β阻滞剂的临床应用

β阻滞剂的临床应用心脏功能的神经调节交感神经-受体迷走神经M-受体去甲肾上腺素乙酰胆碱兴奋性自律性传导性收缩性+-肾上腺素能纤维胆碱能纤维静息机体，迷走紧张作用为主运动激动，交感紧张作用为主肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应心肌

1>2刺激收缩，加快心率支气管平滑肌

2支气管扩张血管平滑肌

1血管收缩

2血管收缩

2血管扩张

1血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌

1平滑肌收缩

2平滑肌松弛血小板

2聚集脂肪组织

2抑制脂肪分解

2>1刺激脂肪分解肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应骨骼肌

2糖原分解肝

1糖原分解

2糖原分解，糖原生成胰

2抑制胰岛素释放

2刺激胰岛素释放肾

1肾素释放眼

2增加眼内压交感神经末稍

2抑制去甲肾上腺素释放

2刺激去甲肾上腺素释放

β阻滞剂的药物学基础

β肾上腺素受体有β1、β2和β3三种亚型。这些亚型以不同比例共存于各种组织和器官之中。根据对受体亚型的选择性，β阻滞剂分为非选择性和选择性阻滞剂两大类。根据内在拟交感活性（ISA）和具有膜稳定作用，分为具有内在拟交感活性（ISA）的β阻滞剂和具有膜稳定作用（MSA）的β阻滞剂。根据水溶度还可分为亲脂性β阻滞剂和亲水性β阻滞剂药名心脏选择性ISAMSA半衰期(h)清除途径脂溶性非选择性β1和β2阻滞剂普萘洛尔--++3~5肝+++选择性β1阻滞剂的β阻滞剂比索洛尔++--(±)++倍他洛尔++---阿替洛尔++--5~8肾-美托洛尔++--(+)3~4肝++兼有α1阻滞的β阻滞剂卡维地洛---++阻滞β1受体的同时激动β2受体并扩血管塞利洛尔++++--选择性β1阻滞剂并不是只与β1受体结合，而是与β1受体结合的比例比与β2受体结合的比例大，即在低于阻滞β2受体激动所需的浓度下能阻止β1受体激动，在较高剂量下β1受体的选择性消失。ISA：内源性拟交感活性；MSA：膜稳定性阻滞剂的发展↙↓↘交感神经活性

1受体2受体1受体美托洛尔比索洛尔普奈洛尔卡维洛尔心血管毒性作用药理作用一、β受体阻断作用

调控心功能在静息下，无拟交感神经活性(ISA)的β阻滞剂可使心率明显减慢，ISAβ阻滞剂此作用相对较弱。在交感神经紧张状态下，有ISA的β阻滞剂可以使心率减慢再明显一些。大部分β阻滞剂使心肌收缩力减弱、CO减少和血压降低，ISAβ阻滞剂减弱心肌收缩力作用较低。对于心输出量依赖于交感神经兴奋的病例，即使使用有ISA的β阻滞剂也会引起或加重心衰。非选择性β阻滞剂阻断血管β2受体，亦阻断β1受体作用导致心脏功能抑制，可反射性兴奋交感神经，引起血管收缩和外周阻力增加，使肝、肾和骨骼肌等血流量减少。长期使用β阻滞剂的患者虽然收缩压、舒张压和外周血管阻力都明显降低，但CO也明显降低。外周血管阻力降低是β阻滞剂治疗高血压的基础。β阻滞剂可使心率、心收缩力和心肌耗氧量降低，有利冠心病治疗，但也可由于继发冠状动脉血流量下降，诱发心绞痛。这是因为β阻滞剂阻断β受体之后，α受体在儿茶酚胺的作用下产生冠状动脉收缩作用。

调控血管功能支气管的β2受体兴奋时，支气管平滑肌松弛。β阻滞剂可以使兴奋的β2受体的兴奋性降低，使松弛的支气管平滑肌收缩，使呼吸道阻力增大。β阻滞剂的这种支气管平滑肌作用较弱，对正常人影响较小，对支气管哮喘患者又会诱发或加重哮喘急性发作。

