2020CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南解读2021

2020CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南解读汇报人：

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目录01020304概述蒽环类药物心脏毒性的临床表现心脏毒性的监测和管理蒽环类药物心脏毒性的预防和治疗CSCO诊疗指南证据类别00CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020CSCO诊疗指南推荐等级00CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020概述01流行病学01尤其是本身有心血管疾病高危因素的患者直接对心功能和心脏结构的损伤加速原有的心血管疾病抗肿瘤治疗相关心脏毒性CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020增加了肿瘤患者心血管疾病的发病率和死亡率心血管疾病是肿瘤幸存者中最常见的并发症之一蒽环类药物所致心脏毒性的机制01蒽环类药物所致心脏毒性的机制仍未明确，可能主要有以下两个方面：ROS蒽环类药物中的蒽醌基团在多种还原酶及NADH脱氢酶等酶系统的作用下，还原为半醌自由基，半醌自由基与氧分子和其他细胞电子供体之间的电子交换产生过量的活性氧（ROS），氧自由基蓄积量超过心脏线粒体和肌浆网的解毒能力而损害心脏蒽环类药物还可以通过非酶途径与铁形成螯合物，再经历氧化还原循环并产生氧自由基01蒽环类药物通过酶和非酶介导的途径产生氧自由基，导致心脏损伤TopⅡβ拓扑异构酶Ⅱ通过改变DNA在复制、染色体凝缩和姐妹染色体双链分离过程中的拓扑结构而发挥作用已经证明哺乳动物体内有两种拓扑异构酶亚型：Ⅱα和Ⅱβ

