基于静息态fMRI探究不伴临床型肝性脑病的肝硬化病人肝移植前后脑功能变化

基于静息态fMRI探究不伴临床型肝性脑病的肝硬化病人肝移植前后脑功能变化一、引言1.1研究背景与意义肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成弥漫性肝损害，是肝疾病发展的终末期阶段。其病变特点为肝脏组织广泛纤维化和肝细胞减少，导致肝功能不足，严重影响患者的生活质量和生存预期。据统计，全球肝硬化的发病率和死亡率呈上升趋势，给社会和家庭带来沉重负担。除肝功能不足外，肝硬化患者常伴随着肝性脑病（HE），这是由于肝功能失常，血液中毒物质（尤其是氨）无法正常代谢，进而引发脑功能异常，患者可出现意识障碍、口腔异味、肌肉震颤、手部震颤以及认知障碍等症状。肝性脑病严重影响患者的神经精神状态和日常生活能力，是肝硬化患者预后不良的重要因素之一。目前，肝移植是治疗终末期肝硬化和肝性脑病的有效手段，也是治疗高度肝病的唯一选择，能够及时挽救肝硬化患者的生命，改善患者的生存质量。然而，肝移植后的神经认知功能恢复仍然存在不确定性。手术前后患者脑功能的变化，特别是与肝性脑病相关的认知和神经行为改变，对于确保肝移植手术成功和患者术后恢复常规生活至关重要。但目前对于肝移植如何影响患者脑功能，以及这些变化与患者认知和神经行为之间的关系，仍缺乏深入了解。功能性磁共振成像（fMRI）作为一种非侵入性的神经影像学技术，可用于测量大脑区域的活动，在研究各种神经系统紊乱疾病（包括肝性脑病）的神经学问题中已得到广泛应用。其中，静息态fMRI技术能够检测大脑在静息状态下的自发神经活动，无需患者执行特定任务，避免了任务相关的复杂认知过程和个体差异对结果的影响，为研究肝硬化患者脑功能变化提供了有力工具。通过静息态fMRI，可观察大脑各区域的功能活动以及脑区间的功能连接，从而揭示肝硬化患者在肝移植前后脑功能的变化规律。诸多研究表明，肝性脑病患者的脑功能存在极大差异，并形成了“HE现象”，但对于肝移植手术中不伴临床型肝性脑病的肝硬化患者，其手术前后脑功能的改变尚不清楚。本研究旨在通过静息态fMRI技术，对不伴临床型肝性脑病的肝硬化患者进行肝移植前后的脑功能研究，具有重要的理论和临床意义。在理论方面，有助于深入了解肝硬化患者脑功能变化的内在机制，为肝脏-脑轴相关理论的发展提供影像学依据，进一步丰富对肝脏疾病与神经系统相互作用的认识。在临床实践中，能够为预测肝移植后患者的认知和神经行为结果提供客观指标，指导临床医生制定更具针对性的治疗和康复方案，改善患者的预后，提高患者的生活质量。同时，本研究结果也可能为开发新的治疗策略和干预措施提供线索，以减轻肝硬化患者肝移植后神经认知功能障碍的发生和发展。1.2国内外研究现状近年来，随着神经影像学技术的飞速发展，静息态fMRI在肝脏疾病相关脑功能研究中逐渐受到关注。国内外众多学者运用该技术对肝硬化患者脑功能进行了广泛研究，为理解肝硬化与脑功能之间的关系提供了重要依据。国外方面，一些研究利用静息态fMRI技术，对伴有肝性脑病的肝硬化患者进行了深入探究。如[具体文献]通过分析脑区的低频振幅（ALFF）和功能连接，发现肝性脑病患者大脑默认模式网络（DMN）中的多个脑区，如后扣带回、前额叶等，功能活动出现异常改变，且这些改变与患者的认知功能障碍密切相关。[具体文献]则运用独立成分分析（ICA）方法，研究了肝性脑病患者静息态脑功能网络的变化，结果显示患者的视觉网络、听觉网络以及注意网络等均存在不同程度的功能连接异常，进一步揭示了肝性脑病对脑功能网络的广泛影响。国内研究也取得了显著成果。[具体文献]对肝硬化患者进行静息态fMRI扫描，并结合神经心理学测试，发现肝硬化患者即使在未出现明显临床型肝性脑病症状时，其大脑的局部一致性（ReHo）和低频振荡分数（fALFF）也存在异常，提示这些患者可能已经存在潜在的脑功能改变。[具体文献]通过比较肝硬化患者和健康对照组的静息态fMRI数据，发现肝硬化患者脑区的功能连接存在异常，且这些异常与患者的肝功能指标密切相关，为从影像学角度评估肝硬化患者的病情进展提供了新的思路。然而，现有研究仍存在一定的局限性。一方面，大多数研究集中在伴有临床型肝性脑病的肝硬化患者，对于不伴临床型肝性脑病的肝硬化患者，尤其是其在肝移植前后脑功能的动态变化研究相对较少。不伴临床型肝性脑病的肝硬化患者在肝移植前后脑功能是否存在改变，以及这些改变如何影响患者术后的认知和神经行为，目前尚不清楚。另一方面，在研究方法上，虽然静息态fMRI技术已被广泛应用，但不同研究在数据采集、分析方法和统计模型等方面存在差异，导致研究结果之间难以直接比较和整合。此外，目前对于肝移植后患者脑功能恢复的机制研究还不够深入，缺乏对肝脏-脑轴之间复杂相互作用的全面理解。本研究将聚焦于不伴临床型肝性脑病的肝硬化患者，运用静息态fMRI技术，系统地研究其肝移植前后脑功能的变化。通过采用统一的数据采集和分析方法，结合神经心理学测试，深入探讨肝移植对患者脑功能的影响，以及脑功能变化与认知和神经行为之间的关系，旨在填补现有研究的空白，为肝硬化患者肝移植后的治疗和康复提供更有针对性的理论支持和临床指导。1.3研究目的与创新点本研究旨在运用静息态fMRI技术，深入探究不伴临床型肝性脑病的肝硬化患者在肝移植前后脑功能的变化规律，明确脑功能改变与认知和神经行为之间的内在联系，为临床治疗和康复提供更为精准的理论依据与实践指导。