6.安评批和临床申报批制备的管理

1安评批和临床申报批制备的管理内容提要2法规要求和风险评估管理计划安排与各要素梳理及风险评估管理偏差/变更管理数据管理及回顾分析1234放行管理531、法规要求和风险评估管理相关法规要求4《药品注册核查工作程序（试行）》（2021年第30号）附件2-4《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》三、研制现场核查要点（一）质量管理开展药物研究，应当建立与研究内容相适应的组织机构和质量管理体系，应当具有与药物研究内容相适应的人员、设施、设备、仪器等，制订相应的管理制度或标准操作规程并遵照实施。（三）样品试制研制样品试制记录，特别是关键批次样品的试制记录应当完整保存。关键批次样品的处方和生产工艺、过程控制、试制场地和生产线、使用的主要生产设备型号、技术参数及原始记录等应当与申报资料一致。相关法规要求5ICH

M4《人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》Q(R1)3.2.S.2.6

生产工艺的开发（名称，生产商）：

生物技术产品：应包括用于支持上市申请的原料药批次

（如非临床或临床研究）的生产变更情况（例如，工艺或关键设备的变更）的说明，并解释变更原因。应提供开发过程中生产的原料药批次的相关信息，如与变更相关的批号、

生产规模和用途（如稳定性、非临床和参比物质）。《药物重复给药毒性研究技术指导原则》受试药物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量稳定，临床试验拟用样品或上市样品质量和安全性保持较稳定的样品，在药物研发过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性试验。相关法规要求6《新药I期临床试验申请技术指南》相关要求开展药品稳定性试验并提供相关研究资料。应提供至少1批代表性批次（例如安全性研究批次、临床样品制备地点制备的样品）、以及支持性研究批次（例如开发批次）的稳定性研究数据，同时提供后续的稳定性试验研究方案；对于不稳定的产品一般应尽可能提供多批次样品的稳定性研究数据。目前成功的申报经验为：IND需生产1批次非临床批及3批次IND注册批次，或者非临床样品直接从3批次IND批次选择一批。FDA要求IND一般需生产1批非临床批及1批GMP批次；非临床批工艺要有代表性，与IND注册批工艺一致。安评批（非临床批）和IND注册批制备的风险评估71.安评批安全性很重要，但还要考虑与未来临床批和商业化生产批相比较，杂质最好是高于后面的，但过高，一旦安评失败，需要重新研究，重新做安评，浪费大量的时间和精力。2.IND注册批用于对产品安全性、有效性、稳定可控性的初步评估，将来上市注册时，会发生工艺放大、商业化场地、设施设备等不可避免的变更。所以我们需要借助于质量源于设计(QBD)的理念，设定好我们的安评批和IND注册批产品的质量要求，通过对物料的选择、工艺的优化和过程控制、质量风险的管控，确定制备的工艺。3.安评批和IND注册申报批是IND申报的关键批次，是要写入到申报资料中去