拓扑异构酶Ⅱα主要存在于增殖细胞中，是DNA复制所必需的，被认为是蒽环类药物抗肿瘤活性的分子基础。相反，TopⅡβ存在于所有静止细胞中，包括心肌细胞，蒽环类药物通过抑制TopⅡβ导致DNA双键断裂，从而导致心肌细胞死亡02拓扑异构酶Ⅱβ（TopⅡβ）是蒽环类药物诱导心脏毒性的关键介质CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020病理生理特点多数患者在蒽环类药物给药后可以较快地发生心肌损伤，且随着时间的延长而愈加明显0101在给药的数年后，超过50%的患者可能发生左心室组织和功能的亚临床心脏超声检查的变化，例如后负荷增加或收缩能力下降02蒽环类药物对心脏的损害具有明显的剂量-效应线性关系，其所致心脏毒性也与累积剂量密切相关CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020病理生理特点常用的蒽环类药物导致心脏毒性的剂量可以进行换算010304不同肿瘤患者对于蒽环类药物所致心脏毒性的敏感性不同不同蒽环类药物的剂量换算表以阿霉素为例，有些患者可耐受高达1000mg/m2的剂量，有些患者第一次应用时即可出现心脏毒性表现，因此蒽环类药物并没有绝对的“安全剂量”决定其心脏毒性个体差异性的因素尚不明确，可能与患者体内相关代谢基因的差异性相关CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020蒽环类药物心脏毒性的临床表现02抗肿瘤治疗相关的心脏毒性的分类02抗肿瘤治疗相关的心脏毒性通常归纳为9个方面1）心功能不全和心力衰竭2）冠状动脉疾病3）心脏瓣膜病4）心律失常，主要是QT间期延长5）高血压6）血栓7）外周血管疾病和脑卒中8）肺动脉高压9）心包疾病其中，蒽环类药物的心脏毒性主要表现在心功能不全和心力衰竭、心律失常和心包疾病，尤其是左心功能不全CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020心功能不全的定义具有下面的一项或多项表现，但不包含化疗/靶向药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤：0203020401左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低充血性心力衰竭（CHF）相关的症状CHF相关的体征，如第三心音奔马律、心动过速，或两者都有LVEF较基线降低至少5%至绝对值<55%，伴随CHF的症状或体征或LVEF降低至少10%至绝对值<55%，未伴有症状或体征CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南202002蒽环类药物所致心脏毒性按照出现的时间急性心脏毒性慢性心脏毒性迟发性心脏毒性蒽环类药物所致心脏毒性的特点常呈现进展性和不可逆性CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020心脏毒性的监测和管理03心脏毒性的监测方法031234在整个治疗过程中，应该选用同一种影像学或标记物中途不要更换检查方法或实验室检查试剂盒检查方法需有很好的重复性检查方法应该提供尽可能多相关临床资料（如右心室功能、肺动脉压、瓣膜功能、心包评估）射线暴露越少越好检查方式尚无明确规定，可根据所在医院的专业性和方便性选择，但需要遵循以下基本原则：可选用的检查方法：心电图超声心动图放射性核素显像心脏磁共振成像（CMRI）生化标记物心内膜心肌活检（EMB）CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020监测方法——心电图03方法诊断标准优点缺点心电图1.既可提供既往心肌梗死、广泛心肌损害及心律失常等信息，也可发现抗肿瘤治疗过程中新出现的心脏毒性相关的多种心电图改变2.方便、快捷1.其特异性差且易受外在因素影响；2.ECG改变与心功能改变无相关性心电图：每例患者接受治疗前应该进行心电图检查心电图可检测到任何心脏毒性引起的异常，包括静息时心动过速、ST-T改变、传导功能紊乱、QT间期延长和心律不齐然而，这些异常具有较差的特异性，并且受到很多其他因素干扰CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020监测方法——超声心动图03方法诊断标准优点缺点超声心动图、LVEF、GLS1.LVEF比正常范围最低值降低>10%2.整体纵向应变（GLS）比基线测量下降>15%1.显示形态和功能2.组织多普勒对监测心脏手术舒张功能更敏感3.无电离辐射1.LVEF操作重复性差2.LVEF对监测早期临床前心脏病变不敏感，受到前、后负荷影响超声心动图：可以作为治疗前、中、后心脏功能监测的首选方法2D超声心动图最大的缺陷是重复性较差，推荐二维（2D）Simpson方法监测左心容积和射血分数。三维（3D）超声心动检查目前被认为是LVEF最好的监测手段，具有很好的重复性，但是也受到图像质量、可及性和操作者经验等限制肿瘤治疗相关的心功能损伤的定义为LVEF下降，低于正常低限值达到10%。肿瘤患者需要连续、动态评价时，心脏毒性的监测和管理在这一系列的评价过程中，推荐同一位医师并且使用同一台机器来测量LVEF值，以减少误差有报道显示整体纵向应变（globallongitudinalstrain，GLS）能准确预测肿瘤并发的LVEF降低。一般认为GLS相对于基线下降>15%是异常的，并且可以作为亚临床左心功能降低的早期预测指标；但是受限于各个厂家的显像标准的不一致CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020监测方法——放射性核素显像、CMRI03方法诊断标准优点缺点放射性核素显像LVEF降低大于10%，并且其绝对值小于50%1.评估射血分数佳2.可以评估局部室壁运动和舒张功能3.重复性好1.辐射暴露；2.低空间分辨率，不能显示瓣膜功能3.LVEF对监测早期临床前心脏病变不敏感心脏磁共振成像（CMRI）用于LVEF低限值时其他检查无法明确是否存在左室功能异常评估心肌功能与损伤有价值价格因素限制其临床应用在治疗前、治疗过程中以及治疗完成后的无症状幸存者中接受该检查的临床应用仍有待确定在超声心动图检查存在疑问或者条件受限时，心脏MRI或核素扫描可以考虑作为高危人群的检查方法，而且偏向于心脏MRI检查，因为它可以提供心脏解剖、收缩功能和舒张功能的详细信息且没有辐射CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020监测方法——生化标记物03方法诊断标准优点缺点生化标记物肌钙蛋白I、超敏肌钙蛋I、BNP、NT-ProBNP1.肌钙蛋白I持续升高提示心功能异常2.轻度升高BNP可以发现高风险患者并指导治疗1.准确性，重现性2.实用性广泛3.灵敏性高1.尚缺乏足够的证据确定轻微升高的意义2.不同检测方法的变异性在进行具有心脏毒性的化疗方案时，使用心脏标记物可能发现早期损伤单中心临床试验结果显示：接受曲妥珠单抗治疗的患者，尤其是之前接受过蒽环类治疗的患者，肌钙蛋白I升高往往提示心功能异常且不会在抗心衰治疗中恢复；接受蒽环类药物和/或曲妥珠单抗的患者，采用高敏实验试剂盒测得的肌钙蛋白I升高提示后续的左心功能异常利用钠尿肽探测心衰已经被广泛应用，即使轻度升高的钠尿肽（BNP）仍可以发现高风险患者并指导治疗在肿瘤化疗过程中，BNP或者NT-proBNP可能有用，但是它们在随访监测和定义高风险人群的作用还没有被确立CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020监测方法——心内膜心肌活检03方法诊断标准优点缺点心内膜心肌活检（EMB）提供心脏毒性的组织学证据1.有创检查2.需要专家操作及解释结果；3.有关研究样本量较小，代表性有欠缺；目前在国内不适合进行EMB仍然是目前公认的评估蒽环类心脏毒性最敏感、最特异的方法，但EMB为有创性检查，对技术要求高，在国内的临床应用受到极大的限制研究显示，阿霉素累积量与EMB分级之间具有良好的相关性。活检分级>1.5分的患者在继续治疗中发生心力衰竭的危险>20%CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020心脏毒性的监测管理——筛查抗肿瘤治疗前的筛查，主要是心功能不全的危险因素03CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020心脏毒性的监测管理——心功能监测抗肿瘤治疗过程中的心功能监测03CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020心脏毒性的监测管理——心功能随访抗肿瘤治疗后的心功能随访03CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020蒽环类药物心脏毒性的预防和治疗04