调控支气管平滑肌调控血浆游离脂肪酸水平

人类脂肪分解主要与β1和β3受体激动有关，抑制交感神经兴奋所引起的脂肪分解是β阻滞剂的又一个最重要的作用。β阻滞剂可以使正常人在安静状态下的血浆游离脂肪酸水平降低，可以阻止运动后以及拟交感药引起的血浆游离脂肪酸水平上升。β阻滞剂不能阻止饮食性脂血症。

肝糖原分解与α1和β受体兴奋有关。β阻滞剂与α受体阻滞剂使用可拮抗肾上腺素的升高血糖作用。

β阻滞剂可以通过抑制儿茶酚胺阻断肝糖原分解，例如普萘洛尔虽然并不影响正常人的血糖水平和胰岛素的降血糖作用，但能延缓使用胰岛素后血糖水平恢复。应当注意的是，β阻滞剂通常会掩盖低血糖症状，从而延误低血糖诊断。调控血糖水平调控T3和T4水平

使用β阻滞剂治疗甲状腺机能亢进，不仅可以降低患者对儿茶酚胺的敏感性，而且可以阻断甲状腺素（T4）转变为三碘甲状腺原氨酸（T3），从而有效地控制甲状腺机能亢进患者的症状。调控肾素水平

β阻滞剂通过阻断肾小球旁器细胞的β1受体而抑制肾素释放，这可能是其降血压作用原因之一。β阻滞剂也可通过中枢受体阻滞抑制去甲肾上腺素释放以及通过再建压力感受体等机制发挥降血压作用。

二、内在拟交感活性有些β阻滞剂与受体结合后除阻断作用外还有部分激动受体作用，这种作用称为β阻滞剂的内在拟交感活性（ISA）。β阻滞剂的内在ISA一般都不强，基本都被β受体阻断作用掩盖。具内在ISA的β阻滞剂可减少由β受体阻断引起的支气管收缩、心衰和房室传导阻滞等不良反应。这类药物减慢心率和抑制心肌收缩力的作用较小，对心率较慢、心脏传导受阻、心肌梗死和心功能受损的患者有利。

β阻滞剂的膜稳定作用是指它们抑制细胞膜的离子通透性。β阻滞剂稳定神经细胞膜产生局麻作用，稳定心肌细胞膜（与奎尼丁一样）降低心肌细胞的兴奋性延长有效不应期。无膜稳定作用的β阻滞剂也有抗心律失常作用。实验示β阻滞剂的这种膜稳定作用与β受体阻断作用没有平行关系。例如，虽然左旋普萘洛尔的β受体作用比右旋体强100倍，但二者的膜稳定作用相等。合理的推断是，β阻滞剂的膜稳定作用与治疗作用不一定有关。三、膜稳定作用

