肝移植治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤肝转移的研究进展2026

肝移植治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤肝转移的研究进展2026神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasm，NEN）是起源于神经内分泌细胞的一种罕见肿瘤，其发病率较低，在上个世纪末约为1/10万，近年来其发病率逐渐升高已达到6/10万［1-2］。由于神经内分泌细胞分布的广泛性，NEN可发生在体内的任何部位，其中以消化系统的胃肠胰NEN（gastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasm，GEP-NEN）最为常见，约占所有NEN的2/3［3］。据文献报道，40%～95%的患者在首次确诊GEP-NEN时就已发现远处转移，其中肝脏是最常见的转移部位［4-5］。因此对于GEP-NEN患者确定其有无肝转移及针对肝转移灶的治疗是治疗过程中的关键一环。目前有许多治疗策略可用于治疗GEP-NEN肝转移的患者，包括手术切除、肝移植、经动脉化学治疗（化疗）栓塞、肽受体放射性核素治疗和分子靶向药物等治疗手段［2，6-7］。虽然现有的药物治疗策略也能取得不错的疗效，但手术仍然是治疗GEP-NEN肝转移最有效的方法［8］，与其他非手术治疗方法相比，手术治疗不仅能更好地控制症状，还能使患者的预后明显得到改善［9-10］。据文献报道大多数GEP-NEN侵袭性较低且进展缓慢，但由于大部分GEP-NEN患者的肝转移灶呈弥漫型表现，根治性手术肝切除仅在少数病例中可行［11-12］。在大约60%的GEP-NEN患者中，肝是其唯一的远处转移部位，因此不可切除的GEP-NEN肝转移往往被认为是肝移植的适应证，这为不可切除的GEP-NEN肝转移患者提供了治疗选择［13］。一、GEP-NEN肝转移患者肝移植的选择标准在当前供肝短缺的背景下，谨慎选择GEP-NEN肝转移的患者，确保合理应用每一例供肝显得尤为重要。当前对于GEP-NEN肝转移的患者的选择尚没有建立统一的标准，目前国际上应用较多的有米兰标准以及欧洲神经内分泌肿瘤学会（EuropeanNeuroendocrineTumorSociety，ENETS）和器官共享联合网络（unitednetworkfororgansharing，UNOS）等指南推荐的选择标准。1.米兰标准：符合米兰标准的GEP-NEN需满足以下所有条件：组织学分级为G1或G2级（表1）的神经内分泌瘤（neuroendocrinetumor，NET）；原发灶肿瘤由门静脉系统转移至肝脏；所有肝外肿瘤在移植前已进行根治性切除；转移瘤不超过肝脏总体积的50%；移植前病情稳定或对治疗持续应答至少6个月；年龄＜60岁（相对标准）［14］。在Mazzaferro等［14］的研究中，符合米兰标准的NET肝转移的患者，肝移植后5年生存率可达97.2%，显著高于非移植的患者（50.9%）。2.ENETS标准：2016年ENETS共识指南指出，通常不推荐NET肝转移的患者接受肝移植治疗。但对于类癌综合征或其他功能性NET的患者以及弥漫性肝病、对多种全身治疗无效的患者来说，肝移植是一种可行的选择，但建议对肝移植的患者进行筛选，通常推荐患者胆红素水平较低的G1/G2级肿瘤，且肝脏是唯一的转移部位［15］。LeTreut等［16］研究发现，符合ENETS标准的NET肝转移的患者肝移植术后1年、3年、5年生存率可达81%、65%和52%。3.UNOS标准：UNOS指南的制定来自欧洲的多项研究，其中包括一项基于米兰标准的研究，因此内容与米兰标准类似。与米兰标准中“疾病稳定或对治疗持续应答至少6个月”不同的是，该指南要求“切除原发性恶性肿瘤和肝外肿瘤后至少6个月没有复发”［17］。Nobel等［18］的研究中符合UNOS标准的患者肝移植术后也能取得不错的预后，患者术后1年、3年、5年生存率可达89%、69%和63%。有研究报道，生长抑素类似物的应用可减轻肝脏负荷，进而为肝移植手术的顺利实施及术后患者的长期生存获益提供支持［19-20］。然而，对于超出肝移植标准的GEP-NEN肝转移患者，通过系统治疗降低肿瘤负荷、下调疾病分期以改善肝移植预后的相关研究目前仍较为有限。另外，据研究报道，活体供体肝移植（livingdonorlivertransplantation，LDLT）已应用于GEP-NEN肝转移的治疗。目前全球供体稀缺，过于严格的选择标准使很大一部分GEP-NEN肝转移患者失去了通过肝移植获得收益的机会［21］，LDLT不受供体分配网络限制，通过LDLT可以为超出标准的GEP-NEN肝转移患者带来希望［22］。