的也，是以后核查的重点，所以说前期制备的安评批药品的原始文件记录、数据就显得非常重要，这些文件资料不能有任何的虚假，要符合现有的法规要求。安评批（非临床批）和IND注册批制备的目标概况8制备的目的：安评批用于药品安全性、免疫原性评价；为后面的临床试验提供参考依据；为将来的商业化生产的质量标准提供依据。产品的质量要求：影响安全性的因素：包括原料、工艺和降解的杂质、无菌、理化特性；影响免疫原性的因素：包括鉴别和病毒滴度、稳定性；安评批没有要求一定要在GMP条件下生产，但IND注册批建议在GMP条件下生产。安评批（非临床批）和IND注册批制备的风险评估9QbD理念安评批和注册批产品1.目标概况安全、有效、小试或中试，用于临床试验桥接，用于工艺评估（物料、工艺、质量等部分因素评估）2.质量要求鉴别、病毒滴度、稳定性、理化特性、无菌、杂质（杂质为上限），制定质量可接受标准。3.工艺评估了解输入（操作参数）对输出（质量属性）的影响；对关键工艺参数、关键物料属性、质量属性进行评估，参见之前的介绍；分析杂质源于细胞基质（蛋白质、DNA）、细胞培养的（培养基组分）、制备工艺、污染物（外来病毒、支原体或细菌），了解每一个工艺步骤的作用，比如了解特定的杂质在哪个纯化步骤中被去除；4.设计空间分析哪些工艺参数是已确定的参数，哪些是体积依赖的参数，哪些是设备相关参数等，设计空间范围原则上是由大到小的原则。5.控制策略为了更好的理解工艺，需要更多的取样和更多的监测积累数据，评估工艺中间过程控制的可接受标准（一般为上限）6.持续回顾和改进制备前风险评估，进行前预防；制备过程中风险评估，过程中改进和完善；制备后回顾分析，持续改进。10安评批（非临床批）和IND注册批制备的风险评估项目制备前检查评估人员人员是否有资质和经验？是否经过培训，并培训合格？设施设备关键设施设备是否在验证效期内？或正常运行+定期维护保养+日常监测？物料关键物料是否经过评估？是否已经确定并制定了质量标准和检测方法？是否经过QC检验QA放行？环境环境监测是否在效期内？或是否有有效控制措施确保操作环境安全合格？制备工艺制备工艺、关键物料是否已经过工艺评估？是否已经确定？检定质量标准是否已进行了研究并确定？检定方法是否已经建立并进行了关键的验证、标准品参考品对照品是否已经确定或标化？文件相关的管理文件、质量标准、标准操作规程、批记录（包括配液记录）、主要的辅助记录（灭菌、物料台账等）是否已经签批？112、计划安排与各要素梳理及风险评估管理计划安排与各要素梳理批号细胞复苏（Pn-Pn+1）细胞传代（Pn+1-Pn+2）……病毒接种……XX001202X/XX/XX202X/XX/XX……202X/XX/XX……XX002202X/XX/XX202X/XX/XX……202X/XX/XX……XX003202X/XX/XX202X/XX/XX……202X/XX/XX……XX004202X/XX/XX202X/XX/XX……202X/XX/XX……XX005202X/XX/XX202X/XX/XX……202X/XX/XX……二、制定取样送样计划表样品批号样品名称样品量检测项目保存条件送样日期送样时间XX001……病毒收获液5ml×1病毒滴度-20℃或以下202X/xx/xxXX:xx:00病毒浓缩液5ml×1病毒滴度202X/xx/xxXX:xx:00病毒层析液5ml×1病毒滴度202X/xx/xxXX:xx:00原液5ml×1病毒滴度202X/xx/xxXX:xx:00一、制定批生产计划表12程老师2023.11.24计划安排与各要素梳理三、制定质量管理计划表序号项目节点名称计划开始时间计划完成时间计划工作日实际开始时间实际完成时间质量计划备注完成时间1人员安排2023/XX/XX2023/XX/XXXX2023/XX/XX2023/XX/XX人员风险评估2023/XX/XX2设施设备准备2023/XX/XX2023/XX/XXXX2023/XX/XX2023/XX/XX关键设施设备风险评估和检查跟踪2023/XX/XX3物料确定和采购2023/XX/XX2023/XX/XXXX2023/XX/XX2023/XX/XX关键物料、试剂、耗材风险评估和检查跟踪2023/XX/XX4工艺确定2023/XX/XX2023/XX/XXXX2023/XX/XX2023/XX/XX关键工艺评估2023/XX/XX5文件起草2023/XX/XX2023/XX/XXXX2023/XX/XX2023/XX/XX文件审核签批质量节点2023/XX/XX6001批细胞复苏2023/XX/XX2023/XX/XXXX2023/XX/XX2023/XX/XX关键工艺现场监督2023/XX/XX7交记录2023/XX/XX2023/XX/XXXX2023/XX/XX2023/XX/XX每批及时审核质量节点2023/XX/XX8……2023/XX/XX2023/XX/XXXX2023/XX/XX2023/XX/XX……2023/XX/XX9003批原液制备2023/XX/XX2023/XX/XXXX2023/XX/XX2023/XX/XX关键工艺现场监督2023/XX/XX10取样送样2023/XX/XX2023/XX/XXXX2023/XX/XX2023/XX/XX抽查2023/XX/XX11……2023/XX/XX2023/XX/XXXX2023/XX/XX2023/XX/XX……2023/XX/XX12001批成品制备2023/XX/XX2023/XX/XXXX2023/XX/XX2023/XX/XX关键工艺现场监督质量节点2023/XX/XX13……2023/XX/XX2023/XX/XXXX2023/XX/XX2023/XX/XX文件归档质量节点2023/XX/XX132关键物料梳理序号关键性物料评定原则1可能进入产品的原材料2可能进入产品的辅料3直接接触药品的内包材材料4印刷包装材料5直接接触生产料液的耗材6在洁净区使用的关键性耗材7在生产过程中使用的关键性试剂8质量检测使用的对关键性结果产生影响的试剂和耗材9根据研发项目自己的特点，评估出其他的关键性试剂及耗材《关键性物料、试剂及耗材清

