脂质体多柔比星心脏保护作用及皮肤黏膜毒性的临床数据分析及处理

脂质体多柔比星心脏保护作用及皮肤黏膜毒性的临床数据分析及处理摘要：目的系统评价PLD的心脏保护作用及皮肤黏膜毒性系统评价脂质体多柔比星（PLD）的心脏保护作用及皮肤黏膜毒性。方法计算机检索Pubmed、EMbase、Cochrane图书馆、中国知网、维普数据、万方数据及美国ClinicalT网站，收集所有关于脂质体多柔比星（PLD)与多柔比星（ADM)的随机对照试验（RCT）。按Cochrane系统评价的方法评价纳入研究的质量，并提取有效数据，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果：最终分别纳入RCT4篇（样本数n=828）与6篇(样本数n=938).分析结果显示，皮肤黏膜毒性发生率方面，OR值（oddsratio）为34.45，95%CI为（15.45，76.77），P＜0.00001,PLD皮肤黏膜毒性发生率为0.3252，ADM皮肤粘膜毒性发生率为0.0095；心脏毒性发生率方面，OR值为4.91,95%CI为（3.22，7.50），P＜0.00001，PLD心脏毒性发生率为0.1321，ADM心脏毒性发生率为0.2568。结论系统评价PLD的心脏保护作用及皮肤黏膜毒性关键词：多柔比星；不良反应；心脏毒性；心脏保护；脂质体；meta分析法；皮肤粘膜毒性TheanalysisandtreatmentofclinicaldataoncardiacprotectiveeffectandskinmucosaltoxicityofdoxorubicinliposomesAbstract:ObjectiveTosystematicallyevaluatethedifferencesintheincidenceofcardiactoxicitybetweenliposomefleshyratiostar(PLD)anddoxorubicin(ADM)inclinicaltreatmentandthedifferencesintheincidenceofcutaneousmucosaltoxicity.MethodsPubmed,EMbase,Cochranelibrary,cnki,wipdata,wmdataandweresearchedbycomputer,andalltherandomizedcontrolledtrials(RCTS)ofliposomepolyporin(PLD)anddoxorubicin(ADM)werecollected.ThequalityoftheincludedstudieswasevaluatedbyCochranesystematicevaluation,andvaliddatawereextracted.MetaanalysiswasperformedusingRevMan5.3software.Result4RCTs(n=828)and6RCTs(n=938)werefinallyincluded.Theanalysisresultsshowedthattheincidenceofskinmucosaltoxicitywas34.45(oddsratio),95%CI(15.45,76.77),P<0.00001,theincidenceofPLDskinmucosaltoxicitywas0.3252,andtheincidenceofADMskinmucosaltoxicitywas0.0095.Intermsoftheincidenceofcardiotoxicity,ORvaluewas4.91,95%CIwas(3.22,7.50),P<0.00001,theincidenceofPLDcardiotoxicitywas0.1321,andtheincidenceofADMcardiotoxicitywas0.2568.ConclusionComparedwiththetraditionaldoxorubicin,liposomedoxorubicinhaslowercardiotoxicityandhighersafety.Withahigherincidenceofcutaneousmucosaltoxicity.Keywords:Doxorubicin;Adversereactions;Cardiotoxicity;Heartprotection;Liposomes.Metaanalysis;Cutaneousmucotoxicity.