免疫联合治疗耐药机制及应对方案

免疫联合治疗耐药机制及应对方案演讲人2025-12-11

免疫联合治疗耐药机制及应对方案01免疫联合治疗耐药的应对策略02免疫联合治疗耐药机制的多维度解析03总结与展望04目录01ONE免疫联合治疗耐药机制及应对方案

免疫联合治疗耐药机制及应对方案引言：免疫联合治疗的曙光与耐药的挑战作为一名长期深耕于肿瘤免疫治疗领域的临床研究者，我有幸见证了免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）单药治疗为部分晚期肿瘤患者带来的“生存奇迹”，也亲历了免疫联合治疗（如“免疫+化疗”“免疫+靶向”“免疫+抗血管生成”等）通过协同效应进一步拓展治疗边界的欣喜。然而，随着临床应用的普及，一个严峻的现实逐渐浮现：相当比例的患者在初始治疗响应后仍会进展，或根本无法从联合治疗中获益——这便是耐药性。耐药性已成为制约免疫联合疗效持续提升的核心瓶颈，深入解析其机制并探索应对策略，不仅是当前学术界的焦点，更是临床实践中亟待破解的难题。本文将从临床与基础研究的交叉视角，系统梳理免疫联合治疗的主要耐药机制，并提出针对性的应对方案，以期为临床实践和未来研究提供参考。02ONE免疫联合治疗耐药机制的多维度解析

免疫联合治疗耐药机制的多维度解析免疫联合治疗的耐药是一个动态、多因素参与的复杂过程，涉及肿瘤微环境（TME）、免疫细胞功能、肿瘤细胞自身特性及宿主因素等多个层面的相互作用。根据现有研究证据，其核心机制可归纳为以下五大类。

肿瘤微环境的免疫抑制性重塑肿瘤微环境是免疫细胞与肿瘤细胞相互作用的“战场”，其免疫抑制状态的强化是耐药的关键驱动因素。在免疫联合治疗压力下，肿瘤可通过多种机制重塑微环境，形成“免疫排斥”或“免疫抑制”niche，进而逃避免疫攻击。

肿瘤微环境的免疫抑制性重塑免疫抑制性细胞的浸润与活化调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制细胞是耐药微环境的主要“构建者”。-Tregs的扩增与功能增强：Tregs通过分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，直接抑制CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒性功能。临床数据显示，耐药患者肿瘤组织中Tregs比例显著高于响应者，且其表面PD-1、CTLA-4等免疫检查分子的表达水平升高，进一步强化免疫抑制。-MDSCs的募集与活化：MDSCs通过消耗精氨酸（抑制T细胞增殖）、产生reactiveoxygenspecies（ROS）和一氧化氮（NO）直接损伤免疫细胞，还能促进Tregs分化。在联合治疗后，肿瘤细胞分泌的GM-CSF、IL-6等因子可驱动MDSCs从骨髓向肿瘤微环境募集，形成“MDSCs-T细胞抑制轴”。

肿瘤微环境的免疫抑制性重塑免疫抑制性细胞的浸润与活化-TAMs的M2型极化：TAMs主要分为促炎的M1型和免疫抑制的M2型，免疫联合治疗可诱导肿瘤细胞分泌CCL2、CSF-1等因子，促进TAMs向M2型极化。M2型TAMs通过分泌TGF-β、VEGF等因子，抑制T细胞浸润，同时促进肿瘤血管生成和纤维化，形成物理屏障。