单》审核确认

或更新接收取样入库留样放行检验发放采购14物料放行管理流程先将物料分类，分为关键物料和非关键物料，再按分类进行分区存放；从公司物流领回的物料，关键原辅料和关键耗材均需要建立台账，可追溯到批记录。物料员对车间暂存的物料负有保管的责任。领取物料时一定要在物料员受控下领取；物料员在物料领取过程中需认真复核物料的批号、效期和数量；遵循“近效期先出”和“先进先出”的原则发放物料，并在台账复核人员栏当即签名。物料出库台账填写时，除复核人员为物料员签名以外，所有空格均为领料人员填写。物料员要了解各种物料的数量和状况，发现物料异常如数量不够时，应及时反馈给科室负责人或管理人员，以免影响正常生产；每月进行一次物料盘点，以便掌握准确的物料信息，并将物料盘点情况反馈科室管理人员；车间监管每周抽查一次。物料管理关键设施设备梳理用于安评批/IND注册批生产的设备中试车间公用的设施设备项目特有的设备借用的设备厂家提供试用的设备项目购买的设备在确认或验证有效期内已过确认或验证有效期无确认或验证历史确认或验证不全制定验证计影响评估16梳理关键设施设备梳理在进入商业化车间之前，我们对设施设备的要求是确保在GMP条件下，关键批生产顺利完成，制备出合格的产品。我们对设备基于风险评估来确定验证的范围和深度：系统影响性评估系统分类：直接影响、间接影响、无影响验证范围组件关键性评估组件分类：关键、非关键硬件确认深度工艺关键性评估质量属性、工艺参数分类：关键、非关键工艺验证深度1718程老师2023.11.24设施设备系统影响评估序号直接影响评估问题结果1系统是否与产品（原辅料、空气质量）或工艺流直接接触（如：溶液、内包材）？是□否□2系统是否提供一种辅料，或是否生产（或直接接触）某种与工艺接触的成分、原料或溶剂（如：

注射用水）？是□否□3系统是否对产品质量有直接影响（如用于清洁、消毒、灭菌操作（如：纯蒸汽）或用于维护某一有洁净级别要求的环境？是□否□4系统是否维护产品状态（如：氮气吹扫）？是否用于储存和保持中间产品、成品或产品样品的状态？是□否□5系统是否产生用于接收或拒绝产品的数据？是否用于生产或评估，以支持产品的处置和药政报批？（如：电子批记录系统，关键工艺参数图表记录仪，放行实验室仪器）？是□否□6系统是否是一个工艺控制系统（如：PLC