第二部分每个部分都另起一页比较好正文每个部分都另起一页比较好蒽环类药物作为临床上常用的抗肿瘤药物，近先年来发展较快且研究范围较为广泛。不仅种类繁多，且抗瘤谱十分广泛，临床上用于治疗各类淋巴瘤与各类白血病，疗效也是十分的优秀。但同时存在着诸如骨髓抑制、脱发、消化道反应、心脏毒性等不良反应。其中以心脏毒性的影响比较大，极大地限制了蒽环类药物的使用剂量，影响其疗效。本研究分析并着重探讨以脂质体对心脏毒性的限制，确定其心脏保护作用，并为临床治疗提供比较准确的理论指导。脂质体多柔比星跟右丙亚胺是目前蒽环类心脏保护的主要方法，本课题一方面要进一步明确多柔比星脂质体的心脏保护作用，另一方面要探讨多柔比星脂质体的皮肤黏膜毒性，全面评价多柔比星脂质体的安全性，根据已发表的结果显示，脂质体剂型是为数不多的能够限制蒽环类药物心脏毒性的途径，但同时在治疗过程中我们也不能忽视它所带来的诸如皮肤粘膜毒性等不良事件，其经常表现为手掌足底麻木，感觉迟钝，感觉异常，麻刺感，无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑，皲裂，硬结样水泡或严重的疼痛等，极大的影响了患者的日常生活。本研究意在收集临床上使用多柔比星脂质体发生皮肤粘膜毒性的数据，探讨脂质体多柔比星相关的皮肤粘膜毒性发生率和严重程度。并检索文献，通过使用统计学手段，总结手足综合征的治疗对策，为该药物的临床安全用药以及发生不良事件的治疗手段提供参考。资料与方法研究方法：一.纳入标准：确定研究类型以及研究对象，并且确定观察指标及疗效判定标准。二.排除标准：（1）重点指标未使用有效率或不符合上述疗效标准的RCT；（2）经与作者联系仍无法获取全文和（或）详细数据的文献；（3）特殊人群治疗（老年或伴有心、肝、肾等重要器官疾病的患者）。三.文献检索：计算机检索Pubmed、EMbase、Cochrane图书馆、中国知网、维普数据、万方数据及美国ClinicalT网站，检索时限：截止至2019年10月。根据摘要在中英文医学期刊全文数据库上检索全文，或与作者联系索取全文，对已获全文的追查相关参考文献。因脂质体多柔比星相关RCT较少，因此未使用PICOS原则，扩大检索范围，确定关键词为脂质体多柔比星或楷莱（商品名）。中文检索式：中文检索式：题名或关键词＝脂质体多柔比星或题名或关键词＝楷莱。英文检索式：：（liposomedoxorubicin）OR（liposome-delivereddoxorubicin）OR（doxorubicin-containingliposome）OR（Caelyx）。四．文献质量评价：由2名研究者采用盲法对文献质量进行评价，通过讨论解决分歧。采用Cochrane风险偏倚评估工具（theCochranecollaboration’stoolforassessingriskifbias）对纳入研究的RCT的偏倚风险进行评价[39]。对每条指标采用“低偏倚风险（lowriskofbias）”、“偏倚风险不确定（unclearriskofbias）”、“高偏倚风险（highriskofbias）”进行判定，从RevMan5.2软件中导出偏倚风险表。五．资料统计与分析：使用RevMan5.3软件及R软件3.5.1对已有的数据进行Meta分析，计数资料采用比值比（oddsratio，OR）及其95%置信区间（confidenceinterval，CI）表示，连续性变量采用均数差（meandifference，MD）及其95%CI表示，P＜0.05为差异有统计学意义。对纳入的研究进行异质性检验，当I2=0，可认为各研究是同质的；当研究间低异质性时（I2＜50%），采用固定效应模型（fixedeffectmodel）；反之，采用随机效应模型（randomizedeffectmodel）。同时，使用亚组分析探讨异质性来源，或使用敏感性分析比较纳入和排除某一或某些研究后的合并效应量。若纳入实验提供的数据不能进行Meta分析时，只对其进行描述性的定性分析。结果一．文献筛选流程及结果根据以上筛选策略共搜索出符合条件RCT4篇（皮肤黏膜毒性发生率对比组，A）以及6篇（心脏毒性发生率对比组，B）（图3）。