肺出血-肾炎综合征诊疗指南(2025年版)

肺出血-肾炎综合征诊疗指南(2025年版)肺出血-肾炎综合征（抗肾小球基底膜病）是由抗肾小球基底膜（抗GBM）抗体介导的自身免疫性疾病，以快速进展性肾小球肾炎（RPGN）和（或）肺出血为主要特征。本病起病急、进展快，早期识别与规范治疗是改善预后的关键。以下从发病机制、临床表现、辅助检查、诊断与鉴别诊断、治疗及随访管理等方面系统阐述诊疗要点。一、发病机制与流行病学特征抗GBM病的核心病理机制是抗GBM抗体与肾小球基底膜（GBM）及肺泡基底膜的IV型胶原α3链NC1区（α3(IV)NC1）特异性结合。IV型胶原广泛分布于肾、肺、眼等组织的基底膜，其α3链仅在肾GBM致密层和肺泡毛细血管基底膜高表达，这解释了本病主要累及肾、肺的特点。抗体产生的触发因素包括：①环境暴露（如吸烟、有机溶剂、烃类化合物）破坏肺泡-毛细血管屏障，导致基底膜抗原暴露；②病毒感染（如流感病毒）或药物（如青霉胺）诱导分子模拟或免疫调节异常；③遗传易感性（HLA-DR15、DR4等位基因携带者风险升高）。抗体与基底膜结合后激活补体经典途径，招募中性粒细胞和单核细胞，释放蛋白水解酶和活性氧，导致GBM断裂、肾小球新月体形成及肺泡出血。流行病学数据显示，本病年发病率约0.5-1.0/百万人，呈“双峰”年龄分布：青年男性（20-30岁）以肺肾联合受累为主，老年男性（60-70岁）更易仅表现为肾脏受累。吸烟是肺出血的独立危险因素，约80%肺受累患者有吸烟史。二、临床表现（一）肾脏受累90%以上患者以肾脏损害为首发或主要表现，典型为RPGN：起病数天至数周内出现少尿/无尿、血肌酐进行性升高（常>300μmol/L）。尿检可见镜下或肉眼血尿（变形红细胞为主）、红细胞管型及轻至中度蛋白尿（多<3.5g/d）。部分患者就诊时已进展至急性肾损伤（AKI），需肾脏替代治疗（RRT）。（二）肺受累约60%-70%患者合并肺出血，表现为痰中带血至大咯血（24小时>200ml），伴呼吸困难、胸痛、低氧血症。咯血程度与肺泡出血范围相关，严重者可因窒息或呼吸衰竭死亡。胸部体征多无特异性，部分可闻及湿啰音。吸烟、近期上呼吸道感染或机械通气可能加重肺出血。（三）全身症状常见非特异性表现，如发热（38℃左右）、乏力、体重下降（1个月内>5%），偶见关节痛或肌痛（与炎症因子释放相关）。三、辅助检查（一）血清学检测1.抗GBM抗体：为诊断金标准，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测α3(IV)NC1抗体（敏感性95%-100%，特异性99%）。需注意：①早期（症状出现1周内）抗体滴度可能较低，建议动态检测；②治疗后抗体转阴（连续2次阴性）提示疾病活动控制；③约5%-10%患者合并抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性（以MPO-ANCA为主），称为“双阳性”，预后较单纯抗GBM病更差。2.其他免疫学指标：补体C3、C4多正常（与免疫复合物沉积性肾炎鉴别）；抗核抗体（ANA）、抗dsDNA抗体阴性（排除系统性红斑狼疮）。（二）肾脏病理肾活检是评估肾损伤程度的关键。-光镜：90%以上表现为新月体肾炎（III型以上，即细胞性或细胞纤维性新月体），肾小球毛细血管袢节段性坏死常见。-免疫荧光：特征性表现为IgG沿GBM呈线性沉积（阳性率>95%），C3呈弱线性或颗粒状沉积（约30%）。-电镜：GBM增厚、断裂，无电子致密物沉积（与免疫复合物肾炎鉴别）。（三）肺部评估1.影像学：胸部高分辨率CT（HRCT）可见双肺弥漫性磨玻璃影或实变（沿支气管血管束分布），咯血控制后2-4周可吸收，反复出血者可遗留网格状影或肺纤维化。2.支气管肺泡灌洗（BAL）：回收液呈血性，镜检可见含铁血黄素巨噬细胞（>20%有诊断意义）。3.肺活检：仅在诊断不明确时进行，显示肺泡腔内红细胞及含铁血黄素巨噬细胞，免疫荧光可见IgG沿肺泡基底膜线性沉积。（四）其他检查血常规提示正细胞正色素性贫血（与慢性失血、红细胞生成抑制相关）；血肌酐、尿素氮升高，估算肾小球滤过率（eGFR）下降；动脉血气分析示低氧血症（PaO₂<80mmHg），肺泡-动脉氧分压差增大。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准（2025年修订）需同时满足以下2项：1.血清学证据：ELISA法检测抗α3(IV)NC1抗体阳性（滴度≥1:20）。2.