具体而言，本研究期望达成以下目标：首先，借助静息态fMRI技术，细致观察不伴临床型肝性脑病的肝硬化患者在肝移植前后大脑各区域自发神经活动的差异，确定脑功能变化的具体脑区；其次，深入分析这些脑功能变化对患者认知和神经行为的影响，建立脑功能与临床症状之间的关联模型；最后，依据研究结果，为肝硬化患者肝移植后的治疗和康复方案制定提供科学建议，提升患者的生活质量。相较于以往研究，本研究具有以下创新之处：一是研究视角独特，将研究重点聚焦于不伴临床型肝性脑病的肝硬化患者这一特定群体，填补了该领域在肝移植前后脑功能变化研究方面的空白。此前研究多集中于伴有临床型肝性脑病的患者，对这部分潜在脑功能改变的患者关注较少。本研究通过对这一群体的深入研究，能够更全面地了解肝硬化患者脑功能变化的全过程，为早期干预和治疗提供理论基础。二是采用先进的静息态fMRI分析方法，结合多种数据处理技术，如独立成分分析、功能连接分析等，从多个维度深入剖析脑功能变化。这种综合分析方法能够更全面、准确地揭示大脑功能网络的改变，为研究结果的可靠性提供有力保障。同时，本研究还将结合神经心理学测试结果，实现影像学与临床症状的有机结合，使研究结果更具临床应用价值。二、理论基础与研究方法2.1静息态fMRI技术原理与优势静息态fMRI技术基于血氧水平依赖（BOLD）效应，是一种用于探测大脑神经活动的非侵入性成像技术。当大脑神经元活动增强时，其代谢需求增加，导致局部脑血流量升高，进而引起氧合血红蛋白与去氧血红蛋白比例发生变化。由于氧合血红蛋白和去氧血红蛋白具有不同的磁性特性，这种比例变化会引起局部磁场的微小改变，进而导致磁共振信号强度的变化。静息态fMRI通过检测这些BOLD信号的变化，间接反映大脑神经活动的变化。在静息状态下，大脑并非处于完全静止状态，而是存在着持续的自发神经活动，这些自发神经活动在不同脑区之间表现出一定的同步性。静息态fMRI正是利用这一特性，通过分析BOLD信号在不同脑区之间的同步波动，来研究大脑的功能连接和功能网络。相较于其他脑功能成像技术，静息态fMRI具有诸多显著优势。一方面，静息态fMRI无需受试者执行特定任务，避免了任务相关的复杂认知过程和个体差异对结果的影响。对于肝硬化患者，尤其是那些可能存在认知障碍或身体不适的患者来说，执行特定任务可能存在困难，而静息态fMRI只需受试者保持安静、闭眼或睁眼的静息状态，即可完成数据采集，大大提高了研究的可行性和数据的可靠性。另一方面，静息态fMRI能够观察大脑的自发神经活动，更全面地反映大脑的内在功能状态。大脑的自发神经活动参与了多种生理和病理过程，通过研究静息态下的脑功能活动，可深入了解大脑的功能组织和神经网络，为揭示肝硬化患者脑功能变化的机制提供重要线索。此外，静息态fMRI还具有高空间分辨率和无辐射等优点，能够在不损害受试者健康的前提下，精确地定位大脑的功能区域，捕捉大脑活动在时间和空间上的细微变化。2.2肝性脑病及肝硬化相关理论肝性脑病（HE）是肝硬化患者常见的严重并发症之一，其发病机制较为复杂，目前尚未完全明确。一般认为，氨中毒学说在肝性脑病发病机制中占据重要地位。肝脏作为人体重要的代谢器官，在正常情况下能够将氨转化为尿素排出体外，维持体内氨的平衡。然而，肝硬化患者由于肝功能受损，肝脏对氨的代谢能力显著下降，导致血氨水平升高。同时，肝硬化患者常伴有门-体静脉分流，使得肠道内产生的氨未经肝脏解毒直接进入体循环，进一步加重了血氨的升高。升高的血氨可通过血脑屏障进入大脑，干扰大脑的能量代谢，抑制神经递质的合成和传递，导致神经功能紊乱，进而引发肝性脑病。此外，假性神经递质学说、血浆氨基酸失衡学说以及γ-氨基丁酸（GABA）学说等也在肝性脑病的发病中发挥着重要作用。假性神经递质如苯乙醇胺和羟苯乙醇胺等，在结构上与正常神经递质相似，但却不能正常传递神经冲动，从而干扰了中枢神经系统的正常功能。血浆氨基酸失衡，尤其是芳香族氨基酸增多和支链氨基酸减少，可导致芳香族氨基酸进入大脑增多，进一步影响神经递质的合成。GABA作为一种抑制性神经递质，在肝性脑病患者脑内含量升高，可引起中枢神经系统的抑制作用，导致意识障碍和昏迷等症状。肝性脑病的临床表现具有多样性和复杂性，其严重程度可分为不同阶段。在早期阶段，患者可能仅表现出轻微的性格改变和行为异常，如情绪波动、焦虑、抑郁、睡眠倒错等，这些症状往往容易被忽视。随着病情的进展，患者可出现认知障碍，表现为记忆力减退、注意力不集中、计算能力下降等。进一步发展，患者会出现意识障碍，从嗜睡、昏睡逐渐进入昏迷状态。此外，肝性脑病患者还可能出现扑翼样震颤，即当患者双手平举时，可观察到手指和手腕出现快速、不规则的扑动样动作。同时，患者还可能伴有口腔异味、肌肉震颤、反射亢进等症状。肝性脑病的临床表现不仅影响患者的日常生活和工作能力，还严重威胁患者的生命健康。肝硬化是一种慢性、进行性的肝脏疾病，其主要特征是肝脏组织广泛纤维化和肝细胞减少。在肝硬化的发展过程中，肝脏的正常结构和功能遭到严重破坏。肝脏的纤维化导致肝脏质地变硬，肝小叶结构紊乱，影响了肝脏的血液灌注和物质代谢。肝细胞的大量减少使得肝脏的合成、代谢和解毒等功能严重受损。肝脏合成功能下降，导致白蛋白、凝血因子等物质的合成减少，患者可出现低蛋白血症、凝血功能障碍等表现，如水肿、腹水、鼻出血、牙龈出血等。代谢功能受损使得患者对营养物质的代谢和利用出现异常，容易出现营养不良、血糖异常等情况。解毒功能的减退则导致体内毒素无法正常清除，如血氨、胆红素等物质在体内蓄积，进一步加重肝脏和其他器官的损害。肝硬化还会对全身代谢产生广泛影响。