其中，A中共纳入患者828例，PLD组409例，ADM组419例（表2-1）。B中共纳入患者938例，PLD组465例，ADM组473例（表2-2）。所有纳入的RCT研究均采用随机、对照的试验设计。需要说明的是，A组中纳入数据的标准为是否发生皮肤粘膜毒性（手足综合征）。B组中纳入数据的标准为是否发生心脏毒性，包括心脏毒性、充血性心力衰竭、急性心肌梗死、心肌炎、心包炎。其次是在本文纳入文献的数据中，除LyndsayHarris[34]，M.E.R.O’Brien[35]以外，均不是单一的脂质体多柔比星和传统的多柔比星之间的对比。考虑到单一比较的RCT数量较少，且两组中定量的不会影响实验结果，故采纳组合药物治疗的RCT文献。两个meta分析仅纳入RCT4篇以及6篇，大部分RCT样本数量较少，可能会影响结果的准确性。二．统计分析结果发生率分析：A组皮肤黏膜毒性：4篇文献[33-36](n=828)评价了脂质体多柔比星相比较传统的多柔比星皮肤黏膜毒性的发生率，I2=16%,提示为轻度异质性，属于可接受范围，采用固定效应模型进行二分类数据的meta分析方法。结果显示：PLD组的皮肤黏膜毒性发生率明显高于ADM组，合并OR值（oddsratio）为34.45，95%CI为（15.45，76.77），P＜0.00001，OR值大于1提示皮肤黏膜毒性的危险度因PLD而增加，与皮肤黏膜毒性之间为“正”关联，即表明PLD组皮肤黏膜毒性的发病率高于ADM组，且P＜0.01，提示有显著的统计学差异。（图2-4）B组心脏毒性：6篇文献[32-37]（n=938）评价了脂质体多柔比星相比较传统的多柔比星心脏毒性的发生率，I2=0%,提示无异质性，同样采用固定效应模型进行二分类数据的meta分析法。结果显示为ADM组的心脏毒性的发生率明显高于PLD组，合并OR值为4.91,95%CI为（3.22，7.50），P＜0.00001，OR值大于1提示心脏毒性的危险度因ADM而增加，与心脏毒性之间为“正”相关，即表明ADM组的心脏毒性的发病率高于PLD组，且P＜0.01.提示有显著的统计学差异。（图2-5）通过R软件3.5.1对采纳的数据进行meta分析，其结果如下：A中PLD组皮肤粘膜毒性发生率：4篇RCT[33-36](n=409）评价了脂质体多柔比星皮肤黏膜毒性的发生率，I2=93%,提示有较大异质性，合并发生率为0.1321，95%CI为（0.0277；0.0489），P<0.01，提示有显著的统计学差异（图2-6），因为I2提示有较大异质性，故采取随机效应模型：I2=93%,提示有较大异质性，合并发生率为0.3252，95%CI为（0.2815；0.3721），P<0.01，提示有显著的统计学差异(图2-10）；A中ADM组皮肤粘膜毒性发生率：4篇RCT[33-36](n=419)评价了传统多柔比星皮肤黏膜毒性的放胜率，I2=16%,提示为轻度异质性，合并发生率为0.0095，95%CI为（0.0010；0.0865），P=1.00，提示无统计学差异，及阴性结果。（图2-7）。B总PLD组心脏毒性发生率：6篇RCT[32-37]（n=463）评价了脂质体多柔比星心脏毒性的发生率，I2=41%，提示有中度异质性，合并发生率为0.1321，95%CI为（0.0277；0.4489），P=0.06，提示无统计学差异，即阴性结果。（图2-8）；B中ADM组心脏毒性发生率：6篇RCT[32-37]（n=475）评价了传统多柔比星心脏毒性的发生率，I2=76%，提示有中度异质性，合并发生率为0.3171，95%CI为（0.2189;0.4349）,P＜0.01，提示有显著的统计学差异（图2-9），同样的因为I2＞50%，故采用随机效应模型：I2=76%，提示有中度异质性，合并发生率为0.2568，95%CI为（0.2196;0.2980）,P＜0.01，提示有显著的统计学差异。（图2-11）表2-1.皮肤黏膜毒性组数据纳入文献的基本信息Table2-1.Basicinformationoftheskinandmucousmembranetoxicitygroupincludedintheliterature纳入研究干预措施T/C（例）失访/退出（例）PLD组（T)ADM组（C）黄建清[32]环磷酰胺（CTX）750mg/m2静脉输注，PLD40mg/m2静脉输注d1，长春新碱（VCR）1.4mg/m2静脉输注，强的松100mg，口服。