靶向腺苷途径的肿瘤免疫治疗

靶向腺首途径的肿瘤免疫治疗

腺普(ADO)是一种无所不在、代谢迅速的嘿吟核昔，

生理半衰期仅为几秒钟。因此，体内循环ADO的浓度很难

测量。据报道，细胞外ADO(eADO)的生理浓度在纳摩尔

水平，但在病理条件下，它们可能高达100mM。鉴于ADO

的不稳定性，它主要通过自分泌和旁分泌信号发挥作用。它

参与细胞能量转移，因为它是形成二磷酸腺甘(ADP)和三

磷酸腺甘(ATP)的基础。此外，它在各种信号转导途径中

发挥重要作用，是形成环磷酸腺昔(cAMP)等信号分子的

一个组成部分。

eADO的主要来源是ATP分子，ATP被几种细胞类型的

一系列膜定位酶水解为ADO,尤其是胞外核甘酸三磷酸二磷

酸水解酶1(CD39)、胞外-5'-核甘酸酶(CD73)、外核

焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)和前列腺酸性磷酸酶(PAP)。

eADO的产生也可能通过内在代谢途径进行，主要涉及腺昔

激酶(ADK)、S-腺音同型半胱氨酸水解酶(SAHH)、细

胞质5'■核甘酸酶(cN-I)和细胞表面环ADP核糖水解酶

(CD38)的NAD+补救途径。

从最初的炎症/局部组织损伤到癌前生态位和已发展的

肿瘤，腺首过量产生发生在肿瘤发生的所有阶段，使腺昔能

途径成为一个有吸引力但具有挑战性的治疗靶点。目前，免

疫肿瘤学领域的许多研究都集中在恢复免疫监测上，主要是

通过单药或联合用药阻断肿瘤微环境(TME)中的腺昔产生

酶和免疫细胞上的腺普受体。

癌症中腺昔的协调作用

来自细胞外基质（ECM）的信号除了在细胞间通讯中的

作用外，还相互影响健康的组织结构和相关的组织特异性功

能，这个过程被称为双向组织微环境动态相互作用。在癌前

生态位发生初始转化后，随着突变的积累，分子异质性增加，

这就造成了代谢相互作用的异质性。TME内所有类型的细胞

都面临着一些挑战，包括间质压力升高、对氧气和营养素的

需求增加、供应输送受损以及代谢产物清除效率低下。反过

来，TME内细胞代谢的变化可能以支持肿瘤维持和加速

TME重塑的方式指导与ECM的相互作用。

已经证明，嘿吟释放到细胞外环境在细胞间通讯中起着

重要作用。在TME中，组织损伤或化疗导致的死亡癌细胞

的免疫原性通过ATP水解为ADO而被中和。此外，不仅癌

细胞释放eADO以维持特定的免疫抑制表型，事实上，TME

内Treg细胞提供ATP分子和CD39/CD73胞外酶来维持富含

ADO的TME,进而通过A2AR触发相邻效应细胞的免疫抑

制。

在浸润性中性粒细胞中观察到另一个有趣的正反馈回

路，通过缺氧诱导因子1Q（HIF-1a）依赖机制抑制ENT

表达，确保细胞外空间保持高水平的ADO。此外，TME中

存在大量癌症相关成纤维细胞（CAF）,在结直肠癌中，CAF

通过A2BR刺激驱动CD73的高表达，维持TME中ADO浓

度的升高。这些结果表明，在癌症中腺首途径被TME劫持，

TME中的所有细胞类型（癌症、基质细胞、内皮细胞和免疫

细胞）都通过AR依赖和独立途径受ADO影响。因此，在

生理条件下用于减轻免疫系统过度反应和防止组织损伤的

ADO最终成为支持无限制肿瘤生长的成分。

靶向腺昔途径的免疫治疗策略

近年来，针对腺昔途径成分的临床试验数量有所增加，

但大多数试验仍处于开发的早期阶段。目前包括诺华、AZ、

礼来、BMS、罗氏等在内的各大药企均积极布局着腺昔途径

的药物研发，尚处于临床阶段，没有获批上市的药物，进展

最快的药物研发为临床n期。

TTX-030是TizonaTherapeutics开发的靶向CD39的单克

隆抗体。两项随机临床试验NCT03884556和NCT04306900

分别发布于2019年3月和2020年3月，旨在研究其安全性

和初步疗效，作为单一疗法和与经批准的抗PD-1免疫疗法

(Pembrolizumab/Budigalimab)或标准化疗(多西紫杉醇、

紫杉醇和吉西他滨)联合使用。同样，Innate公司最近开发

了一种CD39阻断抗体(IPH520),并开始临床试验

(NCT04261075),作为单一疗法和与抗PD-L1(Durvalumab)

或抗CD73(Oleclumab)联合应用。

国内药企也在积极布局该领域的药物研发，康方生物、

复宏汉霖、天境生物研发的靶向CD73抗体已经在临床I期，

恒瑞和基石研发的A2AR拮抗剂药物也于去年进入临床I期。

科望医药研发的靶向CD39药物已经进入临床前研发阶段，

在动物体内药效实验中展现了很强的抑制肿瘤生长的功能，

百济神州、再极医药在积极开发A2aR拮抗剂，已经有相关

专利申请。

靶向腺昔途径的挑战

由于腺昔信号途径的复杂性，靶向腺昔疗法存在一些潜

在的局限性和挑战。

受体相关限制

AR属于A类GPCR,主要由与细胞外结合位点结合的

配体调节。AR信号的复杂性带来了一些限制，必须克服这

些限制才能开发出有效的治疗方法。此外，AR认知的一个

基本障碍是缺乏A2BR和A3R晶体结构，无法加深我们对

A2BR和A3R构象动力学的理解。

ARs通常由小分子进行药理学调节，多耙点的参与是小

分子存在的一个缺点。例如，选择性A2BR激动剂BAY

60-6583最近被证明与另一个靶分子结合，独立于A2BR上

调CAR-T细胞活性。因此，如果不仔细评估，就不能排除

ADO类似物可能具有多个目标的可能性。

实际环境的限制

在癌症中靶向腺昔途径可能是双向的。目前流行的观点

认为CD73表达增加与不良临床结果有关；因此，一些针对

CD73的抗癌治疗正在进行。然而，有报道发现CD73的缺

失对子宫内膜肿瘤的进展至关重要，CD73在子宫内膜痛中

TGF-31的肿瘤抑制活性中起着关键作月。必须注意的是，

尽管阻断CD73可能对某些肿瘤有益，但它可能有助于加速

其他肿瘤的进展。

ADO降解酶ADA和PNP可能会改变ADO消耗和利用

的平衡，可能是未来抗癌治疗的目标。然而，ADO脱氨基产

物肌昔是一种AR激动剂，其半衰期比ADO长，并通过激

活A3R和A2AR在小鼠体内发挥抗炎作用。因此，虽然通

过代谢消除eADO可能导致癌细胞死亡，但其后果仍可能损

害TME中的免疫细胞反应。

小结

尽管ICI疗法在肿瘤免疫治疗中显示出强劲的疗效，但

只有约30%的患者对ICI有响应，这表明有相当一部分患者

无法产生保护性或有益的反应。ICI治疗后与免疫抑制相关

的机制之一可能是死亡的肿瘤细胞，由于腺甘释放而导致免

疫抑制。

因此，将ICI与经典化疗和/或CD73和CD39阻断剂相

结合，可能提高治疗