肠道菌群在前列腺癌内分泌治疗中的作用2026

肠道菌群在前列腺癌内分泌治疗中的作用2026前列腺癌是全球范围内男性最常见的恶性肿瘤之一，雄激素剥夺治疗等内分泌疗法是晚期患者的标准治疗方案。然而，治疗过程中产生的耐药性及一系列副作用，严重限制了其长期疗效。近年来，研究表明肠道菌群作为一个“微生物器官”与宿主存在复杂的相互作用，“肠-前列腺轴”深刻影响前列腺癌的发生、进展及治疗反应。本综述系统阐述肠道菌群调控前列腺癌内分泌治疗应答的作用机制，包括其对雄激素代谢的重编程、免疫微环境的调节以及对药物动力学/生物利用度的影响。基于这些机制，靶向调控肠道微环境显示出作为辅助策略的潜力，有望改善内分泌治疗疗效、延缓去势抵抗性前列腺癌进展，并提升患者生存预后。为进一步探索以肠道菌群为靶点的新型治疗模式提供了理论依据。前列腺癌（prostatecancer，PCa）是一种严重威胁全球男性健康的泌尿道恶性肿瘤。根据美国癌症协会（AmericanCancerSociety，2025）的预测，2025年美国将新诊断PCa病例约313780例，预计因此死亡的人数为35770例。作为一种激素依赖性的肿瘤，PCa核心治疗方案是雄激素剥夺疗法（androgendeprivationtherapy，ADT），通过降低PCa患者血清雄激素水平，抑制其对PCa细胞中高表达的雄激素受体（androgenreceptor，AR）的激活。随着病情演变，PCa最终将从激素敏感性前列腺癌（hormonesensitiveprostatecancer，HSPC）进展为去势抵抗型前列腺癌（cas-trationresistantprostatecancer，CRPC）。去势抵抗形成的机制涉及AR扩增、AR剪接突变体产生、异位睾酮合成、药物代谢异常等。目前，晚期转移性PCa患者5年生存率约为30%，延缓PCa进展、提高治疗疗效是目前重要的临床问题。越来越多的研究证实，肠道微生物群可能是一类重要的内分泌“器官”，通过内分泌调节影响远端代谢通路及器官功能。肠道微生物群组成异常导致的代谢异常能够导致多种疾病，如糖尿病、不良妊娠、子宫内膜异位症以及癌症等。随着测序技术、测序深度以及肠道菌群疾病数据库的不断发展，肠道菌群对于PCa的潜在作用机制被逐渐探索明晰。研究发现，肠道微生物与PCa内分泌治疗存在直接或间接的相互作用。此外，孟佳林等系统提出“肠-前列腺轴”概念，认为肠道菌群紊乱可通过炎症反应、代谢产物及性激素等多重途径影响前列腺疾病的发生发展，进一步佐证了“肠-前列腺轴”的存在及其在前列腺疾病中的关键作用。01内分泌治疗影响PCa患者肠道菌群组成内分泌治疗药物对PCa患者肠道菌群的影响已有报道，但其潜在机制及药物代谢影响尚未明确。目前常用的ADT药物包括雄激素受体抑制剂、黄体生成素释放激素（luteinizinghormone-re-leasinghormone，LHRH）激动剂、LHRH拮抗剂以及CYP17抑制剂等。多项研究发现，抗雄治疗药物可能通过直接药物代谢、间接性激素作用影响肠道菌群结构，从而对PCa患者肠道微生态进行重塑。一项涵盖30例PCa患者的横断面研究发现，与对照组相比，口服ADT药物的患者出现肠道菌群嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansiamuciniphila）、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）的相对富集，PICRUSt功能分析发现差异菌属在类固醇/性激素生物合成相关通路的富集。Daisley等的研究同样印证上述结果，即ADT能够重塑PCa患者的肠道微生物组，促进嗜黏蛋白阿克曼氏菌的相对富集。在68例PCa患者中，与对照组相比，接受ADT患者肠道α多样性指数显著降低。