肿瘤微环境的免疫抑制性重塑免疫抑制性代谢微环境的形成肿瘤微环境的代谢异常是免疫抑制的重要基础，耐药状态下这一特征进一步加剧。-营养物质竞争与匮乏：肿瘤细胞通过高表达葡萄糖转运体（如GLUT1）和糖酵解酶，大量摄取葡萄糖，导致微环境中葡萄糖耗竭，T细胞因能量不足而功能衰竭（“T细胞耗竭”）。同时，色氨酸代谢产物犬尿氨酸（由IDO酶催化产生）可通过激活芳香烃受体（AhR）抑制T细胞功能，促进Tregs分化。-腺苷的积累：肿瘤细胞和免疫抑制细胞（如Tregs、MDSCs）高表达CD39和CD73，将ATP分解为腺苷。腺苷通过结合T细胞表面的A2A受体，抑制T细胞增殖、细胞因子分泌和细胞毒性，同时促进MDSCs和Tregs的募集。

肿瘤微环境的免疫抑制性重塑纤维化与物理屏障的形成免疫联合治疗（如“免疫+抗纤维化药物”）可能激活肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），CAFs通过分泌大量胶原蛋白、透明质酸等细胞外基质（ECM）成分，形成致密的纤维化屏障。这一屏障不仅阻碍免疫细胞（如CD8+T细胞）向肿瘤核心区域浸润，还通过分泌HGF、FGF等因子直接抑制T细胞功能，形成“免疫隔离”状态。

免疫细胞功能异常与耗竭免疫细胞是抗免疫治疗的“效应武器”，其功能异常或耗竭是耐药的直接原因。在联合治疗压力下，肿瘤特异性T细胞可经历从活化到耗竭的动态过程，最终失去效应功能。

免疫细胞功能异常与耗竭T细胞耗竭的不可逆性T细胞耗竭以表面抑制性分子（如PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT）高表达、细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）分泌减少、增殖能力下降为特征。长期免疫治疗压力可导致T细胞耗竭进入“深度耗竭”状态，此时即使解除免疫抑制（如停用PD-1抑制剂），T细胞功能也难以恢复。临床研究发现，耐药患者肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中耗竭性T细胞（PD-1+TIM-3+LAG-3+）比例显著高于响应者，且其TCR克隆多样性降低，提示免疫监视能力下降。

免疫细胞功能异常与耗竭NK细胞功能障碍NK细胞是先天免疫的重要组成部分，可通过ADCC效应和直接杀伤作用清除肿瘤细胞。耐药状态下，NK细胞的细胞毒性功能受抑，表现为穿孔素、颗粒酶B表达减少，脱颗粒能力下降。其机制包括：肿瘤细胞通过MHC-I类分子下调逃逸NK细胞识别；微环境中TGF-β、前列腺素E2（PGE2）等抑制性因子抑制NK细胞活性；以及NK细胞表面抑制性受体（如NKG2A）表达升高。

免疫细胞功能异常与耗竭抗原呈递细胞（APC）功能缺陷树突状细胞（DCs）是机体最重要的APC，负责捕获肿瘤抗原并呈递给T细胞，启动适应性免疫应答。耐药患者肿瘤组织中DCs数量减少且功能异常：成熟度降低（CD80、CD86、MHC-II类分子表达下降），抗原摄取和处理能力减弱，同时分泌IL-10等抑制性细胞因子，导致T细胞活化无能。

肿瘤细胞自身逃逸机制的强化肿瘤细胞是耐药的“主体”，其可通过遗传与表观遗传改变、抗原呈递缺陷等机制直接逃避免疫识别与杀伤。

肿瘤细胞自身逃逸机制的强化肿瘤抗原丢失或变异-新抗原缺失或减少：肿瘤新抗原是由肿瘤特异性基因突变产生的抗原，是T细胞识别的主要靶点。耐药肿瘤细胞可通过降低突变负荷（TMB）、减少基因突变（如POLE/POLD1基因突变缺失）或改变抗原呈递相关基因（如B2M基因突变/缺失），导致新抗原生成减少或无法呈递。例如，在黑色素瘤抗PD-1耐药患者中，约15%-20%存在B2M基因突变，导致MHC-I类分子表达下调，T细胞无法识别肿瘤抗原。-抗原加工呈递通路缺陷：除B2M外，抗原加工相关转运体（TAP1/2）、蛋白酶体亚基（PSMB8/9）等基因突变或表达下调，可导致肿瘤抗原无法被有效加工和呈递，即使T细胞浸润至肿瘤微环境，也无法发挥杀伤作用。