此外，LDLT相比于死亡供体肝移植还可以缩短等待时间，避免较长的等待时间可能导致的肿瘤进展，而且LDLT在治疗安排和反应评估方面也比死亡供体肝移植有优势，有望为更多不可切除GEP-NEN肝转移患者带来更多收益［23］。但目前相关数据报道仍较为有限。二、GEP-NEN肝转移的手术时机GEP-NEN肝转移的肝移植手术与常规肝移植手术相似，但关于原发肿瘤的切除时机和肝移植手术时机的选择目前尚有争议。多数学者认为在肝移植手术的同时切除原发肿瘤可能会增高患者的死亡率，因此应在肝移植前切除原发肿瘤［9，24-26］。LeTreut等［16］的研究也表明在肝移植的同时切除原发肿瘤与患者较差的预后相关。但也有学者认为，尽管在肝移植前切除原发肿瘤的患者肝移植术后五年生存率较高，但原发肿瘤切除时机与患者肝移植术后生存无统计学方面的联系［27］。关于肝移植手术的时机，米兰标准建议应在病情稳定或对治疗持续应答至少6个月时才能考虑对患者实施肝移植手术［28-29］。而UNOS指南建议切除原发性恶性肿瘤和肝外肿瘤后至少6个月没有复发时才可以进行肝移植手术［17］。之前的研究也表明，肝移植等待时间大于6个月的患者比等待时间小于6个月的患者生存率更高，肿瘤复发率更低［9，30］。但对患者个体而言，6个月的等待也意味着可能因病情进展而失去手术治疗的机会。因此，近年来对手术时机的选择标准逐渐宽泛，针对不同患者进行个体化评估手术时机将有助于改善患者预后。三、术后管理1.术后免疫抑制剂的使用：为降低排斥发生的风险，肝移植术后免疫抑制剂的使用不可避免，对于肿瘤患者来说，移植术后免疫抑制剂的使用则需谨慎。肝移植术后免疫抑制剂治疗常采用钙调磷酸酶抑制剂类药物（以他克莫司和环孢素为代表）为主的治疗方案［31］，基于他克莫司的免疫抑制方案也是当前GEP-NEN肝转移患者肝移植术后最常用的方案［32-33］，但研究表明移植后钙调磷酸酶抑制剂类免疫抑制剂的应用可能会增加肿瘤复发的风险，并使复发的肿瘤较原发肿瘤更具侵袭性［34-36］。因此有研究提出通过减少钙调磷酸酶抑制剂类免疫抑制剂的使用来降低这一风险。目前关于GEP-NEN肝转移肝移植术后免疫抑制剂的使用经验相对不足，对GEP-NEN肝转移肿瘤预后的影响尚不确定。在钙调神经磷酸酶抑制剂不耐受的情况下，可考虑应用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（西罗莫司和依维莫司为代表）作为肝移植后免疫抑制剂［37］。依维莫司在国外已被批准用于预防肝移植受者的排斥反应，而且以往已报道依维莫司可以使胰腺NEN无进展生存期有所增加［38］，但其在肝转移性NET患者肝移植术后应用的抗肿瘤和抗排斥剂量及其效用还有待进一步研究。2.术后随访：Rossi等［39］研究建议应对接受肝移植治疗的GEP-NEN的患者进行密切和长期的随访。在第一年内患者应每3个月进行1次腹部CT，嗜铬粒蛋白A和肿瘤标志物检测，之后每6个月进行1次随访，持续5年。此外前5年内每年应进行1次18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机体层显像（positronemissiontomography-computedtomography，PET/CT）或生长抑素受体显像。5年后应每年进行1次影像学和生化标志物（嗜铬粒蛋白A等）检测［39］。四、预后关于肝移植治疗GEP-NEN肝转移患者术后的生存率和复发率，各研究有所差异。在Mazzaferro等［14］的研究中，患者肝移植术后5年总体生存率和无进展生存率分别为97.2%和86.9%，明显高于非移植组（50.9%和16.5%）。而在LeTreut等［16］的研究中，患者术后5年生存率和无进展生存率仅为52%和30%。这可能与各研究中的患者选择标准不同有关。据现有文献报道，接受肝移植治疗的GEP-NEN肝转移患者的预后是可以接受的并且优于非移植组的患者（表2）。五、影响预后的因素1.肿瘤的生物学特征（1）肿瘤的分化分级：世界卫生组织2019年消化系统NET分级标准采用核分裂象计数和/或Ki-67指数将GEP-NEN分为分化良好的NET、低分化的神经内分泌癌以及混合性神经内分泌-非NEN。其中分化良好的NET进一步分为3类：低级别NET-G1级（核分裂像＜2/2mm2或Ki-67指数＜3%）、中级别NET-G2级（核分裂像2-20/2mm2或Ki-67指数3%～20%）和高级别NET-G3级（核分裂像＞20/2mm2或Ki-67指数＞20%）（表1）［43］。研究表明，肿瘤低分化是GEP-NEN患者预后不良的重要因素［9，16］。