【《呋塞米合成工艺的分析进展文献综述》2300字】

呋塞米合成工艺的研究进展文献综述图表SEQ图表\*ARABIC1呋塞米（furosemide）是一种快速高效利尿药，在临床上常用于治疗与心力衰竭有关的水肿，包括肺水肿以及相关肾脏和肝脏疾病，对噻嗪类利尿药无反应的患者可能有效；它也可用于治疗因肾功能衰竭或不全引起的少尿，单独或与其他抗高血压药物联合使用治疗高血压。呋塞米利尿作用机制是抑制髓袢升支粗段髓质和皮质部以及远端肾小管对电解质的重吸收，抑制近端肾小管对Na+、Cl-的重吸收，导致肾小管浓缩功能下降，从而导致水、Na+、Cl-排泄增多，产生利尿作用。目前上市的呋塞米制剂主要为片剂、注射剂、口服溶液。呋塞米分子式为C12H11ClN2O5S，结构式如图1。已有的呋塞米和成路径主要有如下几种：图表SEQ图表\*ARABIC1中国医药工业杂志1973;1:25报道了以2,4_二氯苯甲酸为起始原料经氯磺化、氨化后并与糠胺缩合制备呋塞米。其路线如图2所示，该路线中为了将2,4_二氯-5-氨磺酰基苯甲酸更多地转化，提高了糠胺的投料摩尔比至5.5:1，大大过量的糠胺虽然可以蒸馏后套用，但是需要使用减压真空系统并消耗大量热能；呋塞米粗品中残余的糠胺仍需消耗较多的酸进行中和，造成生产成本提高。

图表SEQ图表\*ARABIC2Eur·J·Med·Chem·1980，15(4):386报道了以2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸为起始原料，与糠醛缩合后经硼氢化钠还原制备呋塞米的方法。但该路线使用硼氢化钠还原亚胺，后处理往往要低温淬灭，同时产生较多的无机盐，这需要对呋塞米进行更多的纯化除去无机盐，操作繁琐，不利于工业化生产。

图表SEQ图表\*ARABIC3陶峰等人提出以2-氨基苯甲酸化合物作为起始物制备呋塞米的方法。将图5所代表的四氢呋喃化合物（其中X代表卤素、低级烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基），与图4所代表的2-氨基苯甲酸化合物和/或其盐在反应溶剂中，加热升温，温度控制为80-150°C，在缚酸剂和/或催化剂的作用下，亲核反应至呋塞米化合物。其反应路线如图6所示：图表SEQ图表\*ARABIC4图表SEQ图表\*ARABIC4图表图表SEQ图表\*ARABIC5图表SEQ图表\*ARABIC6该反应时间为5-36h;采用本发明的方法，可以通过简单的步骤，不用任何复杂的提纯步骤就可以高纯度和高产率的制备呋塞米，收率高达97.0%，纯度高达99.8%;因此，作为呋塞米的工业制备方法，该方法具有较好的经济效益ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Tao</Author><Year>2016</Year><RecNum>28</RecNum><DisplayText>[1]</DisplayText><record><rec-number>28</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1619052391">28</key></foreign-keys><ref-typename="Patent">25</ref-type><contributors><authors><author>Tao,Feng</author><author>Xu,Shuxing</author><author>Xia,Zhengjun</author><author>Wang,Jian</author><author>Zhang,Zhimin</author><author>Wang,Dexiang</author><author>Zhang,Nan</author></authors></contributors><titles><title>MethodforpreparingFurosemide</title></titles><pages>8pp.</pages><number>Copyright(C)2021AmericanChemicalSociety(ACS).AllRightsReserved.</number><keywords><keyword>Furosemideprepnnucleophilicsubstitution</keyword></keywords><dates><year>2016</year></dates><publisher>ChangzhouYabangPharmaceuticalCo.,Ltd.,Peop.Rep.China.</publisher><isbn>CN105566260A</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[1]。王明等人公开了一种1/20水呋塞米化合物，其特征在于其化合物分子式为C12H11ClN2O5S·1/20H2O，其结构式如图7所示。其制备过程为：(1)将4-氯-2-[(呋喃-2-甲基)-氨基]-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯在乙醇中溶解，然后加入20％氢氧化钠水溶液，室温反应，反应完毕后，3mol/L的盐酸调pH至6.5-7.5，加压浓缩至干，45℃减压干燥，得呋塞米粗品；(2)将呋塞米粗品溶于乙酸乙酯，制成20～35％乙酸乙酯溶液；(3)降温至室温，逐渐析出晶体，静置，过滤，用乙醇洗涤；(4)将过滤得到的晶体减压干燥，得到呋塞米化合物。制备路线如图8所示。这种方法制备的1/20水呋塞米化合物具有热稳定性好、纯度高、不易吸湿的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Wang</Author><Year>2020</Year><RecNum>30</RecNum><DisplayText>[2]</DisplayText><record><rec-number>30</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621234689">30</key></foreign-keys><ref-typename="Patent">25</ref-type><contributors><authors><author>Wang,Ming</author></authors></contributors><titles><title>Preparationoffurosemideonetwentiethhydrate</title></titles><pages>10pp.</pages><number>Copyright(C)2021AmericanChemicalSociety(ACS).AllRightsReserved.</number><keywords><keyword>crystalstructurehydrolysisrecrystnprepnfurosemide</keyword></keywords><dates><year>2020</year></dates><publisher>HainanDunsiMedicalTechnologyCo.,Ltd.,Peop.Rep.China;ShaanxiDunsiPharmaceuticalCo.,Ltd.;YiningAierxingIntellectualPropertyServiceCo.,Ltd..</publisher><isbn>CN110642815A</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]。图表SEQ图表\*ARABIC7图表SEQ图表\*ARABIC8德国专利DE1277860中：以2-氨基-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸和2-氯甲基呋喃为原料反应得到呋塞米，该工艺反应收率为90%，但原料2-氨基-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸没有供应，合成困难，2-氯甲基呋喃不稳定，需现制现用且合成成本高，所以此类工艺路线同样不适用于大规模工业化生产[3]。英国专利GB1306574和美国专利US3780067中：以2,4_二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺为原料，反应中加入碳酸氢钠，反应完后反应液倒入水中加入氯化钠和碳酸氢钠析出呋塞米钠盐，再经处理得到呋塞米成品，收率50-55%。但反应中加入碳酸氢钠时产生大量气泡，加料困难，2,4_二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺形成复合物固体，搅拌搅不动，需要加热到120°C以上待物料熔化后才能开搅拌，还会产生2,4_二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺反应生成的酰胺副产物，造成产品质量差，而且后处理过程中会产生大量高盐水和废异丙醇，环境污染较大，环保成本高[4]。