肿瘤细胞自身逃逸机制的强化肿瘤细胞信号通路异常多种信号通路异常激活可促进肿瘤细胞逃避免疫攻击：-PI3K/AKT/mTOR通路：该通路过度激活可抑制T细胞浸润，同时促进肿瘤细胞增殖和存活。临床前研究显示，PI3K抑制剂与PD-1抑制剂联合可部分逆转耐药，提示该通路在耐药中的重要作用。-Wnt/β-catenin通路：该通路激活可抑制DCs成熟和T细胞浸润，形成“冷肿瘤”。在肺癌、黑色素瘤等模型中，β-catenin高表达患者对免疫治疗响应率显著降低。-STAT3通路：STAT3持续激活可促进肿瘤细胞分泌IL-10、VEGF等抑制性因子，同时增强肿瘤细胞抗凋亡能力，导致免疫治疗耐药。

肿瘤细胞自身逃逸机制的强化表观遗传修饰异常表观遗传改变（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控）可通过沉默免疫相关基因促进耐药。例如：01-DNA甲基化：肿瘤细胞通过DNA甲基转移酶（DNMTs）使抗原呈递基因（如HLA-I类分子）、IFN-γ信号通路基因（如JAK1/2）启动子区高甲基化，导致基因沉默。02-组蛋白修饰：组蛋白去乙酰化酶（HDACs）过度表达可抑制免疫相关基因转录，如HDAC抑制剂联合PD-1抑制剂可增强抗肿瘤疗效。03-microRNA调控：miR-200家族等可通过抑制PD-L1表达或促进T细胞浸润，而其下调则与耐药相关。04

宿主因素对治疗响应的影响宿主自身的免疫状态、遗传背景及合并疾病等因素，同样可影响免疫联合治疗的疗效和耐药发生。

宿主因素对治疗响应的影响肠道菌群紊乱肠道菌群是调节全身免疫应答的重要“器官”，其组成与免疫治疗响应密切相关。耐药患者肠道菌群多样性降低，产短链脂肪酸（SCFA）菌（如Faecalibacteriumprausnitzii）减少，而致病菌（如Fusobacteriumnucleatum）增多。SCFA可通过促进Treg分化、抑制DCs功能等机制介导耐药，而特定益生菌（如双歧杆菌）或粪菌移植（FMT）可部分恢复免疫治疗敏感性。

宿主因素对治疗响应的影响基础免疫状态异常宿主的基础免疫状态（如慢性炎症、自身免疫性疾病）可影响免疫治疗疗效。例如，慢性炎症状态下，持续活化的免疫细胞分泌大量IL-6、TNF-α等促炎因子，可促进肿瘤进展和耐药；而自身免疫性疾病患者可能因长期使用免疫抑制剂（如糖皮质激素），导致免疫细胞功能受抑，增加耐药风险。

宿主因素对治疗响应的影响年龄与合并症老年患者常表现为“免疫衰老”（immunosenescence），表现为T细胞库多样性减少、胸腺输出功能下降、NK细胞活性降低等，导致免疫治疗响应率下降。此外，糖尿病、肥胖等代谢性疾病可通过慢性炎症和代谢紊乱促进耐药，如糖尿病患者高血糖状态可促进肿瘤细胞糖酵解，增强免疫抑制微环境。

治疗相关因素诱导的耐药免疫联合治疗方案本身的设计（如药物选择、用药顺序、剂量）及治疗过程中的动态变化，也可能诱导耐药。

治疗相关因素诱导的耐药治疗压力下的肿瘤克隆选择免疫联合治疗对肿瘤细胞具有“选择性杀伤”作用，敏感克隆被清除后，耐药克隆（如抗原缺失突变、免疫检查分子高表达克隆）可逐渐成为优势克隆，导致疾病进展。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）抗PD-1治疗中，耐药患者肿瘤组织常出现EGFR、KRAS等驱动基因突变，这些克隆具有生长优势且对免疫治疗不敏感。