根据清除途径或以油水分配系数，β阻滞剂分为亲脂性β阻滞剂和亲水性β阻滞剂两大组。二者药代动力学有明显差异。亲脂性β阻滞剂易从胃肠吸收（如普萘洛尔吸收率90%），吸收后绝大部分经肝脏代谢而消除。由于肝脏的“首过效应”，到达血中的浓度只有30%～50%。亲水性β阻滞剂（阿替洛尔）的胃肠道吸收率为30%左右、出现血药峰浓度时间相对恒定、个体差异小、半衰期比较长。药代动力学亲脂性β阻滞剂几乎全部经肝脏代谢，肝功能受损可何血药浓度上升产生蓄积中毒，用药量应酌减。亲水性β阻滞剂大部分经肾排泄，肾功能不全的患者血浆中半衰期延长，易蓄积中毒，用量应酌减。亲脂性β阻滞剂可跨过血脑屏障，产生明显中枢神经系统副反应（如噩梦、幻觉和疲乏）。亲水性β阻滞剂不易跨过血脑屏障，很少产生中枢神经系统副反应。心血管方面:严重窦缓或房室阻滞。主要见于用药之前已有窦房结功能和房室结传导受损的患者，很少发生于早期静脉用药的AMI或口服用药的CHF的患者。左、右束支或分支阻滞以及Ⅰ度房室阻滞不是β阻滞剂禁忌证。β阻滞剂可能诱发或加重四肢发冷或雷诺现象，使有严重外周血管疾病患者的症状加重。但在外周血管疾病和冠心病患者阻断β受体临床显著获益。外周血管疾病患者常合并冠心病。具有扩张外周血管作用的β阻滞剂或选择性β1受体阻滞剂对外周血管副作用较轻，也可增加冠状动脉血管运动张力。不良反应及注意事项不良反应及注意事项代谢方面：1型糖尿病患者，非选择性β阻滞剂可掩盖某些低血糖的警示症状（震颤、心动过速），但其他低血糖的体征（如出汗）仍存在。因此，至少在胰岛素依赖性糖尿病应首选选择性β1受体阻滞剂。在许多临床情况，尤其是糖尿病患者心肌梗死后，β阻滞剂获益显著大于风险。肺方面：β阻滞剂可使气道阻力增加，禁忌用于哮喘或支气管痉挛性慢性阻塞性肺疾患的患者。在某些慢性阻塞性肺疾患的患者，β阻滞剂可能的受益大于恶化肺功能的危险。如无明显的反应性气道疾病，慢性阻塞性肺疾患并非β阻滞剂的禁忌证。中枢作用：部分脂溶性β阻滞剂能作用于中枢，导致疲乏、头痛、睡眠障碍、失眠多梦、抑郁。在使用水溶性药物时较少见。疲乏在某些病人可能与骨骼肌血流减少有关，而在另一些病人可能是由于中枢作用。不良反应及注意事项性功能障碍：在某些患者，β阻滞剂可能引起或加重勃起功能障碍或丧失性欲。在长期使用β阻滞剂后，突然停药，可出现反跳症状（高血压、心律失常、心绞痛恶化）。不良反应及注意事项

药物间相互作用

β阻滞剂与不同机制的药物如利尿剂、CCB或ACEI联合治疗高血压，可增强降压效果。β阻滞剂与抗心律失常药（如胺碘酮、奎尼丁等）合用可发生心动过缓、室颤。与CCB（如维拉帕米、地尔硫卓）合用可致低血压、传导阻滞、心衰等。与哌唑嗪合用可增强“首剂效应”而发生晕厥。与地高辛等合用可增强心动过缓，偶尔会致命。与苯巴比妥合用可促进β阻滞剂代谢而降低疗效。与非甾醇类抗炎药消炎痛等合用可降低β阻滞剂的降压作用。β阻滞剂的临床应用高血压病β受体阻滞剂作为降压药物应用已久，疗效肯定，可作为降压首选或一线药物，可单独应用，也可和其他降压药物联合应用。

β受体阻滞剂适用于不同严重程度的高血压，尤其是心率较快的中青年患者。合并有心绞痛、心肌梗死后、快速心律失常、充血性心力衰竭和妊娠的高血压患者适用β受体阻滞剂。

-受体阻滞剂降压的可能机制减慢心率+降低心肌收缩力→降低心排血量中枢神经系统作用→减少交感神经输出抑制肾素释放→减少血管紧张素Ⅱ生成减少静脉回流和血浆容量降低外周血管阻力改善血管顺应性调整压力感受器的敏感水平阻滞突触前膜上的

-受体→减少去甲肾上腺素的释放减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用增加血管组织中前列环素等舒血管物质的水平各类降压药物的强适应证（JNC7）利尿剂-阻滞剂ACE抑制剂ARB钙拮抗剂醛固酮拮抗剂心力衰竭