环磷酰胺（CTX）750mg/m2静脉输注，ADM50mg/m2静脉输注，长春新碱（VCR）1.4mg/m2静脉输注，强的松100mg，口服。25/250朱晓峰[33]静脉滴注PLD20mg/m2静脉注射长春新碱2．0mg静脉滴注地塞米松40mg·，口服沙利度胺100mg。静脉滴注ADM10mg/m2，静脉注射长春新碱0．5mg,静脉滴注地塞米松40mg、口服沙利度胺100mg。22/230LyndsayHarris[34]PLD75mg/m2。ADM75mg/m2。108/1160M.E.R.O’Brien[35]PLD50mg/m2。ADM60mg/m2。254/2550表2-2.心脏毒性组数据纳入文献的基本信息Table2-2.basicinformationofthedataofcardiactoxicitygroupincludedintheliterature纳入研究干预措施T/C（例）失访/退出（例）PLD组（T)ADM组（C）李志慧[36]静脉注射环磷酰胺(CTX)750mg／m2,PLD30mg／m2，静脉注射长春新碱(VCR)1．4mg／m2，口服强的松(Pred)40mg／m2。静脉注射环磷酰胺(CTX)750mg／m2，ADM50mg／m2，静脉注射长春新碱(VCR)1．4mg／m2，口服强的松(Pred)40mg／m2。25/250黄建清[32]环磷酰胺（CTX）750mg/m2静脉输注，PLD40mg/m2静脉输注，长春新碱（VCR）1.4mg/m2静脉输注，强的松100mg，口服。环磷酰胺（CTX）750mg/m2静脉输注，ADM50mg/m2静脉输注，长春新碱（VCR）1.4mg/m2静脉输注，强的松100mg，口服。25/250MathildeHunault-Berger[37]ADM12mg/m2,CPM1000mg/m2，VCR0.4mg/d，DXM40mg/d。PLD40mg/m2,CPM1000mg/m2，VCR0.4mg/d，DXM40mg/d。31/290LyndsayHarris[34]PLD75mg/m2。ADM75mg/m2。108/1160M.E.R.O’Brien[35]PLD50mg/m2。ADM60mg/m2.。254/2550朱晓峰[33]PLD20mg·m－2，静脉滴注30min以上，静脉注射长春新碱2．0mg·d-1，静脉滴注地塞米松40mg·d－1，口服沙利度胺100mg·d－1。ADM10mg·m-2，静脉注射长春新碱0．5mg·d－1、静脉滴注地塞米松40mg·d－1、口服沙利度胺100mg·d－1。22/230图2-3.文献检索与筛选流程Figure2-3Literatureretrievalandselectionprocess图2-4.脂质体多柔比星与传统多柔比星皮肤黏膜毒性发生率比较的森林图Figure2-4.Forestplotcomparingtheincidenceofcutaneousmucosaltoxicityofliposomesdoxorubicinwiththatofconventionaldoxorubicin图2-5.脂质体多柔比星与传统多柔比星心脏毒性发生率比较的森林图Figure2-5.Forestplotcomparingtheincidenceofcardiactoxicitybetweenliposomesdoxorubicinandconventionaldoxorubicin图2-6.脂质体多柔比星皮肤黏膜毒性发生率Figure2-6.Theincidenceoftoxicityofliposomestomucousmembrane图2-7.传统多柔比星皮肤黏膜毒性发生率Figure2-7.Theincidenceofmucosaltoxicityoftraditionaldoxorubicin图2-8.脂质体多柔比星心脏毒性发生率Figure2-8.Theincidenceofcardiotoxicityofdoxorubicinliposomes图2-9.传统多柔比星心脏毒性的发生率Figure2-9.Theincidenceofcardiotoxicityoftraditionaldoxorubicin图2-10.