治疗相关因素诱导的耐药免疫检查分子的上调与补偿单一免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）治疗后，肿瘤细胞可上调其他抑制性分子（如TIM-3、LAG-3、TIGIT）形成“补偿性通路”，导致耐药。例如，临床前研究显示，PD-1抑制剂耐药模型中，TIM-3和LAG-3表达显著升高，联合阻断PD-1和TIM-3可恢复抗肿瘤疗效。

治疗相关因素诱导的耐药免疫相关不良事件（irAEs）导致的治疗中断免疫联合治疗可能引发irAEs（如肺炎、结肠炎、内分泌紊乱），部分患者因irAEs严重而需要暂停或终止治疗，导致治疗不充分而耐药。研究显示，irAEs的发生与治疗响应呈“双刃剑”关系——轻度irAEs可能提示免疫激活，而重度irAEs导致治疗中断则与耐药风险增加相关。03ONE免疫联合治疗耐药的应对策略

免疫联合治疗耐药的应对策略针对上述耐药机制，应对策略需围绕“逆转免疫抑制、重塑微环境、增强免疫细胞功能、克服肿瘤逃逸”等核心目标，构建多维度、个体化的干预方案。当前的研究和临床实践已探索出以下几类有效策略。

优化联合方案：基于机制的理性组合通过联合不同作用机制的药物，针对耐药的关键环节进行干预，是目前克服耐药的主要策略。

优化联合方案：基于机制的理性组合“免疫+化疗”策略：打破免疫抑制微环境化疗可通过多种机制增强免疫应答：直接杀伤肿瘤细胞释放肿瘤抗原（“免疫原性死亡”）；减少免疫抑制细胞（如MDSCs、Tregs）；促进DCs成熟和抗原呈递。例如，在NSCLC中，PD-1抑制剂联合铂类化疗可显著延长总生存期（OS），其机制包括化疗诱导的肿瘤抗原释放和T细胞激活，逆转“冷肿瘤”状态。此外，低剂量化疗（如“化疗免疫调节”方案）可减少MDSCs浸润，而不显著损伤免疫细胞功能。

优化联合方案：基于机制的理性组合“免疫+靶向”策略：协同抑制肿瘤逃逸通路靶向药物可通过抑制肿瘤细胞信号通路（如PI3K/AKT、MEK）、调节代谢微环境等，增强免疫治疗效果：-抗血管生成靶向药物（如贝伐珠单抗、阿昔替尼）：可“normalize”肿瘤血管结构，促进T细胞浸润；减少VEGF介导的免疫抑制（如抑制Tregs分化、DCs功能）。在肾癌中，PD-1抑制剂联合抗血管生成药物已成为一线标准方案，显著提高响应率。-PI3K/AKT/mTOR抑制剂：可逆转肿瘤细胞MHC-I类分子下调，促进抗原呈递；抑制T细胞耗竭相关分子（如PD-1）表达。例如，PI3Kδ抑制剂联合PD-1抑制剂在淋巴瘤模型中显示出协同抗肿瘤效应。

优化联合方案：基于机制的理性组合“免疫+靶向”策略：协同抑制肿瘤逃逸通路-表观遗传调节剂（如DNMT抑制剂、HDAC抑制剂）：可恢复免疫相关基因表达（如抗原呈递基因、IFN-γ信号通路基因），增强肿瘤细胞免疫原性。临床研究显示，DNMT抑制剂阿扎胞苷联合PD-1抑制剂在骨髓增生异常综合征（MDS）和白血病中显示出初步疗效。