心肌梗死后

冠心病高危

糖尿病

慢性肾病

预防再发中风

TheJNC7Report.JAMA2003,289(19):2560-2572Hypertension2003,42(6):1206-1252高血压病

高血压合并稳定型心绞痛的患者，首选药物通常是β受体阻滞剂；合并急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛或心肌梗死）的高血压患者应首选β受体阻滞剂和ACEI；合并陈旧性心肌梗死高血压患者使用ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂获益最大；合并心力衰竭的高血压患者建议应用ACEI和β受体阻滞剂。研究表明，β受体阻滞剂在降压同时可以降低患者死亡率和心源性猝死率。还有逆转左室肥厚作用，并能延缓糖尿病患者的肾病进展。

高血压病

年轻的高血压患者，尤其是ACEI及ARB不能耐受或禁忌时，或有可能妊娠的妇女以及有交感张力增加证据时可使用β受体阻滞剂。在上述情况下，如果初始治疗使用β受体阻滞剂且需联用第2种降压药物，则应加用CCB而非噻嗪类利尿剂。对于已采用β受体阻滞剂而血压仍未获控制(大于140/90mmHg)的患者，应当按照治疗法则重新制定方案。对于方案中已采用β受体阻滞剂且血压得到良好控制(140/90mmHg或更低)的患者，应建议在长期随访的前提下长期维持这种治疗方案。对于这些患者，并无绝对地需要采用其他药物来替代β受体阻滞剂。β受体阻滞剂撤药时，应逐步递减药物剂量。对于有β受体阻滞剂明确应用指征的患者，例如有症状的心绞痛或心肌梗死，则不应停用β受体阻滞剂。高血压病

心力衰竭

2001年版和新指南根据心衰发展的过程，从心衰的危险因素,易患人群，到难治性心衰,分成A、B、C、D4个阶段,提供了从“防”到“治”的全面概念，以及不同阶段的治疗对策，非常实用。阶段A:这一阶段包括心衰的高危、易患人群，但尚无心包、心肌、心瓣膜的结构或功能性异常，也无任何心衰的症状和(或)体征。新指南特别增加了肥胖、代谢综合征患者。阶段A治疗：针对危险因素的控制和易患人群原发病的积极治疗。降低血压至目标水平，可使心衰的发生率降低50%。戒烟，纠正血脂异常，有规律的运动，限制饮酒和控制代谢综合征。有多重危险因素者，可考虑应用ACEI。由于PEACE试验的发表，新指南写作组决定将ACEI从原先2001年版的Ⅰ类推荐，改为Ⅱa类推荐。ARB也可应用，也属Ⅱa类推荐心力衰竭

阶段B：患者已发展成器质性、结构性心脏病，但无心衰症状和(或)体征。这一阶段相当于无症状性心衰，或NYHA心功能Ⅰ级患者。阶段B治疗：除所有阶段A的措施外，可将ACEI、β阻滞剂应用于心肌梗死后的患者。ACEI、β受体阻滞剂也可应用于射血功能低下的患者，不论有无心肌梗死史。不能耐受ACEI者，可代以ARB。有严重血流动力学障碍的瓣膜狭窄或反流的患者，可考虑作瓣膜置换或修补术。心力衰竭

阶段C：患者有基础的结构性心脏病，以往或目前有心衰的症状和(或)体征。例如，呼吸困难、无力、液体潴留，或目前虽无心衰的症状和(或)体征,但以往曾因此治疗者。这一阶段包括NYHAⅡ、Ⅲ级和部分NYHAⅣ级心功能患者。阶段C的治疗：包括所有阶段A和阶段B的措施，并常规应用利尿剂、ACEI和β受体阻滞剂。心力衰竭

阶段D:即难治性心衰需特殊干预者。患者有进行性结构性心脏病，虽经强力的内科治疗，但休息时仍有症状。这一阶段也包括部分NYHAⅣ级心功能患者。阶段D治疗：包括所有阶段A、B、C的措施，并可应用:心室辅助装置、心脏移植、间歇性静脉滴注正性肌力药以缓解症状。如果肾功能不全严重，水肿又变成难治性，可应用超滤法或血液透析。心力衰竭开始剂量(mg)靶剂量(mg)比索洛尔1.25QD10QD卡维地洛3.125Bid20~50Bid美托洛尔12.5~25（普通片/缓释片）(Bid/QD)200常用β受体阻滞剂药物目标剂量应用β受体阻滞剂应遵循小剂量开始，缓慢增加剂量，争取每2~4周加量1次，力求达到靶剂量，如不能达到靶剂量，应达到最大耐受剂量的原则。。