由于肝脏是物质代谢的中心器官，肝硬化时肝脏功能的减退会导致碳水化合物、脂肪、蛋白质等物质的代谢紊乱。在碳水化合物代谢方面，患者可能出现糖耐量异常，表现为血糖升高或降低不稳定。脂肪代谢异常可导致血脂升高，增加心血管疾病的风险。蛋白质代谢紊乱则可引起尿素合成减少，血氨升高，加重肝性脑病的发生风险。此外，肝硬化还会影响激素的代谢和灭活，如雌激素、醛固酮等激素在体内的水平升高，导致患者出现蜘蛛痣、肝掌、腹水等症状。不伴临床型肝性脑病的肝硬化病人是指在临床上尚未出现明显肝性脑病症状的肝硬化患者。这类患者虽然没有典型的意识障碍、认知障碍和扑翼样震颤等表现，但可能已经存在潜在的脑功能改变。一些研究表明，不伴临床型肝性脑病的肝硬化患者在神经心理学测试中，可出现轻微的认知功能下降，如注意力、记忆力和执行功能等方面的异常。这些细微的改变可能与大脑神经递质的失衡、能量代谢的异常以及神经炎症等因素有关。尽管这些患者尚未表现出明显的临床症状，但他们发生肝性脑病的风险仍然较高，且其脑功能的潜在改变可能会影响患者的生活质量和预后。因此，对于不伴临床型肝性脑病的肝硬化病人，早期发现和干预其脑功能改变具有重要意义。2.3研究设计与对象选取2.3.1研究设计本研究采用前瞻性队列研究设计，对符合纳入标准的不伴临床型肝性脑病的肝硬化患者进行肝移植前后的动态观察。前瞻性队列研究能够对研究对象进行实时跟踪，在肝移植手术前后不同时间点进行静息态fMRI和神经心理学测试评估，最大程度地减少回忆偏倚和信息偏倚，从而更准确地反映肝移植对患者脑功能及认知和神经行为的影响。在肝移植前，对患者进行详细的病史采集、体格检查、实验室检查以及静息态fMRI扫描和神经心理学测试，全面了解患者术前的身体状况和脑功能状态。在肝移植后，按照预定的时间节点，再次对患者进行相同的检查和测试，对比分析肝移植前后的数据，观察脑功能的变化情况以及认知和神经行为的改善或变化趋势。同时，设立健康对照组，通过与对照组的数据对比，进一步明确肝硬化患者脑功能变化的特异性，增强研究结果的说服力。这种前瞻性队列研究设计有助于深入探究肝移植前后脑功能的动态变化过程，为揭示肝硬化患者肝移植后脑功能恢复机制提供有力的数据支持。2.3.2研究对象选取标准本研究选取年龄在18-60岁之间的肝硬化患者作为研究对象。选择这一年龄范围主要基于以下考虑：一方面，18岁以上的患者具备独立的认知和行为能力，能够较好地配合完成静息态fMRI扫描和神经心理学测试，确保数据的准确性和可靠性。另一方面，60岁以下的患者身体状况相对较好，肝移植手术的耐受性较高，术后恢复能力较强，能够更好地反映肝移植对脑功能的影响。同时，这一年龄段的患者在肝硬化患者群体中具有一定的代表性，研究结果更具推广价值。入选患者需无肝性脑病症状。这是因为本研究聚焦于不伴临床型肝性脑病的肝硬化患者，排除已有明显肝性脑病症状的患者，能够更准确地观察到肝移植对潜在脑功能改变的影响。肝性脑病患者的脑功能已经受到严重影响，其脑功能变化模式可能与不伴临床型肝性脑病的患者存在差异，若将其纳入研究，可能会干扰对目标患者群体脑功能变化的分析。通过严格筛选无肝性脑病症状的患者，能够更清晰地揭示肝移植前后脑功能的细微变化，为早期干预和治疗提供更有针对性的依据。患者需被联合肝肾移植中心评定可行进行肝移植。这一标准确保了研究对象具有接受肝移植手术的适应证和可行性。联合肝肾移植中心的评定是基于全面的评估，包括患者的肝功能、身体状况、其他器官功能等多方面因素。只有被评定为可行肝移植的患者，才能够真正经历肝移植手术前后的过程，从而实现对肝移植前后脑功能变化的研究。同时，这也保证了研究对象在手术风险和预后方面具有一定的同质性，减少了因手术可行性差异对研究结果的影响。2.3.3对照组选择本研究选取年龄、性别及受教育情况匹配的健康志愿者作为对照组。对照组在研究中起着至关重要的对照作用。首先，通过与对照组进行对比，可以明确不伴临床型肝性脑病的肝硬化患者脑功能是否存在异常，以及这些异常在哪些方面表现明显。例如，在静息态fMRI分析中，比较患者组和对照组的脑区功能连接、低频振幅等指标，能够发现肝硬化患者大脑在自发神经活动和功能网络连接方面的特异性改变。其次，对照组有助于排除因年龄、性别及受教育情况等因素对脑功能的影响。年龄、性别和受教育程度可能会对大脑的发育和功能产生一定影响，通过匹配这些因素，能够使研究结果更准确地反映肝硬化和肝移植对脑功能的作用。例如，年龄增长可能导致大脑功能的自然衰退，若不进行年龄匹配，可能会将年龄相关的脑功能变化误认为是肝硬化或肝移植引起的。最后，对照组还可以作为评估肝移植效果的参照标准。对比肝移植后患者与对照组的脑功能指标，能够直观地了解肝移植手术是否使患者的脑功能向正常水平恢复，以及恢复的程度如何，为评价肝移植手术对脑功能的改善效果提供客观依据。2.4数据采集与处理方法2.4.1MRI检查序列与参数设置MRI检查在[具体型号]磁共振成像仪上进行，采用标准头部正交线圈。常规颅脑检查序列包括矢状T1WI和横断T1WI、T2WI、FLAIR。矢状T1WI用于提供大脑的矢状面解剖结构信息，有助于观察大脑中线结构、脑室系统等的形态和位置。横断T1WI、T2WI和FLAIR则从不同角度和对比度展示大脑的解剖细节。T1WI对解剖结构的分辨力较高，能够清晰显示灰质、白质等组织的边界；T2WI对液体和水肿等病变较为敏感，可帮助发现脑内的异常信号；FLAIR序列则抑制了脑脊液的信号，突出了脑实质内的病变，尤其适用于检测脑白质病变和微小梗死灶等。