优化联合方案：基于机制的理性组合“免疫+免疫”策略：多靶点阻断免疫抑制网络针对免疫检查分子的补偿性上调，可联合不同靶点的免疫检查点抑制剂，形成“协同阻断”。例如：-PD-1联合CTLA-4抑制剂：CTLA-4主要抑制T细胞活化阶段，PD-1抑制T细胞效应阶段，双联阻断可增强T细胞激活和杀伤功能。在黑色素瘤中，伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）联合纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）可显著提高长期生存率，但irAEs风险也相应增加。-PD-1联合TIM-3/LAG-3/TIGIT抑制剂：针对补偿性上调的抑制性分子，如TIGIT抑制剂联合PD-1抑制剂在NSCLC中显示出良好疗效，可逆转部分PD-1耐药患者的病情进展。

优化联合方案：基于机制的理性组合“免疫+细胞治疗”策略：增强特异性免疫应答过继性细胞治疗（ACT），如肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法、TCR-T疗法、CAR-T疗法，可输注大量肿瘤特异性T细胞，直接杀伤肿瘤细胞，弥补免疫细胞浸润不足的缺陷。例如：01-TILs联合PD-1抑制剂：在黑色素瘤中，TILs疗法响应率约为40%，联合PD-1抑制剂可进一步将响应率提升至50%以上，且部分患者可达到长期缓解。02-CAR-T联合免疫检查点抑制剂：针对实体瘤，CAR-T细胞可通过PD-1抑制剂抑制微环境中的免疫抑制，增强其浸润和杀伤功能。例如，PD-1抑制剂靶向CAR-T（PD-1-CAR-T）在临床试验中显示出克服微环境抑制的潜力。03

重塑肿瘤微环境：打破免疫抑制屏障针对免疫抑制微环境，可通过特异性抑制免疫抑制细胞、调节代谢微环境、减少纤维化等策略，恢复免疫细胞功能。

重塑肿瘤微环境：打破免疫抑制屏障靶向免疫抑制细胞-Tregs抑制剂：抗CTLA-4抗体（如伊匹木单抗）可消耗Tregs；CCR4抑制剂（如莫格利珠单抗）可选择性清除Tregs；PI3Kδ抑制剂可通过抑制Tregs分化，减少其免疫抑制功能。01-TAMs重极化：CSF-1R抑制剂（如pexidartinib）可阻断TAMs募集，促进其从M2型向M1型极化；CD47抗体（如magrolimab）可阻断“不要吃我”信号，促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞。03-MDSCs抑制剂：PI3Kγ抑制剂（如eganelisib）可阻断MDSCs募集和活化；COX-2抑制剂（如塞来昔布）可减少MDSCs产生；全反式维甲酸（ATRA）可促进MDSCs向成熟细胞分化。02

重塑肿瘤微环境：打破免疫抑制屏障调节代谢微环境-改善营养物质匮乏：针对糖代谢异常，可联合糖酵解抑制剂（如2-DG）或GLUT1抑制剂，减少肿瘤细胞对葡萄糖的摄取，为T细胞提供能量；针对色氨酸代谢，IDO抑制剂（如epacadostat）或TDO抑制剂可减少犬尿氨酸产生，恢复T细胞功能。-抑制腺苷通路：CD73抑制剂（如oleclumab）或A2A受体拮抗剂（如ciforadenant）可阻断腺苷生成，逆转腺苷介导的T细胞抑制。临床前研究显示，抗PD-1抗体联合CD73抑制剂在多种肿瘤模型中显示出协同抗肿瘤效应。

重塑肿瘤微环境：打破免疫抑制屏障减少纤维化屏障-靶向CAFs：TGF-β抑制剂（如galunisertib）可抑制CAFs活化，减少ECM分泌；透明质酸酶（如PEGPH20）可降解透明质酸，改善T细胞浸润；FAP抑制剂（如vadastuximabtalirine）可选择性清除CAFs，减少纤维化。