DCS）或包含一个可能影响产品质量的工艺控制系统，

并且对控制系统的性能没有独立的验证系统？是□否□7系统是否用于重要环境条件的控制、监测和报警？是□否□序号间接影响评估问题结果1系统是否为某一直接影响系统提供公用设施和某功能？是□否□2系统是否对某一直接影响系统的性能有影响？是□否□3除稳定性资料以外，该系统是否提供用于注册申报的资料（或支持该申报的技术报告）？是□否□注：对任何一个系统/设备，如果7个直接影响评估问题只要有一个问题的答案是“是"，就归类为直接影响系统。如果3个间接影响评估问题只要有一个问题的答案是“是”，就归类为间接影响系统。如果以上所有问题答案均是“否”，就归类为无影响系统。219序号组件关键性评估问题结果1组件是否用于证明符合所注册的工艺的规定？是□

否□2功能/组件是否用于控制一个关键工艺参数？是□

否□3功能/组件的正常操作或控制对产品质量或功效是否具有直接影响？是□

否□4功能/组件获取的信息是否被记录为批记录、批放行数据或其他GMP相关文件的一部分？是□

否□5组件是否与产品、产品成份或产品内包材直接接触？是□

否□6功能/组件是否用于获得、维护或测量/控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制系统性能无独立的验证？是□

否□7功能/组件是否用于创建或保持某种系统关键状态？是□

否□设施设备系统影响评估注：对任何一个系统/设备组件，7个问题只要有一个问题的答案是“是”，就将该系统/设备归类为关键组件，否则归类为非关键组件。关键组件应进行调试和确认，非关键组件只需进行调试。程29师2设施设备系统影响评估在完成对系统/设备、组件的影响性评估之后，应对直接和间接影响系统进行关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CPP）影响评估：序号关键质量属性评估问题结果1系统/设备组件控制失败是否会影响到某类质量属性？该质量属性是什么？是□

否□2该组件能否将组件控制失败发生的显著危害的可能性消除或将至可接受水平？是□

否□3后一步骤组件能消除一遍名的危害，或将发生危害的可能性降低到可以接受的水平？是□

否□序号关键工艺参数评估问题结果1参数是否用于影响或控制环境？是□

否□2参数是否被记录为批记录、批放行数据或其它GMP相关文件的一部分？是□

否□3参数是否用于保持产品状态，例如产品质量？是□

否□4参数是否影响产品生产过程中的工艺控制？是□

否□5参数是否提供用于判定产品放行的数据？是□

否□6参数是否影响清洁或灭菌效果？是□

否□注：对任何一个系统/设备组件，以上结果是“是”，就将该质量属性或工艺参数确定为关键，否则应确定为一般质量属性或工艺参数。关键质量属性和关键工艺参数需要进行验证。文件梳理准备标准记录文件编码文件名文件编码文件名01

文件SOP-XX-XX-0001-00

文件档案管理规程……02

机构与人员P-XX-001-00细胞工艺负责人岗位职务说明书……03

质量保证工艺规程MF-XX-001-00XX疫苗工艺规程草案BPR（MF-XX-001）01-00批记录封面和目录……质量标准QS-XX-001-00XX疫苗质量标准草案R（QS-XX-001）01-00XX疫苗检定报告书……04