王卓等人提出了一种新型的呋塞米制备方法。该制备方法包括如下步骤:（1)在有机溶剂存在下，2,4_二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和碱反应得到反应液，经后处理得到2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸钠盐;（2)在有机溶剂存在下，所述2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸钠盐和糠胺反应;反应完毕后，减压蒸馏回收糠胺和溶剂，得到反应液，将所述反应液和异丙醇混合后，搅拌，析晶，过滤得到呋塞米钠盐;（3)将所述呋塞米钠盐，加水溶解，活性炭脱色，冰醋酸酸化，得呋塞米成品。其制备路线如图9所示。该方法具有原料便宜易得，成本低，耗时少，反应步骤短，操作简单，产品质量好，收率高，溶媒可回收套用，对环境污染小等优点，适合工业化生产[5]。图表SEQ图表\*ARABIC9Signor等人使用4氯-2氟-甲基苯（Ⅱ）作为起始化合物合成呋塞米。Ⅱ被光氯化得到4-氯-2氟-三氯甲苯（Ⅲ），之后Ⅲ被硫酸溶液中的硫磺氯乙醇磺酰化，所得产物再被氢氧化胺氨解，得到4-氯-2氟-5-羧基苯磺酰胺酸（Ⅳ）。最后，Ⅳ被糠胺浓缩得到呋塞米。其过程图如图表10所示图表SEQ图表\*ARABIC10前景展望近几年来呋塞米终端市场保持稳定增长，年复合增长率为14.47%。根据近几年医院的使用量，呋塞米药物使用量每年的增长率都在15%以上。国内呋塞米制剂产品主要以片剂(20mg)为主，其次为注射液(20mg:2ml)，仅有少量口服液（进口为主）。根据终端市场反映的数据，呋塞米原料药市场规模大约在10吨左右，其中样本医院使用量占50％-60%。目前呋塞米产业虽然规模小，附加值不高，但仍具有较好的成长空间。作为生产经营企业重点应从工艺技术、品种、市场多个个方面入手，系统研究产品发展方向，共同做大国内市场，参与国际竞争。工艺技术方面，从多渠道收集、获取国内外的先进工艺技术信息，比如：FDA\EDQM认证企业的注册工艺等，借助外部科研机构、大学，加快开发呋塞米最优化工艺；品种开发方面，抗高血压药物中复方制剂倍受青睐，多为利尿剂与其他类抗高血压药合用，应着手开发呋塞米复方制剂；市场方面，了解国际市场原料药竞争格局及主要终端客户需求，挖掘主流市场机会。ADDINEN.REFLIST1. Tao,F.,etal.,MethodforpreparingFurosemide.2016,ChangzhouYabangPharmaceuticalCo.,Ltd.,Peop.Rep.China.p.8pp.2. Wang,M.,Preparationoffurosemideonetwentiethhydrate.2020,HainanDunsiMedicalTechnologyCo.,Ltd.,Peop.Rep.China;ShaanxiDunsiPharmaceuticalCo.,Ltd.;YiningAierxingIntellectualPropertyServiceCo.,Ltd