增强免疫细胞功能：逆转T细胞耗竭通过激活T细胞、促进记忆T细胞形成、增强NK细胞功能等策略，恢复免疫细胞的效应能力。

增强免疫细胞功能：逆转T细胞耗竭逆转T细胞耗竭-表观遗传调节剂：BET抑制剂（如JQ1）可抑制耗竭相关基因（如PD-1、TIM-3）的转录，促进T细胞功能恢复；HDAC抑制剂（如伏立诺他）可增强T细胞细胞因子分泌和增殖能力。-共刺激分子激动剂：抗CD137（4-1BB）抗体、抗OX40抗体、抗GITR抗体等可提供共刺激信号，逆转T细胞耗竭。例如，抗OX40抗体联合PD-1抑制剂在临床试验中显示出良好的安全性和初步疗效。

增强免疫细胞功能：逆转T细胞耗竭促进记忆T细胞形成记忆T细胞（尤其是中央记忆T细胞，Tcm）具有自我更新和长期存活能力，是维持免疫应答的关键。IL-7、IL-15等细胞因子可促进记忆T细胞形成；肿瘤疫苗（如neoantigen疫苗）可激活特异性记忆T细胞，预防复发。例如，个性化新抗原疫苗联合PD-1抑制剂在黑色素瘤中可诱导持久免疫应答，降低耐药风险。

增强免疫细胞功能：逆转T细胞耗竭增强NK细胞功能-IL-15受体激动剂（如anakinra、N-803）：可促进NK细胞增殖和活化，增强其细胞毒性功能。-抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）增强：通过改造抗体（如Fc段优化），增强NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤，如抗CD20抗体联合PD-1抗体在淋巴瘤中的协同效应。

个体化治疗与动态监测：基于生物标志物的精准干预耐药的发生具有高度异质性，个体化治疗和动态监测是克服耐药的关键。

个体化治疗与动态监测：基于生物标志物的精准干预治疗前生物标志物指导方案选择-PD-L1表达水平：虽然PD-L1是免疫治疗的经典标志物，但其预测价值有限，尤其在联合治疗中。可通过联合TMB、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等标志物提高预测准确性。01-肿瘤突变负荷（TMB）：高TMB肿瘤通常具有更多新抗原，对免疫治疗响应率更高。在NSCLC、黑色素瘤等肿瘤中，高TMB患者联合治疗获益更显著。02-肠道菌群检测：通过宏基因组测序分析肠道菌群组成，筛选产SCFA菌（如双歧杆菌）丰富的患者，预测免疫治疗响应；或通过粪菌移植（FMT）调整菌群结构，提高治疗敏感性。03

个体化治疗与动态监测：基于生物标志物的精准干预治疗中动态监测与方案调整-液体活检：通过ctDNA检测肿瘤基因突变（如B2M、JAK1/2）、克隆演化动态，实时监测耐药克隆的出现，及时调整治疗方案。例如，ctDNA水平升高早于影像学进展，可作为早期耐药的预警指标。-免疫应答相关标志物：外周血T细胞克隆多样性、细胞因子谱（如IFN-γ、IL-2）、T细胞受体（TCR）测序等，可评估免疫应答状态，指导治疗调整。例如，T细胞克隆多样性下降提示免疫应答减弱，可考虑联合其他免疫调节剂。

个体化治疗与动态监测：基于生物标志物的精准干预耐药后个体化治疗策略-耐药机制导向的干预：通过活检或液体活检明确耐药机制（如B2M突变、TAMs高浸润），针对性选择药物。例如，B2M突变患者可考虑联合表观遗传调节剂（如DNMT抑制剂）恢复MHC-I类分子表达；TAMs高浸润患者可联合CSF-1R抑制剂。-治疗方案转换：对于免疫联合治疗耐药患者，可考虑转换至其他治疗模式（如化疗、靶向治疗、细胞治疗），或参加临床试验（如新型免疫