利奈唑胺在血液科的应用进展

利奈唑胺在血液科的应用进展第1页血液科各疾病均可能发生不一样程度感染病种感染发生率恶性组织细胞病100.0%重型再生障碍性贫血90.0%急性淋巴细胞白血病62.7%急性髓细胞白血病44.0%混合白血病38.5%浆细胞白血病33.3%慢性再生障碍性贫血27.3%非霍奇金淋巴瘤23.0%多发性骨髓瘤22.9%慢性淋巴细胞白血病16.7%霍奇金淋巴瘤14.7%其它13.2%以恶性组织细胞病、重型再生障碍性贫血、急性淋巴细胞白血病为高感染发生率。韩冰等.血液科2388例次住院患者感染危险原因分析.北京医学.;26(9):327-330第2页多原因造成血液肿瘤患者易发感染中性粒细胞缺乏血液疾病本身白细胞降低免疫抑制化疗或放疗移植感染高危原因ZhaoYSetal.IntJLabMed.;34(16):2176-2077.第3页粒细胞缺乏是肿瘤患者感染主要危险原因之一肿瘤患者出现感染最主要高危原因包含化疗造成粒细胞缺乏和功效性粒缺粒细胞缺乏：中性粒细胞绝对计数(ANC)<0.5*109/L或预估未来48小时内ANC将降低到0.5*109/L以下功效性粒缺：因血液恶性肿瘤造成外周循环粒细胞功效障碍(如吞噬作用和杀灭病原体功效受损)1、TessierJetal.InfectiousDisorders-DrugTargets.;11(1):11-17.2、FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93.第4页粒缺是血液肿瘤患者感染高危原因化疗造成中性粒细胞严重缺乏是血液病患者感染居高不下主要原因。当白细胞总数降低，出现中性粒细胞缺乏时，绝大个别患者易发生感染1使用激素及免疫抑制剂感染发生率(%)≤2.5×109是是≥50岁≥30天>2.6×109否否11-49岁<30天P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01对医院年1月-年12月血液病住院患者进行回顾性调查分析，探讨血液病患者发生医院感染相关原因2N=14831、ZhangYXetal.ChinJInfectControl.;8(4):255-264.2、GuanRFetal.ChinJNosocomiol.;19(6):642-649.第5页粒细胞缺乏越严重，感染发生率越高粒细胞缺乏增加感染易感性，粒细胞计数越低，感染发生率越高YongNSetal.Hematology-BasiaPrinciplesandPractice.3rded.Beijing:HarcourtAsiaChurchillLivingstone.:297-331.(×109/L)感染发生率第6页血液科最常见感染部位为上呼吸道和肺脏其它感染部位依次为腹腔、鼻、咽、耳、扁桃体、阑尾、胆囊、阴囊、睾丸、脑,这些部位发生率或感染死亡率较低(均<2.0%)韩冰等.血液科2388例次住院患者感染危险原因分析.北京医学.;26(9):327-330第7页血液科感染G+菌检出率更高血液科合并感染患者分离菌分布G+58.5%G-41.5%朱骏等..血液系统疾病患者中临床分离菌分布及耐药性分析.中国感染与化疗杂志;6(1):37-41.G+菌比G-菌检出率更高第8页血液肿瘤患者G+菌检出率高从20世纪90年代末起，血液中心G+感染率逐步上升，甚至超出50%MontassierEetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.;32:841–850.---检出率(%)第9页中性粒细胞降低患者中，葡萄球菌属是革兰阳性菌所致菌血症中最主要致病菌PaulM,Gafter-GviliA,LeiboviciL,BisharaJ,LevyI,YanivI,ShalitI,SamraZ,PitlikS,KonigsbergerH,WeinbergerM.Theepidemiologyofbacteremiawithfebrileneutropenia:experiencefromasinglecenter,1988-.IsrMedAssocJ.Jun;9(6):424-9.第10页感染是血液肿瘤患者一大威胁TessierJ和SifriCD教授“细菌感染是严重威胁血液肿瘤患者并发症”1血液肿瘤患者感染发生率和病死率高2感染发生率感染病死率百分比对北京协和医院血液科1993-年2388例次住院患者发生细菌和真菌感染情况回顾性分析1、TessierJetal.InfectiousDisorders-DrugTargets.;11(1):11-17.2、韩冰等.中华医学杂志.;10:664-668

.N=2388第11页感染是造成粒缺患者死亡高危原因粒缺感染患者院内死亡风险显著上升院内死亡多原因回归分析变量OR(95%CI)P值G-菌感染4.92(4.50–5.39)<0.0001G+菌感染2.29(2.01–2.60)<0.0001心衰1.27(1.12–1.45)<0.0001肺部疾病3.94(3.64–4.26)<0.0001肝脏疾病2.89(2.48–3.37)<0.0001肾脏疾病3.16(2.89–3.46)<0.0001年纪≥65岁1.12(1.04–1.22)0.006对美国115家医疗中心41779例粒缺发烧肿瘤患者回顾性分析，主要研究终点为死亡率、住院时间和治疗费用KudererNMetal.Cancer;106:2258–66.第12页未及时使用有效抗生素治疗显著增加粒缺患者死亡率

