《护理药理》课件 3主题三 药物代谢动力学

主题三药物代谢动力学学

习

目

标

树立高尚的职业道德精神，改善医患关系，提高个人素养。素质目标1.掌握药物在体内的变化规律及其在用药护理中的意义。2.熟悉半衰期、肝药酶、首关消除、生物利用度和稳态血药浓度的概念。3.了解肝肠循环、时量关系的概念。知识目标1.运用药动学基本知识和理论，正确实施给药方案和用药护理程序。2.观察药物的疗效和不良反应，综合分析、判断及采取相应护理措施。能力目标目录药物分子的跨膜转运01药物的体内过程02药动学的基本知识及重要参数03药物代谢动力学简称药代动力学或药动学，是研究机体对药物的处置过程及体内药物浓度随时间变化规律的一门科学。通过研究体内药物浓度的变化过程，从而阐明药物吸收、分布、生物转化（代谢）和排泄的特点，为临床制订合理的用药方案提供依据。基本概念案例导学刘某，男，43岁，患冠心病，近期心绞痛频发，医生给予硝酸甘油，并特别嘱咐其要舌下含服，而不采用口服的原因是什么？01药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运药物吸收、分布、代谢和排泄过程中，药物分子要通过各种单层（如小肠上皮细胞）或多层（如皮肤）细胞膜。细胞膜是药物在体内转运的基本屏障。一、概念（一）基本概念（二）跨膜转运类型药物分子通过细胞膜的方式有被动转运（包括滤过和简单扩散）、载体转运（包括主动转运和易化扩散）和膜动转运（包括胞饮和胞吐）。药物分子的跨膜转运指存在于细胞膜两侧的药物顺浓度梯度从高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。特点：①顺浓度梯度转运；②不需要载体；③不消耗能量；④无饱和现象和竞争抑制现象。二、被动转运（一）滤过又称水溶性扩散（aqueousdiffusion），是指水溶性的极性或非极性药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道而进行的跨膜转运。体内大多数细胞，如结膜、小肠、泌尿道等上皮细胞膜的水性通道很小，只允许分子量＜100Da的物质通过，如锂离子、甲醇、尿素等；大多数毛细血管内皮细胞间的孔隙较大，分子量大到20000～30000Da