只推荐应用临床试验证实有效的制剂：琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。β受体阻滞剂的剂量问题：新指南认为应尽量达到临床试验推荐的靶剂量。心力衰竭关于这点有不同意见。MERIT－HF亚组分析：低剂量组(平均剂量76mg)和高剂量组(平均剂量192mg)比较,基础心率以高剂量组较快，但二组达到了同样的目标心率67次/min，二组也同样能显著降低总死亡率、猝死率和住院率。提示：每个心衰患者交感神经激活的程度不等，对β受体阻滞剂的耐受性亦不相同。因而，剂量滴定还应以目标心率为准，即达到β受体有效阻滞的剂量。至清晨静息心率55～60次/min，即为最大耐受量或靶剂量。心力衰竭新指南还指出:患者在应用β受体阻滞剂前，ACEI并不需要用足至高剂量。因为β受体阻滞剂的临床试验中，大多数患者并未用高剂量ACEI。而应用低剂量ACEI加β受体阻滞剂的患者较之增加ACEI剂量者，对改善症状和降低死亡的危险性更为有益。目前，还没有β受体阻滞剂改善急性心力衰竭急性期症状的随机临床研究。ESC急性心力衰竭指南指出，在有包括肺底罗音在内的多种体征的急性心力衰竭患者中使用β受体阻滞剂应慎重。心力衰竭

治疗HF的β阻滞剂的疗效是否存在差异？

COPERNICUS入选的HF患者LVEF<25%，使用卡维地洛最大剂量为25mgBid，平均随访10.4个月，总死亡率11.4%，而安慰剂组19.7%，相对危险性减少35%，效果明显提前终止试验。

CIBISⅡ入选HF患者LVEF<35%，使用比索洛尔，最大剂量为10mg/天，平均随访15个月，总死亡率降低34%，猝死降低44%，效果显著试验提前结束。心力衰竭COMET入选LVEF<26%轻、重度HF患者3029例，随机分为卡维地洛或美托洛尔，平均随访58个月。总死亡率卡维地洛组34%，美托洛尔组40％，两组复合终点无差别。结果提示，卡维地洛对生存率的有利影响优于美托洛尔。现没有直接比较三种β阻滞剂治疗CHF的效果。讲者认为，无论应用那种β阻滞剂，应尽可能达到最大耐受的剂量。其次，根据病情，经济条件，用药方便性和依从性选择用药。心力衰竭β受体阻滞剂的应用时机

CIBISⅢ研究证实，首先使用比索洛尔与依那普利同样安全、有效,改变了传统的用药顺序，有利于个体化用药选择。先用β受体阻滞剂可能获益的解释有以下几点：①在利尿剂治疗基础上加用ACEI可使慢性心衰病死率降低20%~25%，在ACEI的基础上加用β受体阻滞剂可使心衰病死率进一步降低34%~35%。②β受体阻滞剂降低心衰早期心脏猝死发生危险较ACEI更有效。③β受体阻滞剂对肾脏有保护作用。④β受体阻滞剂可减少ACEI的血管紧张素Ⅱ逃逸。⑤心力衰竭时交感激活可能早于RAAS。心力衰竭心力衰竭如何正确使用β阻滞剂还需要明确几个关键：

1：在心衰早期可首先应用β阻滞剂；即使ACEI应用在先，也应在ACEI剂量不是很大时加用β阻滞剂。ACEI与β阻滞剂联合应用时，可交错滴定，以避免血压、心率变化过快。