功能像BOLD-EPI数据的采集参数设置为：TR/TE=3000/30ms，flipangle为90°，层厚4.0mm，间隔1.0mm，FOV=220mm×220mm，矩阵=64×64，共采集140帧，扫描时间为7.08min。重复时间（TR）设置为3000ms，能够保证在每个TR时间内，组织的纵向磁化矢量有足够的时间恢复，以便准确检测BOLD信号的变化。回波时间（TE）设为30ms，在这个时间点，BOLD信号的对比度最佳，能够有效反映大脑神经活动引起的血氧水平变化。翻转角（flipangle）为90°，使磁化矢量完全翻转到横向平面，产生最大的横向磁化分量，提高信号强度。层厚4.0mm和间隔1.0mm的设置在保证足够空间分辨率的同时，能够覆盖整个大脑，减少层间遗漏信息。视野（FOV）设置为220mm×220mm，矩阵64×64，可在合理的扫描时间内获得清晰的大脑图像，兼顾了空间分辨率和扫描效率。采集140帧数据，能够提供足够的时间序列信息，用于后续的数据分析和统计检验，提高结果的可靠性。2.4.2数据预处理步骤运用SPM5软件包对采集到的静息态fMRI数据进行预处理，主要包括时间点校正、头动校正、空间标准化和平滑运算等步骤。时间点校正旨在补偿由于不同层面扫描时间差异导致的时间延迟。在fMRI数据采集中，由于多层扫描的顺序性，不同层面的图像采集时间存在微小差异，这可能会引入时间上的误差，影响后续的数据分析。通过时间点校正，将所有层面的图像采集时间统一到一个参考时间点，确保数据在时间维度上的一致性，提高数据的准确性。头动校正是为了纠正受试者在扫描过程中的头部运动。即使受试者在扫描时尽力保持静止，仍难以避免微小的头部运动，如平移、旋转等。这些头部运动可能导致图像的位移、变形，产生虚假的信号变化，干扰对大脑真实功能活动的分析。头动校正通过计算图像之间的相对位移和旋转参数，对图像进行相应的变换，使所有图像在空间上对齐，消除头部运动对数据的影响，提高数据的可靠性。空间标准化是将个体的大脑图像映射到标准脑模板空间。不同个体的大脑在大小、形状和结构上存在一定差异，为了便于进行组间比较和统计分析，需要将所有个体的大脑图像统一到一个标准空间。SPM5软件包中通常采用MNI（MontrealNeurologicalInstitute）模板作为标准空间，通过非线性变换，将每个受试者的大脑图像与MNI模板进行匹配，使不同个体的大脑在空间上具有可比性，为后续的统计分析提供统一的基础。平滑运算是对图像进行高斯平滑处理。由于大脑的功能活动在空间上是连续分布的，而采集到的原始fMRI数据存在一定的噪声和空间分辨率限制。通过高斯平滑，使用一定大小的高斯核函数对图像进行卷积运算，使图像中的高频噪声得到抑制，同时增强相邻体素之间的相关性，突出大脑功能活动的整体特征，提高图像的信噪比，使后续的数据分析更加稳定和准确。这些预处理步骤相互配合，有效提升了数据质量，为后续的静息态fMRI分析提供了可靠的数据基础。2.4.3神经心理学测试内容本研究采用数字连线试验、数字符号试验及符号数字试验等对所有研究对象在MRI检查后进行神经心理学测试。数字连线试验要求受试者按照数字顺序依次连接纸上的数字，记录完成时间。该测试主要评估受试者的注意力、视觉搜索能力、手眼协调能力以及执行功能。在肝硬化患者中，这些认知功能可能受到脑功能改变的影响。例如，大脑额叶等区域的功能异常可能导致注意力不集中，影响受试者在数字连线试验中的表现，使其完成时间延长。数字符号试验中，受试者需要根据给定的数字-符号对应关系，在规定时间内尽可能多地填写与数字对应的符号。此测试主要考察受试者的注意力、视觉-运动协调能力、学习能力和工作记忆。肝硬化患者由于大脑神经递质失衡、能量代谢异常等因素，可能在这些认知方面出现障碍，导致数字符号试验的成绩下降。符号数字试验同样基于数字-符号对应关系，要求受试者快速识别符号并写出对应的数字。该测试侧重于评估受试者的视觉识别能力、注意力、信息处理速度和短期记忆。在不伴临床型肝性脑病的肝硬化患者中，这些认知能力的潜在损害可能通过符号数字试验得以体现。通过这些神经心理学测试，可以全面、客观地评估患者的认知和神经行为学表现。将测试结果与静息态fMRI数据相结合，能够深入探讨肝硬化患者脑功能变化与认知和神经行为之间的关系，为研究肝移植对患者脑功能及认知和神经行为的影响提供更丰富的信息。三、不伴临床型肝性脑病的肝硬化病人肝移植前静息态fMRI特征3.1与健康对照组对比分析3.1.1ALFF图像表现在ALFF图像分析中，不伴临床型肝性脑病的肝硬化病人与健康对照组相比，呈现出明显不同的静息态脑功能活动模式。肝硬化病人双侧额颞叶及前扣带回区域的静息态脑功能活动显著增高。额颞叶在大脑的认知、情感、语言和行为调控等方面发挥着核心作用。该区域脑功能活动的增高，可能是由于肝硬化导致体内毒素（如血氨等）蓄积，刺激大脑的代偿机制，使得额颞叶神经元活动增强，以维持大脑的正常功能。有研究表明，血氨升高可直接影响神经元的能量代谢和神经递质的合成与释放，导致神经功能紊乱。当血氨水平升高时，额颞叶神经元可能通过增加活动来补偿受损的神经功能，从而在ALFF图像上表现为功能活动增高。前扣带回参与认知控制、情绪调节和疼痛感知等重要生理过程。其功能活动的增高，可能与肝硬化病人在面对疾病压力和身体不适时，大脑对情绪和认知的调节机制异常有关。肝硬化病人长期面临疾病的困扰，心理压力较大，前扣带回的功能活动增强可能是大脑对这种应激状态的一种适应性反应。然而，肝硬化病人的顶枕叶及后扣带回静息态脑功能活动则明显减低。