《医学免疫学》 课件：第十三章 肿瘤免疫

第十三章

肿瘤免疫第一节肿瘤的免疫诊断和免疫治疗第二节第三节第四节

目录肿

瘤

抗

原机体抗肿瘤免疫效应的机制肿瘤的免疫逃逸机制学

习

目

标

激发探索热情，培养科学态度和创新思维；树立辩证思维，增强职业责任感和使命感。素质目标了解肿瘤免疫学的定义、发展历程及研究内容；掌握肿瘤抗原的分类、特征及产生机制。理解机体抗肿瘤的免疫效应机制；掌握肿瘤免疫逃逸的机制；了解肿瘤的免疫诊断方法和免疫治疗的类型及原理。知识目标能分析判断肿瘤抗原特性；解释机体抗肿瘤免疫应答过程和机制；分析肿瘤细胞免疫逃逸策略和原因；初步分析讨论临床肿瘤病例。能力目标

第一节肿瘤免疫学概述肿瘤抗原机体抗肿瘤免疫应答肿瘤免疫逃逸及诊断和防治肿瘤免疫学聚焦内容20世纪50年代60年代70年代80年代后90年代21世纪以来提出“免疫监视”学说“免疫编辑理论”揭示相互作用免疫检测点研究推动应用多种人类肿瘤抗原被发现单克隆抗体技术推动进展发现肿瘤特异性移植抗原发展历程肿瘤细胞癌变过程中出现的新抗原或异常/过度表达的抗原物质，可诱导机体产生抗肿瘤免疫反应，是诊断和治疗肿瘤及制备疫苗的分子基础。一、肿瘤抗原（一）基本概念肿瘤特异性移植抗原的发现（二）肿瘤抗原的分类和特征1.按特异性分类肿瘤特异性抗原（TSA）：肿瘤细胞特有，如人类黑色素瘤等肿瘤细胞表面的MAGE、BAGE等。肿瘤相关抗原（TAA）：肿瘤和正常细胞均可表达，但在肿瘤细胞含量增高，如胚胎抗原、过量表达的组织特异性分化抗原等。2.按产生机制分类化学或物理因素诱发的肿瘤抗原：具有高度异质性，特异性高而免疫原性弱。病毒诱发的肿瘤抗原：免疫原性强，如EB病毒诱发的EBNA-1等。自发性肿瘤抗原：包括胚胎抗原、组织特异性分化抗原等。大多数肿瘤细胞免疫原性弱，难以诱导特异性免疫应答，如AFP和CEA因宿主免疫耐受，难引起免疫应答，但可通过改构提高免疫原性。（三）肿瘤细胞的免疫原性无需抗原预先致敏，可直接杀伤肿瘤细胞，也可通过ADCC效应杀伤，识别机制与CD8＋CTL细胞不同，杀伤机制基本相同。1.NK细胞2.NKT细胞活化后可直接杀伤肿瘤细胞，同时分泌大量具有免疫调节作用的细胞因子，激活其他免疫效应细胞发挥抗肿瘤效应。(一)抗肿瘤的固有免疫效应机制二、机体抗肿瘤免疫效应机制NK细胞杀伤肿瘤细胞机制图3.巨噬细胞①通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞；②分泌TNF-α、一氧化氮等细胞毒性因子，间接杀伤肿瘤细胞；③参与处理和提呈肿瘤抗原，通过分泌IL-1、IL-12等激活T细胞，产生特异性抗肿瘤细胞免疫应答；④巨噬细胞表面表达FcγR，通过肿瘤细胞特异性抗体介导ADCC效应杀伤肿瘤细胞巨噬细胞在肿瘤免疫中的双重作用示意图4.γδT细胞不受MHC限制，直接杀伤肿瘤细胞，还能产生多种细胞因子发挥抗瘤作用。5.中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等6.补体和细胞因子①肿瘤细胞分泌炎症介质激活补体的途径：IL-6、C-反应蛋白等②MBL途径激活补体形成膜攻击复合物：产生溶肿瘤细胞作用③一些细胞因子可增强机体免疫功能而清除肿瘤细胞：IL-1和IL-2等(二)抗肿瘤的适应性免疫效应机制细胞免疫为主力​​：CTL和Th细胞协同清除肿瘤​​体液免疫协同​​：抗体通过CDC、ADCC等机制辅助抗肿瘤​​免疫逃逸挑战​​：肿瘤通过下调抗原/MHC逃逸，需联合免疫治疗增强疗效​​补体依赖的细胞毒作用（CDC）​​IgM/IgG1-3结合肿瘤抗原→激活补体经典途径→形成膜攻击复合物→溶解肿瘤细胞1.体液免疫机制​抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）​​