醋酸阿比特龙治疗、皮质类固醇治疗和ADT是肠道微生物组成改变的风险因素。Terrisse等的研究同样在临床队列及动物模型上验证ADT对肠道菌群的塑造，研究发现，PCa耗竭了有益菌属如嗜黏蛋白阿克曼氏菌及毛螺菌科，而ADT能够富集PCa患者肠道中的嗜黏蛋白阿克曼氏菌。综上所述，ADT能够重塑PCa患者肠道菌群，其相关特征变化有如下几个方面。①多样性特征改变：PCa患者肠道菌群α多样性下降及多样性改变；②结构特征改变：厚壁菌门/拟杆菌门比例下降，产雄激素菌属相对丰度升高；③特征代谢通路改变：炎症相关通路下调，类固醇/性激素合成相关通路上调。02肠道菌群影响PCa患者内分泌治疗疗效1肠道菌群调控激素代谢肠道菌群可通过调控性激素的合成与生物转化影响PCa的发生和进展。近年来研究证实，肠道菌群可合成雄激素。裂解梭菌（Clostridiumscindens）能够分泌类固醇17，20-桥聚酶（同属CYP450酶族），将皮质醇激素转化为11β-羟基雄烯二酮（11β-OHA），11β-OHA可进一步代谢转化为高活性雄激素11-酮睾酮和11-酮二氢睾酮，可激活促进雄激素受体通路。Pernigoni

等发现活泼瘤胃球菌（Ruminococcusgnavus）和产酸拟杆菌（Bacteroidesacidifaciens）分泌CYP450同工酶（CYP17A1），催化雄烯二酮等前体转化为睾酮，促进PCa的去势抵抗的形成。为肠道作为“异位”雄激素的潜在来源提供了直接证据。此外，肠道菌群还参与雄激素的分解代谢，新金色分枝杆菌（My-cobacteriumneoaurum）和金黄色葡萄球菌可通过分泌羟基类固醇脱氢酶，降解睾酮和雌二醇。提示肠道性激素代谢可能为内分泌治疗提供潜在可能。2肠道菌群参与激素肝肠循环肠道菌群通过其分泌的β-葡萄糖醛酸苷酶（β-glucuronidase，BGUS）在性激素的肠肝循环中发挥关键作用。该酶能够水解经肝脏Ⅱ相代谢后生成的葡萄糖醛酸结合物，逆转代谢过程，使原本已失活并准备排出体外的激素重新转化为具有生物活性的游离形式。现有研究表明，BGUS能够参与多种与肿瘤风险相关的分子如肉类高温烹饪产生的杂环胺、多环芳烃类，或外源性化疗药物，以及内源性分子如类固醇类激素、胆红素等分子代谢。肠道菌群如拟杆菌门表达的β-葡萄糖醛酸苷酶能够水解分子中葡萄糖醛酸苷键，释放出苷元并通过肠道重吸收，经过门静脉返回肝脏形成该内源性分子的肠肝循环并重新恢复该分子活性状态。目前，在雌激素相关疾病的研究中，BGUS活性的失调已被证实与肿瘤风险密切相关。越来越多证据支持BGUS是调节机体雌激素代谢的关键因素，影响着多种雌激素依赖肿瘤的发生与进展。研究发现，过度活跃的BGUS能够提高循环中的雌激素及其活性代谢物的含量，是绝经后雌激素受体表达阳性相关乳腺癌的高危因素。研究发现普雷沃氏菌属与瘤胃球菌属能够通过分泌BGUS，提高循环中活性雌激素的水平，加速子宫内膜癌的进展。然而，针对BGUS及其介导的激素肝肠循环在PCa中的作用，目前仍缺乏直接的因果证据，多数结论仍基于间接推断和其他激素依赖性肿瘤的类比。但其潜在的探索价值不容忽视，雄激素的代谢与雌激素共享部分类似的肝肠循环路径。3肠道菌群影响免疫调节免疫调节在肿瘤治疗中至关重要，但目前免疫治疗对PCa的疗效仍面临挑战。Terrisse等在小鼠前列腺癌模型中发现，ADT的抗肿瘤效应依赖于T细胞，并可部分逆转肿瘤相关的肠道菌群失衡，表现为嗜黏蛋白阿克曼氏菌及部分毛螺菌科菌群相对丰度的增加。在动物模型中，Akkermansiap2261菌株灌胃能够改善ADT疗效，促进胸腺DN3细胞及循环中未成熟T细胞（CD3+