器官受累证据（至少1项）：-肾脏：RPGN（血肌酐2周内升高≥50%）+肾活检新月体肾炎+免疫荧光IgG线性沉积；-肺：咯血+胸部HRCT肺泡出血证据+（BAL含铁血黄素巨噬细胞阳性或肺活检IgG线性沉积）。（二）鉴别诊断1.ANCA相关性血管炎（AAV）：多见于中老年人，肾受累以节段性坏死性肾小球肾炎为主，免疫荧光无IgG线性沉积，ANCA阳性（PR3或MPO）。双阳性患者需结合抗体滴度及病理综合判断，治疗需兼顾抗GBM与AAV。2.系统性红斑狼疮（SLE）：多系统受累（皮疹、关节炎、血液系统异常），ANA、抗dsDNA抗体阳性，肾活检免疫荧光呈“满堂亮”（IgG、IgA、IgM、C3、C1q沉积）。3.特发性肺含铁血黄素沉着症（IPH）：多见于儿童，以反复肺出血、缺铁性贫血为特征，无肾受累，抗GBM抗体阴性。4.药物或感染相关性肺肾损伤：有明确用药史（如利福平、肼屈嗪）或感染史（如链球菌感染后肾炎），抗体检测阴性，肾活检无IgG线性沉积。五、治疗原则治疗目标为快速清除循环抗GBM抗体、抑制免疫炎症反应、保护器官功能。分急性期（4-8周）与维持期（3-6个月）管理。（一）急性期治疗1.血浆置换（PE）：为一线治疗，可快速清除循环抗体。推荐方案：每日1次，每次置换1.0-1.5倍血浆容量（约40-50ml/kg），持续至抗GBM抗体转阴（通常7-14次）。置换液首选5%白蛋白（前3次可加用新鲜冰冻血浆补充凝血因子）。PE需联合免疫抑制治疗以防止抗体反跳。注意事项：血小板<50×10⁹/L时需输注血小板预防出血；血流动力学不稳定者可选用双重滤过血浆置换（DFPP）减少蛋白丢失。2.糖皮质激素：-诱导缓解：甲泼尼龙冲击治疗（0.5-1.0g/d静脉滴注×3天），随后口服泼尼松（1mg/kg/d，最大60mg/d），4-6周后每2周减5mg至20mg/d，再每4周减2.5mg至维持量（5-10mg/d）。-肺出血严重者：可联合雾化吸入布地奈德（1mg/次，2次/日）减轻局部炎症。3.免疫抑制剂：-环磷酰胺（CTX）：首选口服（1-2mg/kg/d）或静脉（0.5-1.0g/m²，每月1次），总剂量6-8g（避免累积量>12g以降低膀胱癌风险）。-利妥昔单抗（RTX）：适用于CTX禁忌（如骨髓抑制、妊娠）或难治性病例，推荐剂量375mg/m²静脉滴注，每周1次×4次。研究显示RTX可快速耗竭B细胞，减少抗体产生，与PE联合可提高缓解率。4.肺出血对症处理：-保持气道通畅，大咯血时患侧卧位，必要时气管插管或支气管动脉栓塞术；-纠正贫血（血红蛋白维持>80g/L），避免使用抗凝药物（如华法林）；-氧疗（目标SpO₂≥92%），严重低氧血症（PaO₂<50mmHg）需机械通气（首选无创，避免高气道压加重肺泡损伤）。5.肾脏替代治疗（RRT）：急性肾损伤患者需及时启动RRT（血液透析或连续性肾脏替代治疗CRRT），直至肾功能恢复或判断为不可逆（如少尿>4周、肾活检纤维化新月体>85%）。（二）维持期治疗1.免疫抑制调整：抗GBM抗体转阴后，CTX疗程不超过6个月，RTX治疗后监测CD19⁺B细胞计数（<5个/μl提示B细胞耗竭）。2.激素减量：泼尼松维持量（5-10mg/d）持续3-6个月，无复发可逐渐停用。3.并发症管理：监测CTX相关副作用（骨髓抑制、出血性膀胱炎，需碱化尿液、水化）、激素相关代谢异常（血糖、血压、骨密度）及RTX相关感染（如乙型肝炎再激活，需筛查HBsAg）。六、预后评估与随访（一）预后影响因素-肾功能状态：就诊时血肌酐>500μmol/L或需要RRT者，约70%进展为终末期肾病（ESRD）；-肾病理：新月体比例>85%、肾小球硬化>50%提示不可逆损伤；-肺出血程度：大咯血（24小时>400ml）患者30天死亡率达40%；-治疗时机：症状出现2周内启动PE者，肾功能恢复率提高3倍。（二）随访管理1.监测指标：每2-4周检测抗GBM抗体（转阴后每3个月1次，持续1年）；每月查血常规、血肌酐、eGFR、尿常规（尿蛋白/肌酐比值）；每3个月评估肺功能（FVC、DLCO）及胸部HRCT（肺纤维化风险）。2.复发预防：避免吸烟、有机溶剂暴露；感染时及时抗感染治疗（避免使用青霉胺等诱发药物）；抗GBM抗体转阳但无临床症状者，需密切观察，暂不启动强化治疗。七、特殊人群管理-儿童患者：发病率低（<5%），临床表现与成人相似，但肺出血更常见。治疗方案同成人，CTX需调整剂量（按体表面积计算），注意生长发育影响。-妊娠患者：抗GBM病可导致流产、早产，妊娠前需确保抗体转阴≥6个月。孕期监测抗GBM抗体及肾功能