个方面设计潜在的治疗策略：*靶向免疫细胞表面受体的小分子抑制剂/激动剂：*抑制过度活化：针对自身免疫性疾病中过度活化的T细胞、B细胞或巨噬细胞，开发特异性抑制其表面共刺激分子（如CTLA-4、OX40）或信号通路（如JAK、NF-κB）的小分子抑制剂，以减弱过度免疫应答。*抑制细胞因子风暴：开发选择性抑制关键促炎细胞因子（如IL-17、IL-1β、TNF-α）或其受体的拮抗剂，阻断炎症级联放大。*调节免疫耐受：开发模拟或增强抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）信号通路的小分子激动剂，或靶向Treg发育/功能的分子，以诱导或恢复免疫耐受。*靶向细胞因子网络的生物合成抑制剂：*抑制关键酶：靶向细胞因子生物合成途径中的关键酶，如磷酸二酯酶（抑制cAMP，影响Th1/Th2分化和细胞因子释放）、激酶等，调控细胞因子平衡。*靶向翻译或加工：开发抑制细胞因子前体翻译或加工（如蛋白酶抑制）的小分子或肽类药物。*基于免疫检查点的靶向药物优化：*开发新型抑制剂：除了已上市的PD-1/PD-L1抑制剂，继续探索其他免疫检查点（如CTLA-4、LAG-3、TIM-3等）的特异性小分子抑制剂或肽类抑制剂，提高疗效并减少副作用。