中药纳米递送系统在骨质疏松症治疗中的研究进展2026

中药纳米递送系统在骨质疏松症治疗中的研究进展2026

人口老龄化已成为全球面临的严峻挑战之一，骨质疏松症（osteoporosis，OP）的发病率也随之逐年上升[1-2]。据2022年中国国家统计年鉴显示，截至2022年底，中国60岁以上人口已超过2.96亿，占总人口的21.1%；65岁以上人口达到2.16亿，占总人口的15.4%，其中OP患者超过9000万[3-4]。OP的防治已成为中国社会亟待解决的重大公共卫生问题之一。值得注意的是，生理状态下，骨代谢通过成骨细胞与破骨细胞的协同作用维持动态平衡：成骨细胞通过分泌I型胶原蛋白及调控羟基磷灰石沉积完成骨形成，而破骨细胞则通过释放氢离子和蛋白酶溶解骨基质，实现骨吸收[5-6]。在OP病理进程中，这一平衡被显著打破，表现为破骨细胞活性异常升高（RANKL/OPG信号轴失调）与成骨功能衰退（Wnt/β-catenin通路抑制），最终导致单位体积骨量减少10%～40%，骨小梁连接性丧失及皮质骨孔隙率增加[7-8]。因此，恢复骨代谢稳态成为OP治疗的核心方向。

目前，临床在骨质疏松症治疗领域主要依赖药物疗法。常见药物涵盖钙剂与维生素D，以及两大类针对性药物：一类是抑制破骨细胞骨吸收的药物，例如双膦酸盐类、降钙素类、雌激素类、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）；另一类是促进骨形成的药物，像甲状旁腺激素类似物（PTHa）等[9-11]。这些药物多通过口服、皮下注射或静脉滴注等方式给药，然而存在诸多局限，如治疗周期漫长，对患者依从性要求极高，且难以在局部达到理想药物浓度，致使治疗效果不尽人意[12-13]。更甚者，长期服用这些药物易诱发多种不良反应。口服药物常引发恶心、呕吐、腹胀、便秘等胃肠道不适，长期服用还可能招致更严重的后果，比如维生素D中毒、双膦酸盐类药物诱发的胃部不适或骨折、地诺单抗引起的低钙血症、过敏性休克或心房颤动，以及潜在的肝肾毒性等健康隐患[14-16]。中药作为中国传统医学的瑰宝，在骨质疏松症的临床治疗中相较于其他抗OP药物具有显著的效果和较小的副作用[17-19]。然而，中药多采用口服给药方式，药物的实际生物利用度较低，且由于骨组织自身血供少且药物渗透性差，常规给药途径难以使药物在病灶部位发挥作用[20-21]。因此，研发新型的药物递送方式对OP的治疗具有重要意义。

随着材料学与制造技术的不断进步，许多安全且高效的纳米药物递送系统被开发出来。中药及其活性成分在防治OP方面具有显著优势，将其与纳米药物递送体系结合有望解决OP防治这一临床难题。本综述将对纳米材料构建的中药递送系统在骨质疏松症治疗中的研究进展进行归纳总结，为后续研发OP治疗新策略提供有价值的信息。1纳米药物递送系统

纳米药物递送系统是一种利用纳米颗粒（1～100nm）作为载体，将指定药物递送至特定细胞或组织的技术。由于纳米颗粒的表面效应，颗粒直径减小，比表面积（表面积/体积）显著增大，药物负载率相较于其他普通载体得到了极大提高[22-24]。研究人员利用纳米颗粒高比表面积的特性，将其作为高效药物递送载体应用于生物医学研究[25-27]。纳米材料在提高中药生物利用度、实现药物靶向递送和可控释放方面展现出显著优势。1.1提高生物利用度

许多中药的活性成分在血液中的溶解度较差，通常需要高剂量才能达到治疗效果，这可能导致毒性或患者依从性较差。将中药粒子缩小到纳米级别，增加药物的比表面积，能加快药物与溶剂的接触和溶解过程，从而提高药物的生物利用度，减少所需的剂量以达到治疗效果。此外，部分纳米载体（如脂质体和聚合物纳米粒等）能将疏水性药物包载在其内部或与之形成稳定的复合物，使其在水中的溶解度得到提高。颗粒的纳米尺寸和表面修饰使其能够被细胞通过内吞作用有效摄取，从而提高药物在细胞内的浓度。最后，纳米药物递送系统能够帮助药物更好地分散在胃肠液中，增加药物与肠道上皮细胞的接触面积，从而提高药物的吸收效率。1.2靶向递送