IgG抗体结合肿瘤细胞→Fc段与NK/巨噬细胞等FcγR结合→杀伤肿瘤细胞抗体抑制肿瘤转移​​

阻断肿瘤细胞与血管内皮黏附分子结合→抑制转移增强抗体的双重作用​​

部分抗体可能抑制细胞免疫应答→促进肿瘤生长CD8⁺CTL（细胞毒性T细胞）​​

核心作用​​：特异性杀伤肿瘤细胞

杀伤机制​​：穿孔素/颗粒酶→溶解肿瘤细胞、

FasL/TNF-β→激活Caspase系统→诱导凋亡CD4⁺Th细胞（辅助T细胞）​​​​功能​​：分泌IL-2/IFN-γ→激活巨噬细胞、NK细胞、CTL

杀伤机制：局部分泌TNF-β→直接杀伤肿瘤细胞2.细胞免疫机制​CTL活化和杀伤肿瘤细胞的机制示意图​​低免疫原性抗原：与正常蛋白差异小，难以触发有效免疫应答抗原调变：免疫应答导致肿瘤表面抗原丢失（如抗体介导的抗原内吞）1.抗原缺失与调变2.MHCI类分子表达异常MHCI类分子缺失/低表达→抗原提呈受阻→CTL无法识别3.​​​​共刺激/共抑制信号失衡共刺激缺失​​：B7等分子下调→T细胞活化受阻​​共抑制增强​​：PD-L1/PD-L2高表达→结合PD-1抑制T细胞功能(一)肿瘤细胞的免疫逃逸能力​​​三、肿瘤的免疫逃逸机制​​抗凋亡：高表达bcl-2、caspase抑制促凋亡：分泌FasL诱导CTL凋亡4.抗凋亡与促凋亡调控5.免疫抑制微环境构建分泌TGF-β、IL-10等抑制性因子释放PGE2抑制免疫细胞活性图13-9肿瘤细胞抗凋亡作用和诱导免疫细胞凋亡​​Treg细胞：分泌IL-10/TGF-β抑制效应T细胞MDSCs：通过ROS/精氨酸酶抑制免疫细胞TAMs（M2型）：分泌免疫抑制因子1.免疫抑制细胞浸润2.物理屏障形成致密ECM阻碍免疫细胞浸润血管生成异常导致缺氧微环境3.​​​​代谢竞争葡萄糖剥夺抑制T细胞糖酵解色氨酸耗竭（IDO通路）抑制T细胞功能(二)肿瘤微环境的关键作用​​​APC功能异常：抗原提呈能力下降NK细胞功能抑制：KIR识别HLA-E/G1.先天免疫缺陷2.适应性免疫缺陷T细胞耗竭：PD-1/CTLA-4持续激活记忆T细胞缺失3.宿主内源性抑制增强抗体：封闭免疫效应分子免疫抑制因子：如前列腺素E2(三)宿主免疫功能缺陷​​​​抗PD-1/PD-L1抗体（如帕博利珠单抗）抗CTLA-4抗体（如伊匹木单抗）1.免疫检查点抑制剂2.联合疗法化疗/放疗增强肿瘤抗原释放溶瘤病毒激活天然免疫3.​微环境重塑靶向TAMs（如CSF1R抑制剂）代谢干预（如IDO抑制剂）(四)治疗策略与挑战​​​​​常用标志物​​：AFP（肝癌）、CEA（结直肠癌）、CA199（胰腺癌）、PSA（前列腺癌）等​​检测方法​​：ELISA、化学发光免疫分析（CLIA）、电化学发光（ECLIA）1.血清/体液肿瘤标志物检测​​2.细胞表面标志物检测技术应用​​：流式细胞术、单抗免疫组化检测CD分子（如淋巴瘤/白血病分型）3.体内免疫成像诊断技术原理​​：放射性核素（如131I）标记单抗→靶向肿瘤定位（放射免疫显像）(一)肿瘤的免疫诊断​​​​四、肿瘤的免疫诊断和免疫治疗​​​​核心策略​​：激活患者自身抗肿瘤免疫​​方法​​：①​​肿瘤疫苗​​：DC疫苗、基因修饰疫苗（如HPV疫苗预防宫颈癌）​​②免疫调节剂​​：卡介苗、细胞因子（IL-2、IFN-γ）1.主动免疫治疗2.​​被动免疫治疗快速抗肿瘤作用​​：直接输注免疫效应物质​​方法​​：​​单克隆抗体​​：靶向PD-1/PD-L1（如帕博利珠单抗）、HER2（如曲妥珠单抗）​​过继细胞治疗​​：CAR-T、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）3.​免疫检查点抑制剂作用机制​​：阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫抑制通路​​适应症​​：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等(二)肿瘤的免疫治疗​​​​​​案例​​：HPV疫苗→宫颈癌（预防率70-90%）、HBV疫苗→肝癌（降低70%风险）1.​​疫苗预防2.​​筛查与干预高危人群​​：HBV/HCV感染者（定期AFP+超声监测肝癌）​​病原体清除​​：抗病毒治疗（如恩替卡韦抑制HBV复制）(三)病原体相关肿瘤的预防​​​​​​​多组学技术（基因组+影像组）提升早期诊断率1.​​诊断2.​​治疗​​联合疗法（免疫检查点抑制剂+化疗）成为主流(四)总结与展望​​​​3.​​预防​​​​扩大HPV/HBV疫苗接种覆盖率，降低肿瘤发病率小结1.肿瘤抗原的核心作用：作为诱导机体抗肿瘤免疫应答的关键分子，同时是肿瘤免疫诊断与防治的基础。

2.主要抗肿瘤免疫机制：以细胞免疫为主导，尤其依赖CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的直接杀伤作用及Th1细胞介导的免疫调控。

3.肿瘤免疫逃逸机制：通过抗原缺失、下调MHCI类分子及共刺激分子表达、分泌免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10）、诱导免疫抑