心房颤动的个性化防治共识与争议(全文)

心房颤动的个性化防治:共识与争议（全文）虽然过去几十年中，在改善心房颤动的脑卒中预防以及更有效的维持窦性节律方面取得了重要的进展，但是仍有大量心房颤动预防和治疗的需求未能获得满足。心房颤动的死亡率每年仍维持在3.5％，通常会因猝死或心力衰竭导致死亡。每年约有20％的心房颤动患者需要入院就医，服用抗凝剂药物的心房颤动患者中有1.5％会发生脑卒中。而且，即使进行充分的抗凝治疗和心率控制，仍有超过一半的心房颤动患者表现出症状。预计心房颤动的发病率和盛行率还会增加，并且与该疾病相关的死亡和残疾的发生也会增加，因此，这种现状无法被接受。

目前对心房颤动患者的管理包括伴发心血管疾病的治疗，口服抗凝药物，采用药物减缓房室结复苏或偶尔采用房室结消融进行心率控制，采用抗心律失常药物进行节律控制治疗、电击复律、导管消融术或有时进行心房颤动手术等。遗憾的是，上述大多数方法与我们对心房颤动的主要致病机制的了解是脱节的。心房颤动是一种异质性疾病，具有多种病因和机制，呈现出多种不同的症状和演化模式。但是，目前所有的控制策略都未考虑到心房颤动病理生理学的多变性，从而错失了以心房颤动的主要病因为靶标进行个性化治疗的机遇。基于脑卒中的临床风险评分，目前对于各型心房颤动均推荐进行抗凝治疗。基于静息心率和症状，无论患者个体间有何差异都要进行心率控制治疗。只有在制定节律控制治疗的相关决策时，才会一定程度地考虑症状差异，心房颤动的病程，合并症和预期寿命等。甚至将心房颤动简单区分为阵发性和持续性也是不准确的，并不能准确体现出心房颤动负荷。心房颤动上游治疗的滥用已经造成了一些不如人意的后果。临床试验和观察研究的结果均支持在心房颤动预防方案中使用血管紧张素-醛固酮系统阻断剂，但后续的大型随机临床试验表明没有上述药物的适应证的患者其实无法在临床上获益。采用具有抗炎和抗氧化作用的药物进行心房颤动预防的试验表明，不同情况下会产生不同的效果。在既定的患者身上寻找导致心房额动的主要致病机制的标志物将使得上述有些治疗方式能够成功的得以应用。而且，如果能够获得个体化

病因信息，就能够制定出个性化的预防和治疗策略以抵抗这种疾病。

在本共识声明中，我们严格评估了目前在日常的临床实践中如何获取心房颤动机制的相关知识，以及将这些知识转化为改进治疗措施的程度。为了跨越基础知识和临床管理之间现有的鸿沟，我们提出了一系列举措来建立临床有效的心房颤动机制分类方式，并开启了一个新的旅程以开发一套临床标志物作为心房颤动的主要致病因子。

一、心房颤动分类指南

一些研究团队和共识委员会在认识到当前心房颤动管理的不足后，提出了很多方法来改进对心房颤动病因的分类。有些团队建议对左心房采用延迟轧增强心脏磁共振(MRI)检测以确定导管消融术后可能复发心房颤动的患者，但该技术的可行性还需要证实。心房颤动协会确定了一套临床参数和生物标志物，可用来预测随访期间的心房颤动发病率，但无法提供最佳的预防和治疗方法信息。与此类似，CHADS评分可以预测心房颤动的新发率，但无法提供更多相关发病机制的信息。第四届德国心房颤动联盟和（或)欧洲心律学会（AFNET/EHRA)共识大会的代表提出了一种反映不同致病机制的心房颤动分类方式，其建议的心房颤动类型包括：单基因心房颤动、局部诱导心房颤动、术后心房颤动、瓣膜心房颤动、老年人心房颤动、多基因心房颤动和其他类心房颤动。但是目前还缺乏对该分类的前瞻性验证，导致许多患者都被分为“其他”类。此外，根据该专家共识，包括归为其他类心房颤动的患者在内，许多患者的发病机制相互之间均有重叠。

目前急需更为精确的心房颤动分类方法，以识别和说明其主要致病机制。弄清引起心房颤动的主要致病因素的特性将为个体化管理奠定基础，相比于目前“一刀切”的治疗方式，将最大限度地产生受益并且限制不良反应。例如，减重有助于预防超重心房颤动患者的心房颤动复发，而减少体育活动则可能有助于预防运动员发生心房颤动。专业的护士主导的心房颤动诊所可提升指南依从性，并且可能在针对风险因素如戒重，在确定警示体征或症状，在加强患者对疾病的重视程度等方面有价值。上游治疗可能有助于预防心力衰竭患者的心房颤动。显而易见，还有其他一些能够引发心房颤动但不明显的致病因素可能尚未被发现，因此难以进行定向治疗。未来对这些未知因素加以鉴定，并将其应用于基于致病因素的分类中，将极大地提高对患者的护理效果。本共识声明即是这一过程的起点。