者也能通过，故绝大多数药物均可经毛细血管内皮细胞间的孔隙滤过。药物分子的跨膜转运二、被动转运（二）简单扩散又称脂溶性扩散（lipiddiffusion），绝大多数药物按此种方式通过生物膜。脂溶性药物溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。简单扩散的速度主要取决于药物的油水分配系数（脂溶性）和膜两侧药物浓度差。油水分配系数和浓度差越大，扩散就越快。但是，因为药物必须先溶于体液才能抵达细胞膜，水溶性太低同样不利于通过细胞膜，故药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。药物分子的跨膜转运三、载体转运是指转运体在细胞膜的一侧与药物或内源性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物或内源性物质释出。载体转运的特点：①对转运物质有选择性；②载体转运能力有限，故具有饱和性；③结构相似的药物或内源性物质可竞争同一载体而具有竞争性，并可发生竞争性抑制；④具有结构特异性和部位特异性。载体转运主要发生在肾小管、胆道、血脑屏障和胃肠道。载体转运主要有主动转运和易化扩散两种方式。药物分子的跨膜转运三、载体转运（二）易化扩散是指药物在细胞膜载体的帮助下，由细胞膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。易化扩散不消耗能量，不能逆电化学差转运，因需要载体，有饱和现象和竞争性抑制现象。是指药物借助载体或酶促系统的作用，从低浓度侧向高浓度侧的跨膜转运，又称逆流转运。其特点是可逆浓度差进行，需耗能；因需要载体，有饱和现象和竞争性抑制。（一）主动转运药物分子的跨膜转运四、膜动转运（二）胞吐又称胞裂外排或出胞，是指胞质内的大分子物质以外泌囊泡的形式排出细胞的过程。如腺体分泌及递质的释放。又称吞饮或入胞，是指某些液态蛋白质或大分子物质通过细胞膜的内陷形成吞饮小泡而进人细胞内。如脑神经垂体粉剂可从鼻黏膜给药以胞饮方式吸收。（一）胞饮是指大分子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐。药物分子的跨膜转运简单扩散载体转运主动转运易化扩散药物分子的跨膜转运五、影响药物通透细胞膜的因素（二）药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度药物跨膜转运的速率（单位时间通过的药物分子数）还与膜两侧药物浓度差、膜面积、膜通透系数和膜厚度等因素有关。绝大多数药物属于弱酸性或弱碱性化合物，在体液中均不同程度地解离。离子型药物（解离型）极性大，脂溶性小，难扩散；分子型药物（非解离型）极性小，脂溶性大，易扩散。药物解离度与体液pH值有关，弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离；弱碱性药物在酸性环境中易解离，在碱性环境中难解离。（一）药物的解离度和体液的酸碱度药物分子的跨膜转运五、影响药物通透细胞膜的因素（四）细胞膜转运蛋白的量和功能营养状况和蛋白质的摄入影响细胞膜转运蛋白的数量，从而影响药物的跨膜转运。转运蛋白的功能受基因型控制，因其基因多态性而影响转运蛋白的功能，从而影响药物的跨膜转运。血流量的改变可影响细胞膜两侧药物浓度差，药物被血流带走的速度影响膜一侧的药物浓度，血流量丰富、流速快时，不含药物的血液能迅速取代含有较高药物浓度的血液，从而维持了细胞膜两侧药物很大的浓度差，使药物跨膜速率增高。（三）血流量02药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程研究的是机体对药物的处置过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄。其中，吸收、分布和排泄，药物在体内仅仅是发生了位移，而无化学结构的改变，故统称为转运。生物转化又称为代谢，是指药物在体内发生的化学结构变化。药物的体内过程1.口服给药药物从胃肠道吸收后，经过门静脉进入肝脏，再进入血液循环。特点：方便、经济、安全。适用于大多数药物和患者。首关消除（firstpasselimination，第一关卡效应）口服药物经胃肠黏膜吸收，进入肝脏，部分药物在未发生作用前就被肝脏灭活、代谢而失去药理活性，使进入体循环的药量减少，疗效降低，这种现象称为首关消除。首关消除明显的药物，如硝酸甘油，常采用舌下给药。一、药物的吸收（一）给药途径药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收药物的体内过程一、药物的吸收药物的体内过程2.舌下给药药物经颊黏膜吸收进入血液循环。特点：起效迅速，方便。适用于有些首关消除高、脂溶性高、用量少、无异味的药。3.直肠给药药物经直肠黏膜吸收进入直肠下段毛细血管。特点：吸收较快。适用于小儿给药。一、药物的吸收（一）给药途径药物的体内过程4.肌内和皮下注射药物先沿结缔组织扩散，后经毛细血管和淋巴内皮细胞进入血液循环。特点：皮下：吸收较快，适用于水溶液制剂肌内：药物在组织间隙溶解越快，吸收越快。适用于水溶液、混悬液、油溶液制剂5.吸入给药小分子脂溶性、挥发性药物或气体从肺泡上皮细胞迅速吸收进入毛细血管。一、药物的吸收（一）给药途径药物的体内过程不同给药途径药物吸收快慢顺序：吸入给药>舌下给药>直肠给药>肌内注射>皮下注射>口服给药>皮肤给药一、药物的吸收（一）给药途径药物的体内过程药物分子小、脂溶性高、解离度小者易被吸收，反之则难以吸收。如弱酸性药物在酸性环境中非解离型多，吸收多；在碱性环境中吸收少。同样，弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，吸收多；在酸性环境中吸收少。