顶枕叶主要负责视觉信息的处理和空间感知。该区域功能活动的减低，可能影响肝硬化病人的视觉功能和空间认知能力。从病理生理角度分析，肝硬化导致的脑血流动力学改变和神经递质失衡，可能影响了顶枕叶神经元的正常功能。脑血流灌注不足会导致神经元缺血缺氧，影响其代谢和功能活动。神经递质如多巴胺、谷氨酸等失衡，也会干扰神经元之间的信号传递，进而导致顶枕叶功能活动降低。后扣带回是默认模式网络（DMN）的关键组成部分，主要参与自我参照思维、情景记忆提取和注意力分配等高级认知功能。其功能活动的减低，提示肝硬化病人在静息状态下的大脑自发活动模式和认知功能可能发生了改变。有研究指出，后扣带回功能异常与认知障碍密切相关。肝硬化病人后扣带回功能活动减低，可能是其潜在认知功能下降的影像学表现之一，这可能与疾病导致的大脑代谢紊乱和神经损伤有关。这些脑区ALFF值的变化，反映了肝硬化病人在肝移植前大脑不同区域能量代谢和神经活动的异常，为进一步理解肝硬化对脑功能的影响提供了重要线索。3.1.2FALFF及ReHo图像表现在FALFF图像分析中，不伴临床型肝性脑病的肝硬化病人静息态脑功能活动呈现出独特的模式。与健康对照组相比，肝硬化病人静息态脑功能活动增高区广泛分布于双侧额颞顶枕叶。额叶在大脑的执行功能、决策制定、注意力控制和行为调节等方面起着至关重要的作用。该区域功能活动的增高，可能表明肝硬化病人在面对疾病带来的身体和心理压力时，大脑通过增强额叶的功能活动来维持对各种认知和行为的控制。例如，在应对日常生活中的各种任务时，肝硬化病人可能需要更多地依赖额叶的功能来集中注意力、做出决策和调节行为。颞叶主要负责听觉、语言理解、记忆和情感处理等功能。颞叶功能活动的增高，可能与肝硬化病人在语言和记忆方面的代偿机制有关。一些肝硬化病人可能会出现语言表达和理解能力的轻微下降，大脑通过增强颞叶的功能活动来补偿这些受损的功能。顶叶参与空间感知、躯体感觉和运动控制等功能。顶叶功能活动的增高，可能反映了肝硬化病人在维持身体平衡、协调运动和感知空间位置等方面的适应性改变。枕叶作为视觉信息处理的主要区域，其功能活动的增高，可能与大脑对视觉信息的处理策略调整有关。肝硬化病人可能由于身体状况的改变，对视觉信息的依赖程度增加，从而导致枕叶功能活动增强。在ReHo图像上，肝硬化病人同样表现出静息态脑功能活动增高区范围明显大于减低区的特点。ReHo主要反映脑功能区局部神经元活动的一致性和协同性。增高区范围的扩大，表明肝硬化病人大脑多个区域内神经元之间的功能连接和协同活动增强。这种增强可能是大脑在面对肝硬化导致的病理生理改变时，为维持正常脑功能而进行的一种代偿机制。在肝硬化状态下，体内的代谢紊乱和毒素蓄积会对大脑神经元产生损害，导致神经元之间的信号传递和协同活动受到影响。为了弥补这种损害，大脑通过增强局部神经元之间的连接和协同活动，来维持大脑功能的相对稳定。然而，这种代偿机制也可能存在一定的局限性。随着病情的进展，当大脑的代偿能力无法满足需求时，可能会出现脑功能失代偿，导致认知和神经行为障碍的发生。肝硬化病人静息态脑功能活动增高的模式，提示其大脑在肝移植前已经发生了适应性改变，但这些改变对患者长期预后的影响仍有待进一步研究。3.2单纯性肝硬化与伴轻微肝性脑病的肝硬化病人对比3.2.1ALFF图像分析在ALFF图像分析中，单纯性肝硬化与伴轻微肝性脑病的肝硬化病人之间未观察到明显的模式差异。这可能是由于ALFF信号受到多种因素的影响，如静脉血、脑脊液及微灌注等，导致其敏感性和稳定性相对较差。这些干扰因素可能掩盖了单纯性肝硬化和伴轻微肝性脑病的肝硬化病人之间潜在的脑功能活动差异。例如，静脉血中的去氧血红蛋白会产生磁敏感伪影，影响ALFF信号的准确性。脑脊液的波动也可能导致图像噪声增加，干扰对脑功能活动的准确评估。此外，个体之间的生理差异，如脑血流动力学的不同，也可能对ALFF信号产生影响，使得在检测两组病人脑功能活动差异时存在一定的局限性。虽然从理论上讲，伴轻微肝性脑病的肝硬化病人由于存在更严重的神经功能损伤，其脑功能活动模式可能与单纯性肝硬化病人有所不同，但在ALFF图像上未能清晰地显示出这种差异。这提示在研究肝硬化病人脑功能变化时，仅依靠ALFF图像分析可能无法全面、准确地揭示不同病情阶段病人脑功能的细微差异，需要结合其他分析方法进行综合评估。3.2.2FALFF及ReHo图像分析在FALFF及ReHo图像分析中，伴轻微肝性脑病的肝硬化病人表现出额颞顶枕叶静息态脑功能活动增高的范围更为广泛，明显多于减低的区域。从病理生理角度分析，伴轻微肝性脑病的肝硬化病人由于肝功能受损更为严重，体内毒素（如血氨等）蓄积更多，对大脑神经细胞的损伤和刺激更为显著。为了维持大脑的正常功能，大脑可能通过增强额颞顶枕叶等多个脑区的神经元活动来进行代偿。额叶在认知、情感和行为控制等方面发挥重要作用，其功能活动的增强可能是大脑为了应对认知和行为障碍而做出的适应性反应。颞叶参与语言、记忆和情感处理等功能，该区域功能活动的增高可能与病人在语言和记忆方面的功能受损后，大脑试图通过增加神经元活动来补偿有关。顶叶主要负责空间感知和躯体感觉，其功能活动的增强可能与病人在维持身体平衡和感知空间位置等方面的需求增加有关。枕叶作为视觉信息处理的关键区域，其功能活动的增高可能反映了大脑对视觉信息处理的调整，以适应身体状况的改变。ReHo图像上显示的功能活动增高范围扩大，表明伴轻微肝性脑病的肝硬化病人大脑局部神经元之间的协同活动和功能连接进一步增强。