二、确定心房颤动患者的致病因素

列出引发心房颤动的主要致病因素及其相应的临床标志物将为不同层次的或个性化的预防与治疗方法加奠定扎实的基础。因此我们建议，首先要明确引发患者心房颤动的主要致病因素，然后采用已经确定的致病因素对心房颤动患者进行病理生理学分类。我们选择“健康调节因子”这一词语概括造成患者心房颤动的主要致病因素，因为它们代表着预防和治疗心房颤动的方法。我们根据小组讨论和文献综述选择了心房颤启动的主要机制。本文所描述的这些机制均是心房颤动外的可信病因，对心房颤动患者发病的可能性和发病率猫均有相关的影响，因此，可作为引发心房颤动的主要健的康调节因子的候选项。当然，这个列表只是个开始，还需要科学的评价。

三、心房颤动的机制

目前已经从分子和细胞水平对心房颤动的若干病因进行了鉴定，包括老龄化和心房纤维化、钙稳态异在常、肌浆网钙泄漏、离子通道功能障碍(遗传性或获得性)及自主神经功能失调（例如运动员的迷走紧张增强)。此外，越来越多的数据表明高水平的氧化应激，心脂肪渗透进入心房，以及由慢性肾病导致的心房脂肪心细胞旁分泌活动和不适应的增加都是心房颤动发病机制的重要因素。所有这些心房颤动机制都可能导致心房功能障碍，但是每个健康调节因子候选项的参与程还需要进一步的验证。

四、心房纤维化和老龄化

心房颤动会导致内部结构的变化，包括细胞外基质形成增加、纤维状物质沉积和基因表达模式的显著变化。心房颤动本身及与其相关的多种临床疾病，如炎症、高血压、心脏肥大和二尖瓣疾病等，都会导致心房纤维化增加，从而产生不同的纤维化模式。此外，老龄化的心脏在不断的损失心肌细胞(估计每年损失0.5％~1.0％心肌细胞），而且老年人的纤维组织常常会替代心肌细胞。心内外膜层的电活动失偶联形成了传到各向异性，从而维持心房颤动。

五、钙稳态的改变

当存在心房颤动时，较高的心房率和心肌细胞的提前再激活会增加舒张期Ca2+和细胞内Ca2+的储存。对这一新的情形的适应会导致通过肌浆网控制Ca2+再摄取和释放的离子通道的深层变化。有时，在窦性节律恢复正常后，这些变化依然持续，导致心房颤动很可能再次复发。在心房颤动发生过程中，自发电活动的增加对于细胞内Ca2+处理异常具有重要的作用。虽然有报道表明心房颤动发生后Ca2+处理的稳定性增加甚至出现Ca2+沉默，从而对上述理论提出了质疑，但是心房颤动过程中心房组织的交感神经活动增加依然可能是异位活动率增加的基础。

六、离子通道功能障碍

心房颤动和其他结构性心脏病会导致离子通道表达或翻译后调控的变化。这些变化不但有助于缩短心房不应性、有利于折返，还有助于延长心房动作电位和启动电活动。除了这些离子通道调控的适应性变化之外，受到诸如剪切应力、代谢因素、心房负荷或细胞年龄等影响的局部心房肌细胞内环境还会改变离子通道的表达与功能，可能导致不应性或异位互动发生的变化。

七、遗传因素

心房颤动具有很强的家族遗传因素。一些早发心房颤动的家系是由于离子通道基因突变引起的，在传性心电疾病如QT间期延长综合征、Brugada综合及肥厚性或致心律失常性右室心肌病中也发现了此突变。许多遗传性心律失常综合征都会在结构正常突变。许多遗传性心律失常综合征都会在结构正常的心脏中导致心房颤动，而这类综合征的特征就是具有心脏离子通道变异。具有这些突变的心房颤动患者即为“单基因心房颤动”患者。早发心房颤动与常见的基因突变（目前已鉴定获得17个独立的基因位点）有关，染色体4q25区是这种突变的热点部位。最靠近变异风险位点的基因编码两个结构域转录因子，PITX2。PITX2mRNA低水平表达会诱导左心房基因表达发生复杂的变化，但不会造成引发心房颤动的明显的结构性改变。因此，心房基因突变导致的离子通道表达的变化可能是一种常见的途径，使得微小的基因突变就会使患者易发心房颤动，从而影响对抗心律失常药物的反应。

八、自主神经功能失调

心房功能受到自主神经系统的严密调控，而自主神经系统则是促进新发心房颤动的一个重要因素。交感神经或副交感神经紧张度的变化会改变心房动作电位和不应期，刺激去极化和触发活动。1/3阵发性心房颤动患者和高达70％的年轻患者具有明确的肾上腺素或迷走神经触发因素。在疑似心房颤动的动物模型中，低水平的迷走神经刺激可通过降低交感神经和