未及时使用有效抗生素vs及时使用有效抗生素死亡率增加18倍未及时进行有效抗生素治疗指未同时满足以下3个条件：抽取血液样本后24小时内经静脉路径给药血液标本分离菌株在体外反抗生素敏感依据桑福德抗生素治疗指南定义，抗生素对分离菌株临床疗效应为有效或中度有效LinMY,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.;52(9):3188–3194.一项在1523例血流感染患者中进行回顾性研究，未及时使用有效抗生素治疗对重度中性粒细胞缺乏患者死亡率影响第13页抗菌治疗标准ClinMicrobiolInfect;20(Suppl.4):19–36起始充分抗菌治疗在得知病原体后，结合风险原因，进行降阶梯治疗第14页充分治疗vs不充分治疗1、ClinMicrobiolInfect;20(Suppl.4):19–36不充分治疗会增加全因死亡率和感染相关死亡率延迟治疗增加死亡率及ICU入住时间2、Chest1999;115:462–474.3、Chest;118:146–155.第15页特定人群抗菌药品选择ClinMicrobiolInfect;20(Suppl.4):19–36ATS指南和IDSA指南指出，对于特定患者人群，与万古霉素相比，应首选利奈唑胺：肾损伤患者联合使用氨基糖苷类抗生素患者大于65岁患者万古霉素治疗失败使用其它含有肾毒性药品第16页在很多欧洲医院，万古霉素是MRSA-NP治疗准方案；不过有证据显示对于危急NP患者来说万古霉素并非最正确选择，因为其肺部穿透力有限；增加剂量会增加肾毒性，同时耐药菌检出也会升高治疗失败率。

利奈唑胺已被证实在VAP患者中含有更加好上皮细胞衬液穿透力，在IV期临床研究中显示：与万古霉素相比，利奈唑胺含有更优越临床疗效。ClinMicrobiolInfect;20(Suppl.4):19–36第17页存在下述原因，易造成万古霉素治疗失败或无法耐受万古霉素肾毒性，此时应选择利奈唑胺治疗：年纪≥65岁肾功效不全或正在使用肾毒性药品万古霉素MIC≥1.5mg/L或VISA/hVISA既往万古霉素治疗史TheClinicalRespiratoryJournal()•ISSN1752-6981年亚洲MRSA肺炎指南共识第18页万古霉素不足ClinMicrobiolInfect;20(Suppl.4):19–36迟缓杀菌活性与其它抗葡萄球菌抗菌药品相比去除MRSA需要更长时间耐药菌株检出：VRSA、VISA、hVISA

MIC值漂移，治疗失败率增加组织渗透因炎症程度而不一样：肺泡上皮衬液渗透有限难以优化治疗（曲线下面积/MIC≥400or谷浓度15-20mg/L）肾毒性第19页我国一项关于hVISA菌株研究，搜集了-中国各医院1012株MRSA菌株。以改良菌群谱型分析－曲线下面积法(PAP-AUC)作为检测hVISA金标准。研究表明中国大陆hVISA检出率为13.1%-15.7%,且每年展现上升趋势。WenjiaSunetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.:3624-3649hVISA检出率逐年升高第20页hVISAprevalenceisassociatedwithVancomycinMICChenH,WangH,DMID,第21页StudyorSubgroupArizaBaeetalCharlesetalFongetalHomeetalMustaetalNeohetalAAC:55;405-410与VSSA感染比较，hVISA治疗失败率更高Total（95%CI）第22页IntJInfectDis.February;17(2):e93–e100.万古霉素MIC值升高增加治疗死亡率和失败率第23页万古霉素与肾毒性存在以下危险原因，会增加万古霉素肾毒性：基础肾脏疾病万古霉素剂量>4g/d，或稳态谷浓度>20mg/L，或疗程>6d同时应用肾毒性药品万古霉素单药肾毒性0-7%，合并应用氨基糖苷类药品肾毒性7%-35%血流动力学改变造成低血压相关入住ICU疾病危重TheClinicalRespiratoryJournal()•ISSN1752-6981第24页ZEPHyR研究：主要研究结果ITT人群全部不良事件发生率WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases;54(5):621–9.第25页ZEPHyR研究：主要研究结果全部患者GFR＜50ML/minGFR＞50ML/min*与基线时相比，肌酐去除率增加0.5mg/mL或上升50%GFR：肾小球率过滤mITT人群肾毒性发生率试验室结果显示肾毒性*

WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases;54(5):621–9.患者百分比(%)第26页MRSA肺炎：利奈唑胺vs.万古霉素Meta分析