质量控制SOP-XX-XX-0001-00

无菌检查(直接接种法)SOPF(SOP-XX-XX-0001)01-00无菌检查（直接接种法）记录SOP-XX-XX-0002-00

XX病毒滴度测定(XX法)及鉴别SOPF(SOP-XX-XX-0002)01-00XX病毒滴度测定(XX法)及鉴别记录……05

生产管理工艺操作SOP-XX-XX-1001-00

XX细胞复苏SOPSOP-XX-XX-1002-00

XX细胞传代静置培养SOPF(SOP-XX-XX-1001)01-00

F(SOP-XX-XX-1002)01-00XX细胞复苏记录XX细胞传代静置培养记录SOP-XX-XX-1003-00

XX细胞传代悬浮培养SOPF(SOP-XX-XX-1003)01-00XX细胞传代悬浮培养记录……配液操作SOP-XX-XX-2001-00

消化用胰酶配制SOPF(SOP-XX-XX-2001)01-00消化用胰酶配制记录……车间维护SOP-XX-XX-3003-00

洁净区卫生管理规程SOP-XX-XX-3004-00

物料管理规程F(SOP-XX-XX-3003)01-00

F(SOP-XX-XX-3004)01-00洁净区清洁消毒记录物料进出台账……05

厂房设施与设备SOP-XX-XX-0001-00

XX设备使用与清洁维护SOPF(SOP-XX-XX-0001)01-00XX设备使用与清洁维护SOP按照文件系统构建列出文件清单文件分到相关人员起草相关人员审核规定人员批准培训……2123、偏差/变更管理安评批和IND临床批偏差管理23药品研发过程中，若依照已确定并经批准的工艺操作标准和检验操作标准进行研制生产和检验，且有经批准的质量标准，在研发过程中出现与预期情况不符的情况或实验室检验结果超标，应按异常情况/偏差/OOS进行处理。不过研发过程中，关键批生产时出现偏差时，其调查和处理情况与GMP生产系统会有一些区别。特别是安评批和IND注册批的生产，因为早期对工艺的理解不够，以及没有经过全面的风险评估和验证，其调查研究需要知识经验的判定以及必要的试验确认。安评批和IND临床批偏差管理24举例：操作人员在接种病毒后第2天观察病变时，发现细胞病变尚未开始时，

细胞就有脱落，观察未接毒对照细胞，发现一样有脱落情况，正常情况是不能有脱落，会影响病毒滴度的。偏差调查：按照生产系统的人、机、料、环、法调查，都在规定允许的条件下正常操作。只不过该GMP条件没有生产的GMP条件严格，我们也不可能要全部验证去纠偏，那是将来商业化车间必须要做的。我们根据知识经验分析了导致细胞脱落的几种可能性原因：1.维持胰酶浓度偏高；2.外源因子污染；25安评批和IND临床批偏差管理通过将该批生产与之前的预试批、试验批进行人员、物料、设备、工艺参数、工艺操作、场地环境一一对比分析，发现唯一的区别是我们换了维持胰酶的批号，而维持胰酶浓度偏高，容易导致细胞脱落。通过两批胰酶活性检测，我们发现这批胰酶的活性比前一批活性高20多倍，通过重复试验确认，是胰酶活性过高导致的细胞脱落总结分析：由于该工艺参数范围较窄，胰酶浓度低了，病毒滴度会降低，胰酶浓度高了，细胞会脱落，也会影响病毒滴度，研究过程中，使用的胰酶未暴露活性相差较大的情况，未进行该情况的研究。在研发阶段出现的偏差和异常情况需要更懂研发知识的人员参与和评估是否是研究不充分造成的原因。26安评批和IND临床批变更管理ICH

Q5E《生物技术产品/生物制品在生产工艺变更前后的可比性》2.4研发过程中可比性论证当开发期间的变更发生在非临床研究前，由于生产商是采用变更后产品作为开发工艺的一部分而进行后续非临床和临床研究，所以通常不需要进行可比性评估。在非临床和临床研究的早期阶段的可比性研究通常不像对已获得批准的产品那样广泛。随着知识和信息的积累、分析工具的发展，可比性研究应当使用可利用到的信息，这通常会变得更加全面。当工艺变更在开发后期引入，且没有计划进行附加的临床研究以支持其上市，可比性研究应按照已上市产品全面、完整地进行。某些质量属性可比性研究的结果可能导致额外的非临床或临床研究。27安评批和IND临床批变更管理非临床和临床的考虑在设计非临床和临床研究中应考虑的因素如果生产商能通过本文推荐的分析研究方法来提供可比性保证，产品可比性的确定可以仅以质量研究为基础（见