2：注意避免β阻滞剂的不合理应用如在仍有明显水钠潴留时开始使用β阻滞剂或增加剂量；仍存在急性心衰时，单纯为控制心室率而急于使用；开始应用β阻滞剂和加量过程中缺少必要监测，盲目使用大剂量，缺乏对症状反复或加重的认识和处理经验,简单将β阻滞剂减量或撤药。使用β阻滞剂过程中出现哪些情况应考虑停药？β阻滞剂治疗HF过程中有两个阶段，开始阶段可能会使部分患者临床症状加重，此时要严密监测患者HF的症状、血压、心率和体重。长期治疗阶段（3个月以上）可改善预后。在用药期间出现以下情况考虑减药或停药：①HF加重：在用药过程中，HF有轻或中度加重时，首先调整利尿剂和ACEI用量，同时寻找有无其他加重HF的诱因。如临床症状仍不稳定或恶化，可将β阻滞剂减量或停用，但应尽量避免突然停用，以免产生反跳。最好每2～4天减1次量，2周内减完。待病情稳定后再逐渐加量。心力衰竭心力衰竭②低血压：心力衰竭患者往往在利尿剂、ACEI应用基础上加用β阻滞剂，可能会出现血压的降低。此时，建议先将ACEI减量，并注意患者有无血容量不足，待血压恢复后再恢复ACEI用量。③液体潴留：常在用β阻滞剂的3～5天出现。因此，必须严格监测体重，发现体重增加要及时增加利尿剂的用量，避免液体潴留加重心力衰竭。④心动过缓或房室传导阻滞：当心率<55次/分或出现Ⅱ、Ⅲ度房室阻滞，应停用其他影响心率和心律的药物（洋地黄、胺碘酮、硫氮唑酮等），如心率仍<55次/分，应将β阻滞剂减量或停用。冠心病

β受体阻滞剂在冠心病的治疗上应用广泛，其具有较强的降低心肌耗氧作用和拮抗儿茶酚胺的致心律失常作用提高室颤阈，抗血小板和减轻心脏血管损害，降低心肌再梗死率,改善梗死后左室重构。美国心脏病学会和心脏协会(ACC/AHA)和欧洲心脏病协会(ESC)制订的《稳定型心绞痛治疗指南》指出，β受体阻滞剂应作为慢性稳定型心绞痛的首选治疗。

急性心肌梗死早期应用β受体阻滞剂可明显降低死亡率和再梗死率。

β受体阻滞剂能缩小梗死面积、减少致命性心律失常、缓解疼痛和降低包括心源性猝死在内的死亡率。不稳定型心绞痛和非ST段抬高性急性心肌梗死的患者应首选β受体阻滞剂和ACEI治疗，通常选用无内在拟交感活性的β受体阻滞剂。冠心病

COMMIT研究共纳入45852例可疑急性心梗(MI)患者,目的是对初始应用美托洛尔和氯吡格雷进行评价。结果显示，先静脉注射随后口服美托洛尔对总死亡率及复合终点(死亡、再梗死或心脏骤停)均无显著影响。但可使再梗死的发生率减少18%，室颤的发生率减少17%。早期应用β受体阻滞剂能使心律失常引起的死亡降低22%，但这一有益作用被心源性休克使死亡率升高29%所抵消。冠心病冠心病心肌梗死急性期应如何把握β阻滞剂治疗的指征？

ACC/AHA在2004年8月发表的《ST段抬高性心肌梗死治疗指南》对STEMI急性期应用β阻滞剂的建议如下：Ⅰ类：无禁忌证的STEMI患者无论是进行溶栓治疗还是进行直接PCI，都应口服β阻滞剂治疗（证据级别A）。Ⅱa类：无禁忌证的STEMI患者，尤其有心动过速或高血压时，最好立即静脉注射β阻滞剂治疗（证据级别：B）冠心病β阻滞剂治疗的相对禁忌证包括心率<60bpm、动脉收缩压<100mmHg、中～重度左室衰竭、周围循环灌注不良、休克、PR间期>0.24秒、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、活动性哮喘或反应性气道疾病。可卡因导致的STEMI患者不应使用β阻滞剂，因为有可能加重冠状动脉痉挛的危险。

STEMI早期出现中度左室衰竭在纠正心力衰竭之前，不能早期静脉应用β阻滞剂，但出院