这可能是大脑在面对更严重的病理损伤时，通过加强局部神经元之间的相互作用来维持脑功能的相对稳定。然而，这种代偿机制也存在一定的限度，当病情进一步恶化，大脑的代偿能力无法满足需求时，可能会导致脑功能失代偿，出现更严重的认知和神经行为障碍。这些发现提示，在临床实践中，对于伴轻微肝性脑病的肝硬化病人，应更加关注其脑功能的变化，及时采取有效的治疗措施，以延缓病情进展，改善患者的预后。FALFF及ReHo图像上的这些差异，也为早期诊断和评估轻微肝性脑病提供了潜在的影像学指标，有助于临床医生更准确地判断患者的病情，制定个性化的治疗方案。四、肝移植后静息态fMRI表现及与术前对比4.1肝移植后1月静息态fMRI特征4.1.1ALFF图像变化肝移植后1个月，通过对ALFF图像的分析，发现患者大脑的静息态脑功能活动发生了显著变化。与术前相比，双侧额颞叶的静息态脑功能活动呈现出明显的减低趋势。在肝硬化状态下，由于肝功能受损，体内毒素蓄积，大脑为了维持正常功能，双侧额颞叶神经元活动增强，在ALFF图像上表现为功能活动增高。而肝移植后，随着肝脏功能的逐渐恢复，体内毒素水平降低，大脑的代偿机制逐渐减弱，双侧额颞叶的神经元活动也相应减少，导致ALFF值降低。这种变化表明，肝移植手术有效地改善了肝脏的代谢和解毒功能，减轻了毒素对大脑的刺激，使大脑的神经活动逐渐恢复到正常水平。与此同时，顶枕叶的静息态脑功能活动较术前明显增高。术前，由于肝硬化导致的脑血流动力学改变和神经递质失衡，顶枕叶神经元的正常功能受到影响，表现为功能活动减低。肝移植后，肝脏功能的恢复改善了脑血流灌注，调节了神经递质的平衡，为顶枕叶神经元的正常功能提供了有利条件，使得顶枕叶的功能活动逐渐增强，ALFF值升高。这一变化提示，肝移植手术对改善顶枕叶的功能具有积极作用，有助于恢复患者的视觉功能和空间认知能力。这些ALFF图像上的变化，为评估肝移植后脑功能的恢复提供了重要的影像学依据。通过观察双侧额颞叶和顶枕叶ALFF值的变化，可以直观地了解肝移植手术对大脑不同区域功能的影响，判断脑功能的恢复程度，为临床治疗和康复提供指导。4.1.2FALFF及ReHo图像变化在FALFF及ReHo图像上，肝移植后1个月的患者表现出静息态脑功能活动范围较术前减小的特征。术前，不伴临床型肝性脑病的肝硬化病人在FALFF及ReHo图像上显示静息态脑功能活动增高区遍及双侧额颞顶枕叶，范围明显大于减低区，这是大脑对肝硬化病理状态的一种代偿反应。然而，肝移植后，随着肝脏功能的恢复，体内代谢逐渐趋于正常，大脑不再需要通过广泛增强多个脑区的功能活动来维持正常功能。因此，在FALFF图像上，双侧额颞顶枕叶等脑区的功能活动增高范围减小，表明大脑神经元活动的增强程度得到了缓解，逐渐向正常水平恢复。从ReHo图像来看，其反映的是脑功能区局部神经元活动的一致性和协同性。术前，肝硬化病人大脑多个区域内神经元之间的功能连接和协同活动增强，以代偿肝脏功能受损对大脑的影响。肝移植后1个月，ReHo图像上显示静息态脑功能活动范围减小，说明大脑局部神经元之间的协同活动和功能连接在逐渐调整，不再像术前那样过度增强，而是恢复到更接近正常的水平。这种变化反映了肝移植后患者大脑功能活动模式的逐渐恢复，提示大脑在肝移植后能够逐渐适应肝脏功能的改善，调整自身的功能活动，以实现更好的神经功能整合。FALFF及ReHo图像上的这些变化，为深入理解肝移植后脑功能的恢复机制提供了重要线索，有助于进一步评估肝移植手术对患者脑功能的长期影响。4.2肝移植前后神经心理学测试结果对比4.2.1数字连线试验结果分析肝移植术后1个月，对患者进行数字连线试验，结果显示试验时间较术前有所延长，但经统计学检验，差异无统计学意义（t=-1.376，p=0.897）。从认知心理学角度来看，数字连线试验主要考察受试者的注意力、视觉搜索能力、手眼协调能力以及执行功能。在肝硬化患者中，这些认知功能可能受到脑功能改变的影响。术前，肝硬化导致的体内毒素蓄积、脑血流动力学改变以及神经递质失衡等因素，可能已经对患者的大脑功能产生了一定的损害，影响了上述认知功能。然而，术后1个月数字连线试验时间虽有延长趋势却无统计学意义，可能存在以下原因。一方面，肝移植手术虽然改善了肝脏的代谢和解毒功能，减少了毒素对大脑的损害，但大脑功能的恢复是一个渐进的过程，术后1个月时间较短，大脑的神经功能尚未完全恢复到正常水平，之前受损的认知功能仍在恢复过程中，尚未出现明显的改善。另一方面，手术本身以及术后的恢复过程对患者的身体和心理造成了一定的应激，这种应激状态可能会干扰患者在数字连线试验中的表现，导致试验时间延长。例如，术后患者可能会因为身体不适、对手术效果的担忧等因素，出现注意力不集中、焦虑等情绪，从而影响其在试验中的反应速度和准确性。此外，个体差异也可能对数字连线试验结果产生影响。不同患者的身体状况、心理素质以及对手术的适应能力不同，这些因素都可能导致试验结果的差异。尽管数字连线试验时间延长无统计学意义，但这并不意味着患者的脑功能没有发生改变。结合静息态fMRI结果，术后大脑的功能活动模式已经开始向正常化方向发展，说明脑功能正在逐渐恢复。数字连线试验时间的变化趋势提示，在肝移植后的康复过程中，仍需关注患者认知功能的变化，进一步研究大脑功能恢复与认知功能改善之间的关系。4.2.2数字符号试验及符号数字试验结果分析在肝移植术后1个月的神经心理学测试中，数字符号试验及符号数字试验测试评分较术前减低，且差异存在统计学意义（t=-3.003，p=0.009；t=-3.108，p=0.007）。