蒽环类药物心脏毒性的常用预防策略04蒽环类药物持续输注48~96小时，以降低血浆峰值浓度建议在紫杉醇前输注蒽环类药物，且分开输注脂质体阿霉素因不会被巨噬细胞和单核细胞所吞噬，具有更长的半衰期，该药在心肌的药物分布浓度减低，降低了毒素在心肌细胞内累积的趋势，从而具有低心脏毒性的特点脂质体阿霉素是ESMO、ASCO唯一推荐的低心脏毒性的蒽环类药物CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020脂质体阿霉素——低心功能不全发生率04《2016年欧洲心脏病学会肿瘤治疗与心血管毒性立场声明》a当与蒽环类和环磷酰胺联用时b同时接受蒽环类治疗的患者抗肿瘤药物导致心功能不全的发生率JoseLuisZamorano,etal.EurHeartJ.2016Sep21;37(36):2768-2801.脂质体阿霉素——低临床心脏毒性04一项探索蒽环类化疗药物心脏毒性的荟萃分析纳入了55项针对乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、骨髓瘤和肉瘤的随机对照研究与阿霉素相比，脂质体阿霉素的临床心脏毒性降低达82%SmithLA,etal.BMCCancer.2010;10:337脂质体阿霉素——低亚临床心脏毒性04脂质体阿霉素(N=209)传统阿霉素(N=201)总有效率(CR+PR)33%38%中位缓解时间（月）7.37.1中位无进展生存期（月）6.97.8中位总生存期（月）2122脂质体阿霉素与传统多柔比星疗效相当当累积剂量达到或者超过450mg/m2时，传统多柔比星治疗组的LVEF下降的平均百分数达PLD治疗组的7倍多（-17.2%vs.-2.3%）脂质体阿霉素显著降低亚临床心脏毒性脂质体阿霉素与传统多柔比星疗效相当脂质体阿霉素显著降低亚临床心脏毒性PLD：聚乙二醇化脂质体阿霉素O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449脂质体阿霉素——突破累积剂量限制04随着累积剂量的增加，传统阿霉素治疗组LVEF下降率也随之增加而脂质体阿霉素治疗组LVEF下降平均值一直保持在2%-3%之间与阿霉素不同的是：PLD心脏事件发生率并没有随着累积剂量增加而升高O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449E.Andreopoulou.AnnalsofOncology,2.13,2007：注：换算剂量目前没有试验数据，需要根据临床研究确定

文献报道，PLD累积剂量最大达2460mg/㎡，未出现心脏毒性，中位累积剂量为1680mg/㎡（1120-2460mg/㎡）蒽环类药物心脏毒性的治疗策略04应参照“中国心力衰竭诊断和治疗指南”如果在化疗过程中