纳米药物递送系统具备精准靶向特定组织或器官并释放负载药物的能力。一方面能够显著提高药物在目标组织中的浓度占比，从而大幅提升生物利用度，另一方面可有效降低药物在非靶向部位的分布，进而减少药物的副作用，为患者带来更为安全、高效的治疗体验[23]。纳米药物递送系统的靶向递送是通过多种策略实现的：①被动靶向，即增强渗透滞留效应以实现靶向目的，如肿瘤组织的血管结构与正常组织不同，存在较大的孔隙，使得纳米颗粒能够更容易地渗透进入肿瘤组织并在其中滞留；②主动靶向，即通过表面修饰或细胞穿膜肽修饰在米载体表面修饰特定的靶向配体（如单克隆抗体、小分子配体、肽段等），提高纳米载体的细胞摄取效率，实现更有效的药物精准递送；③内源性靶向，即让纳米颗粒与血浆蛋白的一个特定亚群结合，从而被引导到目标器官并促进特定细胞的摄取；④多级靶向，即结合主动靶向和被动靶向的优势，设计具有多级靶向功能的纳米递送系统。如，首先利用被动靶向将纳米载体递送到肿瘤组织附近，然后通过主动靶向配体与肿瘤细胞表面的特异性受体结合，实现更精准的药物递送[28]。1.3可控释放

控制药物释放是纳米药物递送系统的优点之一，释放药物的量和速率受到各种因素影响，如载体材料、材料的结构、药物分子和微环境等。目前，纳米载体多通过响应特定的刺激（如pH、温度、光等）在特定的生理环境下实现药物的快速释放[29]。如，利用肿瘤组织微环境的pH值通常比正常组织低的特点，设计的pH敏感纳米载体；光敏材料在特定波长的光照/磁性纳米颗粒在外部磁场的作用下通过发生化学反应或结构变化，从而实现药物的释放。此外，部分药物与纳米载体能借助可逆性化学键结合（如二硫键，在高谷胱甘肽环境下被还原，发生断裂），并随着载体材料在体内的降解，药物也会被逐渐释放。2纳米递送系统递送中药在OP治疗中的应用：中药作为中国传统医学精粹，使用中药防治OP在中国有着悠久的应用历史，药理学研究也发现中药防治OP具有多成分、多靶点、多通路、安全有效等诸多优势[30-32]。但传统的口服中药方式存在胃肠道刺激，药物的生物利用度低，缺乏靶向性等问题[33]。而中药纳米递送系统作为一种新兴治疗骨质疏松症的策略，因其能够提高药物的生物利用度、增强靶向性、减少副作用而备受关注[34]。纳米载体可以保护中药活性成分免受胃酸和酶的破坏，增加药物在体内的稳定性和溶解度[35]。同时通过表面修饰，可将中药纳米载体特异性地定位到骨组织，以实现中药活性成分的靶向释放[36]。2.1骨碎补及其提取物

骨碎补是中医骨伤科常用中药，宋朝《开宝本草》记载其“主破血，止血，补伤折”，具有续伤止痛、补肾强骨等功效。药理研究发现骨碎补及其主要活性提取物骨碎补总黄酮能够诱导骨髓间充质干细胞（bonemesenchymalstemcells，BMSCs）分化为成骨细胞，促进成骨细胞增殖，加速骨组织形成，并抑制破骨细胞活性，减缓骨吸收[37]。Zhao等[38]通过差速离心法制备了骨碎补衍生的纳米囊泡(RhizomaDrynariae-derivednanovesicles，RDNVs)，解决了骨碎补水溶性差和缺乏靶向性的问题。体外实验表明，RDNV通过靶向雌激素受体α增强人骨髓间充质干细胞的成骨分化，并在卵巢切除小鼠模型中表现出良好的骨组织靶向性和抗骨质疏松效果。

柚皮苷（Naringin，NG）作为骨碎补的主要活性单体，展现出优异的抗炎、抗氧化和抗凋亡作用，并通过多条分子信号通路参与骨骼代谢调控[39-40]。Li等[41]将NG负载在改性介孔生物活性玻璃纳米粒子，发现其不仅能延长NG的作用时间（缓释效果显著），还能有效促进巨噬细胞向M2表型转化，并诱导适宜的局部免疫微环境以协同调控骨代谢。而Gera团队[42]则通过纳米混悬技术（Nanosuspension，NS）成功研发了柚皮苷纳米混悬剂（NG-NS），并评估了NG-NS在体内外的抗骨质疏松活性。体外研究表明，NG-NS对MG-63细胞显示出抗骨质疏松活性，并上调骨钙素的表达；在体内研究中，NG-NS对骨质疏松症模型大鼠的骨密度具有保护效果，并能更好地上调骨细胞的碱性磷酸酶与钙。2.2淫羊藿及其提取物