NET-G3级患者的预后优于神经内分泌癌，但比NET-G1/G2级预后差［7］。在Vélayoudom-Céphise等［44］和Heetfeld等［45］的研究中，NET-G3级患者的中位生存期分别为41和99个月，而低分化的神经内分泌癌患者均为17个月。目前指南中大多建议选择G1/G2级的患者进行肝移植，而将G3级视为肝移植的禁忌症［9］。Mazzaferro等［14］研究发现G2级患者比G1级术后死亡的风险高出1.16倍［95%置信区间：0.44～3.03］，G3级比G1级高出9.74倍（95%置信区间：2.68～35.45），NET分化级别是影响患者术后死亡的独立危险因素。（2）肿瘤负荷：多个研究表明，肝脏肿瘤负荷是影响预后的一个重要因素。Touzios等［46］研究发现，肝脏肿瘤负荷＞50%（即肝脏肿瘤超过肝脏体积的50%）的患者5年生存率仅8%，明显低于肝脏肿瘤负荷＜50%的患者（67%）。在一项来自欧洲肝脏移植登记处的数据分析中也发现，肝脏肿瘤负荷＞50%的患者肝移植术后5年生存率明显低于肝脏肿瘤负荷＜50%的患者（42%比61%）［16］。因此，50%的功能性肝实质受累通常被建议作为区别患者预后的一个分界点［47］。2.原发肿瘤的部位：肝移植治疗胃肠道NET肝转移的预后通常比胰腺NET的好［16，28］。LeTreut等［16］的研究报道胰腺NET患者的5年生存率为44%，明显低于胃肠道NET患者（62%）。一项法国多中心研究也报道了相似的结果，胰腺NET肝转移患者的5年生存率明显低于胃肠道NET肝转移的患者（27%比69%）［48］。一方面可能是由于涉及胰腺的外科手术时间较长，另一方面，与胃肠道NET相比，胰腺NET通常伴有更高的增殖指数，这可能导致了胰腺NET移植后较高的肿瘤复发风险［9］。3.移植术前受者的特征：Lehnert等［49］研究发现年龄大于50岁是影响患者术后生存的独立危险因素。DeepaValvi等［30］研究也表明，小于45岁的肝转移性NET患者肝移植术后5年生存率为70.9%，明显优于年龄大于45岁的患者（60.6%，

P=0.03）。此外，移植时受者血清总胆红素水平也可能是转移性NET患者移植后存活率相关的重要预测因素。在Nobel等［18］的研究中，移植时总胆红素水平≤1.3mg/dL的转移性NET患者的3年移植后患者存活率为78%，而总胆红素＞1.3mg/dL的移植受者仅为36%。4.肝移植至肿瘤复发的时间：肝移植到肿瘤复发的时间对患者复发后的生存也有一定的影响。早期复发可能与移植时残留的肝外肿瘤有关，也可能与移植后循环中肿瘤植入有关。而晚期复发则与植入侵袭性较弱且数量较少的循环细胞可能有关［50］。复发时间的不同也意味着患者预后有所差异。在CarloSposito等［33］研究中，肝移植后复发时间超过24个月的患者，复发5年后总体生存率可达89.5%，而小于24个月的患者在复发5年后全部死亡。5.其他危险因素：如前所述，肝移植术后免疫抑制剂的使用以及移植前等待时间会影响患者预后［9，34］。此外切缘阳性、肝门淋巴结转移和大血管侵犯也可能导致肿瘤的早期复发以及较差的长期预后［27，31］。肝移植同时进行大范围的手术切除，尤其是上腹部（如肝移植同时联合上腹部肠切除术或胰十二指肠切除术）也被证实是预后不良的重要因素，与患者术后生存率显著相关。6.移植术后肝转移肿瘤复发的治疗：关于肝移植术后GEP-NEN肝转移肿瘤复发治疗的研究较少，在CarloSposito等［33］的研究中对术后肿瘤复发提出以下建议：（1）功能性肿瘤建议使用生长抑素类似物；（2）将钙调神经磷酸酶抑制剂的使用逐渐降至较低水平，同时逐步增加哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂的使用；（3）至少进行3个月的观察以评估肿瘤的侵袭性，在观察期后如病情稳定或进展缓慢，可考虑进行根治性手术切除；如患者状况较差或不适合手术切除，可以考虑局部治疗（射频消融、经动脉栓塞化疗、经动脉放射栓塞等）或全身性治疗（生长抑素类似物、肽受体放射性核素治疗或化疗）［39］。建议每次治疗后或每3个月进行胸腹部CT和血清嗜铬粒蛋白A检查监测肿瘤情况。六、结论与展望总之，肝移植作为针对GEP-NEN肝转移的一种有效治疗方法，为很多无法接受根治性切除的GEP-NEN患者提供了选择。但鉴于GEP-NEN肝转移在临床中的复杂性，GEP-NEN在诊断和治疗中仍存在许多争议，器官移植科医生目前在患者和手术时机的选择以及术后管理等多方面也缺乏足够的经验。为了使病人能够得到最大获益，GEP-NEN肝转移治疗需突破单一学科局限，通过多学科团队（MDT）的全程协作进行精准管理。通过M