数字符号试验主要评估受试者的注意力、视觉-运动协调能力、学习能力和工作记忆。符号数字试验则侧重于考察受试者的视觉识别能力、注意力、信息处理速度和短期记忆。这两项试验评分的减低，表明肝移植术后1个月患者在这些认知和神经行为学方面出现了明显的改变。从神经生物学角度分析，肝硬化患者在术前由于肝功能受损，体内代谢紊乱，毒素蓄积，已经对大脑的神经细胞和神经递质系统造成了一定程度的损伤。肝移植手术虽然能够改善肝脏功能，减少毒素对大脑的进一步损害，但在术后早期，大脑神经细胞的修复和神经递质系统的恢复需要一定时间。在这个过程中，患者的认知和神经行为功能可能会受到影响，导致数字符号试验和符号数字试验评分降低。例如，大脑前额叶皮质在注意力和执行功能中起着关键作用，肝硬化患者术前该区域可能已经受到毒素的影响，神经细胞功能受损。术后1个月，虽然肝脏功能有所改善，但前额叶皮质神经细胞的修复尚未完成，其功能仍未恢复正常，从而影响了患者在数字符号试验和符号数字试验中的表现。对比静息态fMRI结果，术后1个月患者大脑的静息态脑功能活动模式已经开始向正常人恢复，如ALFF图像显示双侧额颞叶静息态脑功能活动较术前减低，顶枕叶较术前增高，FALFF及ReHo图像上静息态脑功能活动范围均小于术前。然而，神经心理学测试结果却显示认知和神经行为功能下降，这看似存在矛盾。实际上，静息态fMRI反映的是大脑的自发神经活动和功能连接，而神经心理学测试评估的是患者在具体认知任务中的表现。术后大脑功能活动模式的改变并不一定能立即转化为认知和神经行为功能的改善。大脑功能的恢复是一个复杂的过程，涉及到神经细胞的修复、神经递质的平衡、神经环路的重建等多个方面。虽然静息态fMRI显示大脑功能活动在向正常化发展，但在术后早期，这些变化可能还不足以完全恢复患者的认知和神经行为功能。此外，手术应激、术后用药以及患者的心理状态等因素也可能对神经心理学测试结果产生影响。手术应激可能导致患者的身体和心理处于一种应激状态，影响其注意力和反应能力。术后使用的一些药物可能会对大脑的神经功能产生一定的副作用，干扰患者的认知和神经行为。患者对手术的担忧和焦虑等心理状态也可能影响其在测试中的表现。这些因素综合作用，导致了神经心理学测试结果与静息态fMRI结果之间的差异。五、结果讨论5.1肝移植对不伴临床型肝性脑病的肝硬化病人脑功能的影响机制肝移植作为治疗终末期肝硬化的有效手段，对不伴临床型肝性脑病的肝硬化病人脑功能产生了显著影响。从能量代谢角度来看，肝硬化状态下，肝脏功能受损，体内毒素蓄积，尤其是血氨水平升高，干扰了大脑的能量代谢。血氨可抑制大脑中的三羧酸循环，使大脑细胞能量供应不足。在本研究中，术前不伴临床型肝性脑病的肝硬化病人ALFF图像显示双侧额颞叶及前扣带回静息态脑功能活动增高，这可能是大脑为了维持正常功能，通过增强这些脑区的神经元活动来补偿能量代谢不足。而肝移植后，随着肝脏功能的恢复，体内毒素水平降低，大脑的能量代谢逐渐恢复正常，双侧额颞叶的静息态脑功能活动较术前减低，表明大脑不再需要过度增强这些脑区的活动来维持能量平衡。从脑功能区局部联系角度分析，术前肝硬化病人FALFF及ReHo图像显示静息态脑功能活动增高区遍及双侧额颞顶枕叶，范围明显大于减低区，这表明大脑通过增强多个脑区的功能活动和局部神经元之间的协同作用，来代偿肝脏功能受损对脑功能的影响。然而，这种代偿机制在一定程度上打破了大脑正常的功能活动模式。肝移植后，随着肝脏功能的改善，大脑各脑区的功能活动逐渐恢复到正常水平，FALFF及ReHo图像上静息态脑功能活动范围减小，提示大脑局部神经元之间的协同活动和功能连接逐渐恢复正常。氨代谢在肝移植对脑功能的影响中起着关键作用。肝硬化时，肝脏对氨的代谢能力下降，血氨升高，可通过血脑屏障进入大脑，对神经细胞产生毒性作用。肝移植后，肝脏恢复正常的氨代谢功能，血氨水平降低，减轻了对大脑神经细胞的损害，从而促进脑功能的恢复。神经递质的变化也不容忽视。肝硬化患者体内神经递质失衡，如γ-氨基丁酸（GABA）、多巴胺等水平异常，影响了神经信号的传递和大脑的正常功能。肝移植后，随着肝脏功能的恢复，神经递质水平逐渐趋于正常，改善了神经信号的传递，有助于脑功能的恢复。肝移植通过改善肝脏功能，调节能量代谢、氨代谢和神经递质水平，使不伴临床型肝性脑病的肝硬化病人静息态脑功能活动模式向正常人恢复。这一过程涉及多个生理和病理机制的相互作用，为进一步理解肝硬化患者脑功能变化和肝移植的治疗效果提供了重要的理论依据。5.2静息态fMRI在监测肝移植后脑功能恢复中的优势与神经心理学测试相比，静息态fMRI在监测肝移植后脑功能恢复方面具有独特优势。在本研究中，术后1个月神经心理学测试显示数字连线试验时间延长无统计学意义，数字符号试验及符号数字试验测试评分减低有统计学意义，表明患者在这些认知和神经行为学方面未见明显改善。然而，静息态fMRI结果却显示，术后1个月患者大脑的静息态脑功能活动模式已经开始向正常人恢复，如ALFF图像上双侧额颞叶静息态脑功能活动较术前减低，顶枕叶较术前增高，FALFF及ReHo图像上静息态脑功能活动范围均小于术前。这表明静息态fMRI能够在神经心理学指标未见明显改善时，敏感地监测到中枢神经系统功能的改善。从生理机制角度来看，静息态fMRI反映的是大脑的自发神经活动和功能连接，能够直接探测大脑神经细胞的活动状态和脑区间的相互作用。而神经心理学测试评估的是患者在特定认知任务中的表现，受到多种因素的影响，如患者的注意力、情绪状态、对测试任务的熟悉程度等。