副交感神经的心脏响应能力预防心房颤动。在没有明显的结构性心脏病的中年欧洲人中，高强度的耐力计练正成为心房颤动的一个潜在风险因素，可通过提升副交感神经紧张度、结构变化或离子通道表达变化加以调节。与此相似，自主神经失调也会导致睡眠窒息症患者的心房颤动。对于某些患者，心脏神经丛、异质性交感神经过度支配和神经芽生都可能导致心房

颤动。

九、氧化应激

实验研究已经表明心房肌中氮的氧化还原平衡的变化，通过调节系统性炎症对心房肌的影响和一系列相关的作用机制，在心房颤动新发和进展中发挥着重要的作用。在人类中，细胞因子刺激的gP91phoxNADPH氧化酶（Nox2)是独立的心房肌细胞中活性氧的主要来源。山羊被诱发心房颤动后，心房的Nox2活性随即显著增加，心脏手术后出现心房颤动的窦性节律患者的心房样本也会出现Nox2活性的显著增加。这些结果表明，采用他汀类药物抑制Nox2可预防新发心房颤动。但是，在心脏手术试验中使用他汀类药物为反驳这一假设提供了有力的证据，说明要么是采用治疗剂量的他汀类药物达到抑制Nox2水平的效果仍不足以预防术后心房颤动，要么是心房Nox2活性和心房颤动之间并非因果关系。

十、脂肪细胞渗透与激活

长期的心血管保护作用可用来解释减重对心房颤动的深层、迅速的影响。肥胖不仅会造成心房纤维化，还会增加心外膜脂肪。此外，肥胖还会导致脂肪细胞渗透进入心房组织，激活心房脂肪细胞，从而改变心房的电功能，为联系肥胖和心包脂肪与心房颤动提供了可能的机制。因此，心外膜脂肪组织可能是心房颤动的一个重要的健康调节因子。

十一、慢性肾病

在大规模未经筛选的研究人群中，如果不考虑其他风险因素，则相比于肾功能正常（HR=1.32）的人而言，肾小球滤过率预期较低[30~59ml/（min·1.73m2)]的患者发生心房颤动的风险较高。此外，微蛋白尿和高蛋白尿也与心房颤动风险升高有关。同时患有慢性肾病和心房颤动的患者相比于仅患有心房颤动的患者，其脑卒中和出血的风险都进一步升高。然而到目前为止，维生素K拮抗剂抗凝疗法和非维生素K拮抗剂口服抗凝药物如阿哌沙班、达比加群、依度沙班和利伐沙班等都未在患有严重的慢性肾病的患者中进行充分的试验以证实其安全性。

十二、从心房组织到临床标志物

虽然已经鉴定和证实了导致心房颤动的若干机制，但都是在心房颤动动物模型中完成的。这一知识还需在患者中加以验证，并转化为临床实践中用来衡量的临床标志物，而无须介入心房组织。这些机制可能与临床情况及可用来确定患者心房颤动风险的标志物有一定的关联，为寻找可能的标志物作为心房颤动相关的健康调节因子提供了充足的理由。因此，可针对特定的患者建立一套临床标志物以确定引起心房颤动的主要健康调节因子，继而在独立的群体中加以验证。对这些标志物进行鉴定与验证，为将来开发新的个性化的心房颤动预防和治疗方法奠定了基础，并可在更广泛的多种医疗环境下加以应用。这一套标志物将包容多种机制共存的思路，协同促进对各患者心房颤动的治疗。

十三、心房颤动的新分类：行动呼吁

对心房颤动按照其机制进行分类的一个主要的、直接的好处就是在对每位患者进行最积极的处理，对疾病进行更精确的分层，更有效地预防心房颤动和检测无症状的心房颤动的基础上，提供个性化的治疗方法。通过鉴定引发每个个体患者心房颤动的主要健康调节因子，可以更及时地选择比当前更有效的治疗方案，以进行初级预防干预和防止心房颤动的复发。这种个性化的概念将成为当前已有的降低心血管风险的临床实践的一部分。这些干预包括对可逆的健康调节因子的靶向治疗，例如，对易发生心房纤维化的患者进行抗纤维化治疗，对心房脂肪细胞渗透患者采取减重措施，或根据年龄或遗传因素决定的心房电功能选择抗心律失常药物等。虽然心房颤动中的致心律失常网络很可能极为复杂，但是对心房颤动的主要机制的简单性和综合性加以平衡是非常必要的。考虑到个性化心房颤动预防和管理的必然潜力，科学家、临床研究者、统计方法专家和那些能够接触到生物样本库的从业者需要尽快地联合起来，确定心房颤动的主要健康决定因素。这一拼图的大多数碎片可能已经存在，但是需要利用已有的生物样本库、大型数据库及各学科的综合性心房颤动知识等进行整合。其后，则必须对不同类型心房颤动的临床标志物进行科学、严谨和有力的验证，以促进这种心房颤动的新分类进入应用阶段。提供医疗服务的环境也很重要。具体的心房颤动服务在对心房颤动主要健康调节因子的验证和临床评价方面也有重要作用，例如以心房颤动专业诊所和整合心房颤动服务的形式提供心房颤动服务。这种专家服务也是更广泛的应用心房颤动新分类方式的重点。