TCRβ-）数量增多，促进胸腺的功能输出。该研究初步验证了特定肠道菌群对宿主系统性免疫功能尤其是T细胞发育和增殖具有重要调节作用。此外，嗜黏蛋白阿克曼氏菌属还可以通过分泌外膜囊泡EVs提高CD8+T细胞中GZMB+和IFN-γ+淋巴细胞的比例，抑制PCa生长。上述结果为理解ADT的免疫调节机制提供了新视角，提示了靶向调控肠道菌群可能作为一种有潜力的辅助策略，用以增强ADT的临床疗效。4肠道菌群影响炎症反应作为一种炎症反应的诱因，高脂饮食（high-fatdiet，HFD）长期以来被视为PCa高危风险因素。流行病学研究证据和荟萃分析证实HFD与PCa进展及生存相关。HFD同样是肠道菌群紊乱的诱因，通过引起机体代谢紊乱和内毒素血症推动PCa的进展。一项涵盖人类及实验动物模型研究的荟萃分析指出，HFD对肠道微生物的塑造存在方向性，即厚壁菌门和拟杆菌门比值上升。HFD引起的肠道菌群失衡可能促进肠道及全身的慢性炎症反应，炎症因子如CD3、TNF-α、IL-6、FoxP3等可能通过血液循环远端作用于前列腺组织，促进PCa细胞的增殖和侵袭。肠道菌群产生的有益代谢产物，如短链脂肪酸（short-chainfattyacids，SCFAs）、胆汁酸等，在炎症状态下可能发生改变。正常生理状态下，肠道菌群产生的SCFAs有利于组蛋白去乙酰化调节，影响下游癌细胞及正常细胞的黏附和程序性死亡。Samid等在多个PCa细胞系中进行苯乙酸盐干预，观察到剂量依赖性的癌细胞增殖抑制。但部分新近研究指出SCFAs存在潜在的促肿瘤作用。Matsushita等研究发现，梭菌属等肠道细菌通过影响SCFAs产生，促进IGF1表达增加影响PCa的生长。对PTEN敲除的PCa小鼠进行四联抗生素干预能够抑制PCa的生长。此外，Liu等报道了SCFAs可通过诱导TLR3介导的癌细胞自噬和M2型巨噬细胞极化促进PCa细胞迁移和侵袭，在动物模型上进行CRPC患者粪便微生物群移植或SCFAs灌胃可促进PCa进展。HFD导致的肠道菌群失衡还可能损害肠道屏障功能，使肠道菌群衍生物如脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)进入血液循环，促进PCa细胞的生长和侵袭。研究发现，PCa患者的肠道菌群失调能够引起瘤内LPS显著增加，激活NF-κB-IL6-STAT3轴促进PCa增殖和多西他赛化疗耐药。Matsushita等的研究同样指出HFD能够引起血清LPS水平升高，抑制LPS-Toll样受体4信号传导能够抑制HFD诱导的PCa肿瘤生长。而嗜黏蛋白阿克曼菌及其代谢物肌苷可减轻肠屏障损伤并降低血清LPS水平，从而通过LPS/NF-κB/AR轴延缓CRPC进展。5肠道菌群影响药物代谢口服ADT药物对于PCa治疗至关重要，但由于药物药代动力学的个体差异，患者可能会出现剂量不足导致的疗效下降，或剂量过大造成的药物不良事件。研究发现，肠道菌群可以直接影响ADT药物代谢。一项探索阿比特龙（Abirateroneacetate，AA）代谢产物的研究指出，肠道菌群可能参与到阿比特龙代谢物如ARB-硫酸盐、ARB-N-氧化物的重吸收。此外，ABR通过肠道菌群代谢产生的代谢物M5可能沿着肠道菌群-胆汁酸-宿主轴，通过肠道菌群胆汁酸脱羟化的代谢途径代谢，产生抗肿瘤活性。此外，ADT药物同样通过肝脏Ⅱ相代谢途径分解代谢，受到肠道菌群来源的β-葡萄糖醛酸苷酶调控。上述结果仍需更完备的药物代谢测定及生物分析方法明确。03总结与展望肠道菌群通过代谢调控、免疫微环境重塑及性激素代谢干预，已成为影响PCa发生、进展及CRPC的关键靶点。目前，CRPC的早期筛查仍面临挑战，PSA动力学监测、循环肿瘤标志物和影像学手段均存在敏感性不足或特异性有限的问题。而肠道菌群代谢产物（如粪便雄激素、短链脂肪酸等）的组学分析，为CRPC的早期预警提供了新思路。例如，CRPC患者中特征性富集的菌群（如瘤胃球菌属、拟杆菌属和梭杆菌属）可能作为疾病进展的动态生物标志物。在治疗策略方面，调控肠道微生态显示出潜力：补充益生菌（如嗜黏蛋白阿克曼菌）可增强ADT的疗效，而靶向促癌菌群（如活泼