在肝移植后的恢复过程中，大脑神经细胞的修复和功能连接的重建是一个逐渐的过程。静息态fMRI能够实时捕捉到这些细微的变化，即使在患者主观认知和行为尚未表现出明显改善时，也能检测到大脑功能的恢复趋势。例如，大脑神经元之间的突触连接在肝移植后逐渐修复，神经递质的传递逐渐恢复正常，这些变化会在静息态fMRI的功能连接分析中得到体现。而神经心理学测试可能需要等到大脑功能恢复到一定程度，足以影响患者在具体认知任务中的表现时，才能检测到变化。静息态fMRI还具有客观性和可重复性高的优点。其数据采集和分析过程相对标准化，减少了人为因素的干扰，能够提供更准确、可靠的脑功能信息。相比之下，神经心理学测试结果容易受到测试环境、测试人员和患者个体差异等因素的影响。不同的测试环境可能会使患者产生不同的心理状态，从而影响测试结果。不同的测试人员在指导和评分过程中也可能存在一定的主观性差异。患者的个体差异，如文化背景、教育程度、性格特点等，也会对神经心理学测试结果产生影响。静息态fMRI能够避免这些因素的干扰，为临床监测肝移植后脑功能恢复提供更稳定、客观的指标。在临床实践中，静息态fMRI可作为一种重要的辅助工具，与神经心理学测试相结合，更全面地评估肝移植患者脑功能的恢复情况。通过定期进行静息态fMRI检查，医生能够及时了解患者脑功能的动态变化，调整治疗和康复方案，为患者的康复提供更有力的支持。5.3研究结果对临床治疗与康复的指导意义基于本研究结果，为肝硬化病人肝移植后的治疗方案制定和康复训练开展提供以下建议。在药物治疗调整方面，鉴于肝移植后大脑功能的恢复与氨代谢、神经递质平衡密切相关，可针对性地使用调节氨代谢和神经递质水平的药物。例如，对于血氨水平仍较高的患者，可使用乳果糖等药物，通过酸化肠道环境，减少氨的吸收，促进氨的排出，降低血氨对大脑神经细胞的毒性作用。同时，可根据患者神经递质的变化情况，考虑使用调节神经递质的药物。若发现患者γ-氨基丁酸（GABA）水平异常，可适当使用GABA受体调节剂，调节神经信号传递，改善大脑功能。在肝移植后的早期阶段，由于患者的认知和神经行为功能可能受到手术应激、药物副作用等因素的影响，可适当使用一些神经营养药物，如甲钴胺、脑蛋白水解物等，促进神经细胞的修复和再生，改善神经功能。在神经康复训练方面，应根据患者的具体情况制定个性化的训练方案。对于在神经心理学测试中表现出认知功能障碍的患者，如数字符号试验和符号数字试验评分减低的患者，可开展针对性的认知训练。设计注意力训练任务，如让患者进行注意力集中的游戏，如拼图、找不同等，提高患者的注意力水平。通过记忆训练，如背诵单词、故事等，增强患者的记忆力。对于视觉-运动协调能力和信息处理速度下降的患者，可进行相关的训练，如让患者进行绘画、手工制作等活动，提高视觉-运动协调能力；通过限时阅读、计算等练习，提高信息处理速度。针对患者的心理状态，开展心理康复训练也十分重要。肝移植患者在术后往往面临较大的心理压力，可能出现焦虑、抑郁等情绪问题，这些情绪问题会影响患者的康复效果。可通过心理咨询、心理疏导等方式，帮助患者缓解心理压力，调整心态，增强康复的信心。组织患者参加康复小组活动，让患者之间相互交流、支持，共同面对疾病带来的挑战，促进心理康复。本研究结果为肝硬化病人肝移植后的治疗和康复提供了重要的理论依据和实践指导。通过合理的药物治疗调整和针对性的神经康复训练，有望促进患者脑功能的恢复，改善患者的认知和神经行为功能，提高患者的生活质量。六、研究结论与展望6.1研究主要结论总结本研究运用静息态fMRI技术，对不伴临床型肝性脑病的肝硬化病人进行肝移植前后的脑功能研究，取得了一系列重要成果。通过对比不伴临床型肝性脑病的肝硬化病人与健康对照组的静息态fMRI图像，发现肝硬化病人双侧额颞叶及前扣带回静息态脑功能活动增高，顶枕叶及后扣带回静息态脑功能活动减低。而在FALFF图像及ReHo图像上，静息态脑功能活动增高区遍及双侧额颞顶枕叶，范围明显大于减低区，呈现出肝硬化病人特有的静息态脑功能活动增高模式。这表明肝硬化病人在肝移植前，大脑已经出现了明显的功能改变，这些改变可能与肝脏功能受损导致的体内毒素蓄积、代谢紊乱等因素有关。进一步对比单纯性肝硬化与伴轻微肝性脑病的肝硬化病人，虽然在ALFF图像上未观察到明显差异，但在FALFF图像和ReHo图像上，伴轻微肝性脑病的肝硬化病人额颞顶枕叶的静息态脑功能活动增高范围更为广泛，明显多于减低区域。这提示伴轻微肝性脑病的肝硬化病人脑功能受损程度相对更严重，大脑可能需要通过增强更多脑区的功能活动来代偿。对照组、单纯性肝硬化病人、轻微性肝性脑病病人的脑功能活动呈现出连续变化的过程，单纯性肝硬化和轻微性肝性脑病病人均处于临床型肝性脑病的前期阶段。肝移植后1个月，病人的静息态脑功能活动模式发生了显著变化。ALFF图像显示双侧额颞叶静息态脑功能活动较术前减低，顶枕叶较术前增高。FALFF及ReHo图像上，静息态脑功能活动范围均小于术前，表明肝移植后病人静息态脑功能活动模式逐渐向正常人恢复。这说明肝移植手术有效地改善了肝脏功能，减轻了毒素对大脑的损害，促进了大脑神经功能的恢复。在神经心理学测试方面，术后1月与术前比较，数字连线试验时间延长，但差异无统计学意义；数字符号试验及符号数字试验测试评分减低，差异存在统计学意义。这表明肝移植术后1个月，病人在某些认知和神经行为学方面出现了改变。结合静息态fMRI结果，虽然术后大脑的静息态脑功能活动已经开始向正常化方向发展，但神经心理学指标未见明显改善，甚至在部分测试中出