淫羊藿属于小檗科淫羊藿属，它作为一种多年生草本植物在传统医学中有着重要的地位，中医认为其可补肾壮阳和祛风除湿[43]。淫羊藿苷(Icariin，ICA)是其主要活性成分，具有优异的抗氧化和抗炎作用。随着年龄的增长，骨骼形成速度减缓，骨质疏松症的风险增加[44]。在此过程中，衰老的骨髓间充质干细胞（senescentbonemarrowmesenchymalstemcells，S-BMSCs）和骨髓中的衰老巨噬细胞（senescentmacrophages，S-MΦs）通过分泌多种炎症细胞因子，引发微环境炎症，参与骨质疏松症的发展[45]。尽管细胞自噬的激活对抗衰老具有积极作用，但其在炎症调控及骨质疏松症治疗中的具体作用尚未完全明确。研究发现，淫羊藿苷能够激活细胞自噬，对S-MΦs具有显著的抗炎效果，并促进S-BMSCs成骨活力的恢复，有效减轻骨质疏松小鼠模型中的骨质流失。转录组学分析进一步揭示了与自噬水平显著相关的肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)信号通路调节这种作用。此外，淫羊藿苷处理后，衰老相关分泌表型的表达显著降低，为中药防治骨质疏松症和与年龄相关的合并症提供了新的治疗思路[38]。

通过刺激控制药物从骨腔释放已成为当前药物缓释研究的热点[46]。Li等[47]研究人员设计了一种由ICA、Ca2+和唑来膦酸（Zoledronicacid，ZOL）自组装而成的纳米复合材料，该材料能够响应体外冲击波（extracorporealshockwave，ESW），从而实现对骨腔内药物释放的精确控制，并调节成骨细胞-脂肪细胞谱系，以预防骨质疏松性骨折。该纳米复合材料具有超过70%的有效药物负载量，并在骨髓靶向方面展现出卓越的性能。在ESW刺激下，包括ICA、Ca2+和ZOL在内的有效药物成分可在骨髓中释放。其中，ICA通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisomeproliferators-activatedreceptorsγ,PPARγ）和脂肪酸结合蛋白4（fattyacidbindingprotein-4，FABP4）转录，不仅减少了脂肪细胞的生成，还可能通过影响PPARγ和FABP4的相互作用，促进了成骨细胞的形成，从而在调节脂肪细胞和成骨细胞谱系形成方面发挥重要作用。此外，ESW和Ca2+进一步增强成骨细胞的活性，而ZOL作为破骨细胞的抑制剂，促进整体合成代谢。在体内实验中，该治疗方法显著提高了骨合成代谢，包括骨相关参数、骨强度和骨弹性，从而大大降低了骨质疏松性骨折的风险。这项研究充分证明了将骨穿透ESW响应药物控释系统与成骨细胞-脂肪细胞谱系定向调节相结合，在预防骨质疏松性骨折方面的高度可行性。2.3杜仲及其提取物

杜仲取自杜仲科杜仲属植物的干燥树皮，在传统中医里有着独特的地位。中医认为其具有滋补肝肾、强壮筋骨的功效，可广泛应用于多种疾病的治疗。无论是腰脊酸痛、足膝痿弱，还是小便余沥、阴下湿痒，甚至是高血压等病症[48]。在现代中医临床研究中，杜仲被发现对缓解OP患者的临床症状有良好效果[49]。此外，研究人员还发现杜仲及其提取物杜仲多糖和活性单体槲皮素能通过多种分子机制促进骨形成[50-52]。Song等[53]在地塞米松诱导的骨质疏松症模型小鼠中发现，杜仲多糖能减少皮质骨表面的破骨细胞数量并增加成骨细胞数量，从而增加皮质骨厚度。研究结合肠道菌群、血清代谢物谱和生物检测结果的分析，证明杜仲多糖可通过调节肠道菌群中特定物种的丰富度，并经由ERK/JNK/Nrf2信号通路改善OP小鼠的氧化应激状态，并通过BMP-2/Smad信号通路平衡骨代谢，诱导MC3T3-E1细胞更多地分化为成骨细胞，促进OP小鼠的骨形成。