CHEST/142/1/JULY第27页利奈唑胺治疗G+菌感染临床疗效显著研究或亚组利奈唑胺万古霉素优势比(OR)优势比(OR)事件总计事件总计权重M-H，固定，95%CIM-H，固定，95%CIDongFangLin495937573.9%2.65[1.11,6.33]Kapla4%1.54[0.67,3.51]Rubinstein203010202.5%2.00[0.63,6.38]S.Kohno71107629113.9%0.92[0.51,1.67]Stevene226011305.7%1.00[0.40,2.48]Weigelt415638526.5%1.01[0.43,2.36]Wlocox43646239443614.1%1.79[1.08,2.97]Wunderink19325117221826.2%0.89[0.57,1.38]Wunderink11416811117121.8%1.14[0.73,1.79]总计(95%CI0%1.22[0.99,1.50]事件总计1080895不均一性检测Chi2=9.51,df=8(P=0.30),

I2=16%全部疗效检测Z=1.89(P=0.06)荟萃分析研究结果显示：利奈唑胺治疗G+菌感染含有显著临床疗效对发表9项利奈唑胺与万古霉素治疗G+菌感染随机对照研究进行荟萃分析，目标在于评价利奈唑胺与万古霉素在治疗G+菌感染时临床疗效及安全性BeibeiLetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.;35:3–12.0.10.0011010001万古霉素利奈唑胺第28页利奈唑胺治疗MRSA感染细菌学疗效显著研究或亚组利奈唑胺万古霉素优势比(OR)事件总计事件总计权重M-H，固定，95%CIM-H，固定，95%CIDongFangLin252815258.5%5.56[1.32,23.45]Kaplan15179103.6%0.83[0.07,10.55]Rubinstein1523796.3%0.54[0.09,3.21]S.Kohno2962113014.1%1.52[0.62,3.71]Stevene3356365716.0%0.84[0.39,1.78]Weigelt1241409714517.9%3.84[2.06,7.17]Wlocox6374526013.0%0.88[0.33,2.35]Wunderink1219102310.2%2.23[0.64,7.74]Wunderink132391910.4%1.44[0.43,4.90]总计(95%CI)442378100.0%1.61[0.96,2.71]事件总计329246不均一性检测Chi2=16.40，df=8(P=0.04)，I2=51%全部疗效检测Z=1.77(P=0.08)0.10.0011010001万古霉素利奈唑胺对发表9项利奈唑胺与万古霉素治疗G+菌感染随机对照研究进行荟萃分析，目标在于评价利奈唑胺与万古霉素在治疗G+菌感染时临床疗效及安全性BeibeiLetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.;35:3–12.第29页利奈唑胺治疗MRSA所致肺炎疗效显著P=NS临床治愈率(%)P=NSP<0.01(221/417)(202/387)(70//136)(59/136)(22/62)全部患者金葡菌肺炎MRSA肺炎(36/61)利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎疗效显著11、WunderinkR,etal.Chest.;124:1789-97.2、KollefMH,etal.IntensiveCareMed.;30:388-94万古霉素P=0.07P=0.02P=0.06(n=434)(n=214)(n=179)(n=70)P=0.01利奈唑胺利奈唑胺治疗院内MRSA

VAP疗效显著2一项对两个比较利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA院内肺炎患者临床疗效前瞻性、随机、双盲、多中心对照研究进行回顾分析。利奈唑胺给予600mgq12h，万古霉素给予1gq12h，治疗7-21天，考虑G-菌感染时同时联合应用氨曲南。一项对两个比较利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA院内肺炎患者临床疗效前瞻性、随机、双盲、多中心对照研究进行回顾分析。利奈唑胺给予600mgq12h，万古霉素给予1gq12h，治疗7-21天，考虑G-菌感染时同时联合应用氨曲南。第30页指南推荐利奈唑胺被众多指南推荐用于疑似或确诊MRSA肺炎，可作为经验性治疗及目标治疗一线用药。AmericanThoracicSociety–InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed;171:388–416.MastertonRG,GallowayA,FrenchG,etal.Guidelinesforthemanagementofhospital-acquiredpneumoniaintheUK:reportoftheworkingpartyonhospital-acquiredpneumoniaoftheBritishSocietyforAntimicrobialChemotherapy.JAntimicrobChemother;62:5–34.RotsteinC,EvansG,BornA,etal.Clinicalpracticeguidelinesforhospitalacquiredpneumoniaandventilator-associatedpneumoniainadults.CanJInfectDisMedMicrobiol;19:19–53.TorresA,EwigS,LodeH,etal.Defining,treatingandpreventinghospitalacquiredpneumonia:Europeanperspective.IntensiveCareMed;35:9–29.LiuC1,

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Apr14.doi:10.1111/crj.12134.[Epubaheadofprint]美国胸科协会1,美国感染病协会1,5欧洲HAP工作组4英国抗菌化疗协会2亚洲MRSA-NP共识6HAP和VAP指南3第31页利奈唑胺治疗粒缺伴发烧患者疗效显著利奈唑胺治疗粒缺伴发烧患者临床治愈率与万古霉素相当临床治愈率(%)P=0.52P=0.84P=0.30P=0.92(219/251)(202/237)(55/63)(171/185)(158/177)(43/50)(41/47)(32/37)利奈唑胺治疗粒缺伴发烧患者细菌学疗效显著优于万古霉素细菌学去除(%)P=0.51P=0.95P=0.07P=0.02(5/9)(1/3)(27/44)(5/6)(1/4)(18/29)(4/4)(2/7