2.2

部分）。当质量分析数据不足以确定可比性时，考虑从非临床或临床研究中获得补充证据是恰当的。基于不同因素考

虑，

非临床和临床研究的范围和类型应基于具体问题具体分析的原则确定。28安评批和IND临床批变更管理临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（三）临床期间药学变更可比性研究早期临床试验期间，由于对研发产品及其生产工艺的认识程度和数据有限，且仍可通过后续临床试验进行评估，故可开展变更相关的可比性评估，重点关注影响安全性的药学可比性。可比性研究常从过程控制、放行检验、扩展的表征研究和稳定性等方面全面评估产品的质量属性，此外，如果变更影响了纯化工艺，则应评估去除杂质以及外源因子的能力。临床试验期间药学变更往往不是独立发生的，一项变更可能伴随或引发其他变更。临床试验申办者需根据实际情况进行评估，有些变更可以单独进行评估，有些变更可以合并评估，但可比性研究不需要分开单独进行。总体上应按照较高甚至累加的安全性风险开展相关的可比性研究工作。安评批和IND临床批变更管理收获液澄清液浓缩液层析液原液半成品成品质量对比稳定性对比变更前后对比中间过程对比杂质去除对比质量可比性研究如果安评批与IND注册批存在变更，则需要进行变更管理和质量可比性研究变更影响评估变更研究和控制29304、数据管理及回顾分析程老师数据管理及回顾分析大数据分析：是一种快速处理大规模数据集的方法，以便从中获取有用的信息和洞见。大数据分析可以帮助我们更好地了解数据背后的趋势和模式，以便做出更明智的决策。大数据分析分为：数据建模、数据采集、数据处理、数据分析等阶段。大数据分析的方法有：对比分析、分组分析、回归分析、指标分析、预测分析。人类从依靠自身判断做决定到依靠数据做决定的转变，也是大数据作出的最大贡献之一。——《大数据时代》3132数据管理及回顾分析对比分析：对比分析法也称比较分析法，是将两个或两个以上相互联系的指标数据进行比较，分析其变化情况，了解事物的本质特征和发展规律。分组分析：分组分析法是指根据数据的性质、特征，按照一定的指标，将数据总体划分为不同的部分，分析其内部结构和相互关系，从而了解事物的发展规律。回归分析：回归是一种运用广泛的统计分析方法，可以通过规定因变量和自变量来确定变量之间的因果关系，建立回归模型，并根据实测数据来求解模型的各参数，然后评价回归模型是否能够很好的拟合实测数据，如果能够很好的拟合，则可以根据自变量作进一步预测。指标分析：是在使用其他方法进行分析的同时搭配使用突出问题关键点的方法，指直接运用统计学中的一些基础指标来做数据分析，比如平均数、众数、中位数、最大值、最小值等。在选择具体使用哪个基础指标时，需要考虑结果的取向性。预测分析：预测分析法主要基于当前的数据，对未来的数据变化趋势进行判断和预测。预测分析一般分为两种：一种是基于时间序列的预测；另一种是回归类预测，即根据指标之间相互影响的因果关系进行预测。数据管理及回顾分析批号工艺参数1工艺参数2工艺参数3工艺参数4工艺参数5工艺参数6……中间过程控制1中间过程控制2中间过程控制3中间过程控制4┅┅202205BZ02G21020300.0120600.83672202205BZ03G2520300.0220600.83680工艺参数PP质量属性QA从试验开始，每个工艺操作单元的全部工艺参数和输出的结果都被监测记录，积累对工艺理解的知识。

数据建模33数据管理及回顾分析6000500040003000200010000XX含量ug/ml浓缩液蛋白含量平均值V-2SD

V+2SD一、质量对比趋势图：XX浓缩液XX含量趋势图34数据管理及回顾分析二、某一工艺参数与质量属性的相关性分析3.532.521.510.50XX工艺参数与病毒滴度回收率相关趋势图120.00%100.00%80.00%60.00%40.00%20.00%0.00%1 2 3 4 5 6 7 8 9顶洗次数 滴度回收率35数据管理及回顾分析三、运用统计学工具分析，比如进行不同两组间均值方差分析，判断两组数据是否具有显著性差异。36数据管理及回顾分析四、回归模型预测37384、放行管理39放行管理放行：对一批物料或产品进行质量评价，作出批准