此外，Xiao等[54]发现槲皮素在铁过载环境中能显著增加MC3T3-E1细胞的碱性磷酸酶活性，并促进骨矿化结节的形成，同时上调Runt相关转录因子2和成骨细胞特异性转录因子基因的表达。进一步研究表明，槲皮素还能减少柠檬酸铁铵(ferricammoniumcitrate，FAC)诱导的细胞凋亡和活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的产生，下调胱天蛋白酶3和Bcl-2相关X蛋白的表达，上调Bcl-2蛋白的表达，并通过激活Nrf2/HO-1信号通路减少FAC诱导的氧化应激损伤带来的骨质流失。Yang等[55]构建了一种负载槲皮素的介孔生物活性玻璃纳米递送系统，具有持续释放槲皮素的功能，与牙周炎牙槽骨缺损相比，该系统能够更好地促进骨再生并调节免疫微环境。研究发现，在牙周炎的特定微环境中，槲皮素的应用能够显著恢复牙周膜干细胞的成骨和血管生成能力。此外，槲皮素还能够诱导巨噬细胞进行免疫调节，发挥其在骨免疫调节中的作用。值得注意的是，槲皮素通过巨噬细胞产生的这些骨免疫调节作用，可通过关键的微小RNA——miR-21a-5p的部分过表达来阻断。这一阻断作用是通过抑制程序性细胞死亡因子4的表达，并激活核因子κB(nuclearfactorkappa-B，NF-κB)信号通路来实现的。2.4姜黄及其提取物

姜黄是姜科植物姜黄的干燥根茎，中医认为其可破血行气，通经止痛。姜黄素(Curcumin，Cur)是姜黄根茎提取物中一种不溶于水的天然多酚类活性成分，具有优异的抗癌、抗炎、抗氧化和抗感染等特性[56-57]。研究表明，Cur不仅能抑制因ROS引发的机体氧化应激反应，恢复失衡的骨稳态，还能通过改变线粒体膜电位，改善氧化应激诱导的成骨细胞凋亡。此外，Cur还可逆转氧化应激引发的破骨细胞增殖和分化，并改善去卵巢动物的骨质流失。核因子κB受体活化因子配体(receptoractivatorofnuclearfactor-κBligand，RANKL)是促进破骨细胞形成和功能的关键因子，而NF-κB配体的激活则会加剧炎症反应，Cur在抑制RANKL与NF-κB配体的激活方面也发挥着关键作用，从而预防骨质流失[58]。

在糖尿病骨质疏松症中，铁死亡水平升高会干扰BMSCs的成骨定向与分化，进而引发骨密度降低、骨微结构破坏等显著骨骼病变。为了解决这个问题，Li等[59]利用四面体框架核酸(tetrahedralframeworknucleicacid，tFNA)借助通过静电相互作用和凹槽结构负载Cur合成了tFNA/Cur复合物。该复合物不仅有效保护了Cur的药效稳定性，提高了药物的生物利用度，还借助tFNA抑制铁死亡，发挥协同抗骨质疏松特性。体外和体内实验均表明，tFNA/Cur复合物可以通过激活核因子E2相关因子2/谷胱甘肽过氧化物酶4途径增强线粒体功能，抑制铁死亡，促进糖尿病微环境中BMSCs的成骨分化，减少小梁损失，增加骨形成。Partoazar等[60]深入探索了含Cur的磷脂酰丝氨酸脂质体（phosphatidylserineliposomes，PSLs）复合物（PSLs-Cur）的抗骨松潜力，并对其在糖皮质激素诱导的骨质疏松症大鼠模型中的影响进行了详细研究。研究发现，通过给予大鼠PSL-Cur、PS、Cur和阿仑膦酸盐等药物口服，并在3周后评估各组大鼠的骨代谢影响。结果显示，PSL-Cur在改善骨质疏松症大鼠的血清生物标志物、增强骨骼机械强度和提高OPG基因表达方面表现出显著效果。因此，PSL-Cur作为一种新型治疗手段，对糖皮质激素诱导的骨质疏松症具有潜在的治疗效果，可能成为现有标准疗法的有力替代品。3纳米颗粒递送中药在OP治疗时面临的挑战和局限性

中药作为中国传统医学的精髓，正面临着临床需求的演变。在某些特殊疾病的治疗中，传统的汤剂、颗粒剂和片剂等给药方式已难以充分展现中医药的优势。因此，加速纳米颗粒递送系统的构建和中药纳米制剂的研发，对中医药在全球健康事业中发挥更大作用至关重要。然而，纳米材料虽在治疗OP时具有潜力，但也存在诸多问题。首先，纳米尺度下药物活性成分多以单体形式存在，其是否能保持原有理化特性和生物活性仍需技术验证。其次，中药活性成分与纳米颗粒共同暴露于细胞环境时，可能损伤细胞并引发自由基（如活性氮、活性氧）产生。因此，除了评估药物疗效外，纳米载体的毒性及安全性也需纳入考量，但相关评估成本高昂，可能限制进入临床试验的纳米中药数量。此外，确保纳米颗粒无免疫原性、生物相容性好且可降