脂质体多柔比星皮肤黏膜毒性发生率（随机效应模型组）Figure2-10.Theincidenceoftoxicityofliposomestomucousmembrane（randomeffectsmodels）图2-11.传统多柔比星心脏毒性发生率（随机效应模型组）Figure2-11.Theincidenceofcardiotoxicityoftraditionaldoxorubicin（randomeffectsmodels）讨论对于蒽环类药物多柔比星心脏毒性的治疗方法，除有循证依据的右丙亚胺，剂型改造也是常用的一种针对其心脏毒性的治疗方法。本文采用meta分析的方法，合并了目前评价了脂质体多柔比星与传统多柔比星心脏毒性对比的临床试验，其结果显示，PLD组的心脏毒性发生率明显低于ADM组的心脏毒性发生率，且拥有显著的统计学差异。表明通过剂型改造，能够有效地降低患者在进行多柔比星药物治疗过程中所带来的心脏毒性的发生概率。而在皮肤黏膜毒性方面，有4篇RCT报道了多柔比星脂质体更高的手足综合征的发生概率。手足综合征虽没有生命危险，但严重时会影响患者肢体功能，导致痛性残疾，降低生活质量，一旦发生会使有效的抗肿瘤治疗被迫中断或更改方案，间接影响治疗效果[30]。其可能的机制为相比于多柔比星非脂质体，多柔比星脂质体具有较长的清除半衰期，稳定性高，药物释放到肿瘤或其他组织的速率较缓慢。手掌、足底反复摩擦或有外伤的区域，富集毛细血管网，乳头状真皮增厚和血流量增加，多柔比星脂质体易于集中在皮肤或给药部位，尤其是发炎的皮肤[31]。值得注意的是，对于手足综合征的治疗手段，有研究[38]显示，维生素B6中的有效成分吡哆醇能够改善手足综合征的发生概率。相比较于心脏毒性的危险程度以及复杂性，皮肤黏膜毒性的治疗手段显得便捷。本文也存在以下的局限性：（1)纳入的RCT数量较少，其中的样本数量普遍偏低，使得得出的结论存在着误差的可能性。(2)其次是心脏毒性评判标准的原因，使得纳入的样本数量存在着差异，造成最终得出的结果具有误差。(3)纳入RCT数量少于10篇，无法进行偏倚风险的评定。综上所述，通过对蒽环类药物多柔比星的脂质体改造能够有效地降低患者在接受治疗时心脏毒性的发生概率。同时的确提高了手足综合征的发生概率，而手足综合征相比较心脏毒性，危害性更小，治疗方式也更加便捷。但由于样本数量有限，需要更多的RCT以及样本来经行进一步的验证。参考文献梁锦湄，朱旻，任浩洋多柔比星脂质体制剂与非脂质体制剂的不良反应/事件评价[J].Chinesejournalofnewdrugs2013，22，9.[32]黄建清，罗必华脂质体多柔比星与多柔比星治疗弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤的比较研究[J].海峡药学2016年第28卷第7期.[33]朱晓峰，汪安友，蔡晓燕脂质体多柔比星对初治多发性骨髓瘤疗效及安全性评估[J]安徽医药AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal2015Feb;19.[34]LyndsayHarris,M.D.Liposome-EncapsulatedDoxorubicinComparedwithConventionalDoxorubicininaRandomizedMulticenterTrialasFirst-LineTherapyofMetastaticBreastCarcinoma[J].2002AmericanCancerSocietyDOI10.1002/cncr.10201.[35]M.E.R.O’BrienReducedcardiotoxicityandcomparableefficacyinaphaseIIItrialofpegylatedliposomaldoxorubicinHCl(CAELYX™/Doxil)versusconventionaldoxorubicinforfirst-linetreatmentofmetastaticbreastcancer[J].AnnalsofOncology15:440–449,2004DOI:10.1093/annonc/mdh097.[36]李志慧，邢朋涛，张彦平，王羽，展新荣含PLD的CHOP方案用于高龄晚期DLBCL一线化疗的疗效及安全性[J].中国实验血液学杂志