一、药物的吸收（二）药物的理化性质药物剂型不同，吸收速度也不同（三）药物的剂型口服给药时，胃排空速度、肠蠕动的快慢、体液的pH值、肠内容物的多少及性质等均可影响药物的吸收。（四）吸收环境药物的体内过程人体各组织器官的血流量是不均一的。血流量丰富的组织和器官，药物的分布速度快且转运量较多，如脑、肝、肾、肺等；相反，血流量不丰富的组织药物分布较少，如皮肤、脂肪等。二、药物的分布（一）组织器官血流量（二）组织的亲和力药物对某些组织有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，药物分布和作用呈现一定的选择性。如氯喹在肝和红细胞内分布浓度高，碘主要分布于甲状腺组织，钙主要沉积于骨组织中。药物吸收后经血液循环转运到机体各组织器官的过程称为分布。药物的体内过程大多数药物吸收入血后可与血浆蛋白发生不同程度的可逆性结合而形成结合型药物，与游离型药物同时存在于血液中。二、药物的分布（三）药物与血浆蛋白结合由于结合型药物分子量大，不能跨膜转运，是药物在血液中的一种暂时贮存形式，仅游离型药物才能转运到组织器官而生效。因此，药物与血浆蛋白的结合影响药物在体内的分布、转运速度以及作用强度和消除速率。药物的体内过程在生理情况下细胞内液pH为7.0，细胞外液为7.4，弱碱性药物在细胞外液解离少，易进入细胞内，故细胞内浓度略高；弱酸性药物则相反，在细胞外浓度略高。当弱酸性药物（如巴比妥类）中毒时，用碳酸氢钠提高血液和尿液pH值，可以使弱酸性药物解离增加，重吸收减少，排泄加快，达到解救中毒的目的。二、药物的分布（四）体液的pH值和药物的解离度药物的体内过程1、血脑屏障（BBB）是指血液与脑组织、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞之间的三种隔膜的总称。脂溶性高、分子量小、极性较低的药物易通过二、药物的分布（五）体内屏障药物的体内过程2、胎盘屏障是由胎盘将母体与胎儿血液隔开的屏障，其通透性和一般生物膜无明显区别。多数药物易通过3、血眼屏障全身给药后分布到房水、晶状体和玻璃体的浓度很低，难以奏效，是存在血眼屏障所致，故眼部疾病多采用局部给药。二、药物的分布（五）体内屏障药物的体内过程1.Ⅰ相反应包括氧化、还原、水解反应。通过此相反应，大多数药物失去药理活性，称为灭活；少数药物被激活后作用增强，称为活化；少数药物则由无毒或毒性小变成毒性代谢产物。2.Ⅱ相反应即结合反应。药物及代谢产物与内源性物质如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等结合后生成极性大易溶于水的代谢物排出体外。有的药物可不经代谢，以原形排泄，如青霉素。三、药物的代谢（一）代谢的方式（二）药物代谢酶1.特异性酶催化特定底物的代谢，如胆碱酯酶水解乙酰胆碱。2.非特异性酶主要是指肝脏微粒体混合功能酶系统，该酶系统能够转化数百种化合物，是促进药物转化的主要酶系统，又称为肝药酶。肝药酶的特性：①专一性低，能催化多种药物；②有个体差异；③易受外界因素影响而出现酶活性增强或减弱现象。药物在体内发生的化学结构改变称为药物的生物转化或代谢。肝脏是药物生物转化的主要部位。药物的体内过程1、药酶的诱导作用和抑制作用某些药物可以改变肝药酶的活性，影响药物代谢速度，从而改变药物的作用强度和作用维持时间。凡是能增强肝药酶活性或增加肝药酶生成的药物为药酶诱导剂，如苯妥英钠、利福平等。凡能降低肝药酶活性或减少肝药酶生成的药物为药酶抑制剂如西咪替丁、氯霉素等。2、影响药酶的其他因素肝药酶的活性和数量具有较大的个体差异，受遗传、年龄、性别、病理因素和环境因素等影响，使药物的代谢速度发生变化。三、药物的代谢（三）影响代谢的因素药物的体内过程药物经肾脏排泄主要包括三个环节：肾小球滤过、肾小管的重吸收和肾小管的分泌。尿液的pH可影响药物的排泄：弱碱性药物在酸性尿液中，解离多，重吸收少，排泄快弱碱性药物在碱性尿液中，解离少，重吸收多，排泄慢四、药物的排泄（一）肾脏排泄药物以原形或代谢产物经排泄器官或分泌器官排出体外的过程称为排泄。肾脏是药物排泄的主要器官，胆道、肠道、肺、乳汁、唾液腺也有一定排泄药物的功能。药物的体内过程有的药物由胆道及胆总管入肠腔后然后随粪便排出。其中有些可再次被小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，称为肝肠循环。可使药物作用时间延长，反复给药，易发生蓄积。四、药物的排泄（二）胆汁排泄（三）其他乳汁、唾液、汗腺、肺等药物的体内过程四、药物的排泄胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)03药动学的基本知识及重要参数药动学的基本知识及重要参数药物的体内过程是一个连续变化的动态过程，可用时量关系和时效关系来表示。1.潜伏期指从给药后到开始出现治疗作用的时间。潜伏期越短，药物起效越快。主要反映药物的吸收和分布过程。2.持续期指药物维持有效浓度或基本疗效的时间。与药物的吸收和消除速度有关。当药物的吸收速度和消除速度相等时达到血药峰值浓度，用药后达到最高浓度的时间称为达峰时间，血药峰值浓度与给药剂量成正比。3.残留期指体内药物已降至有效浓度以下但尚未从体内完全消除的时间。残留期的长短反映了药物消除的快慢。临床用药时，可测定患者体内的血药浓度，以便确定合理的给药剂量和给药间隔时间。一、血药浓度变化的时间过程（一）时量关系和时效关系药动学的基本知识及重要参数1.消除指血药浓度逐渐降低的过程。它包括了药物在体内的代谢和排泄过程。方式：恒比消除（一级消除动力学）：大多数恒量消除（零级消除动力学）：高浓度2.蓄积反复多次给药后，当药物进入体内的速度大于消除速度时，血药浓度逐渐升高，称为药物的蓄积。一、血药浓度变化的时间过程（二）消除和蓄积药动学的基本知识及重要参数是指药物吸收进入血液循环的程度和速度。影响因素主要是制剂质量和给药途径。生物利用度与药物作用的强度及速度有