原料药车间净化标准操作流程URS

原料药车间净化系统用户需求说明（URS）标准操作流程解析一、范围与目的本用户需求说明（URS）明确原料药车间净化系统（含空气净化、人员/物料净化、环境控制等子系统）的功能、技术及验证要求，作为后续设计（DQ）、施工（IQ）、运行（OQ）及性能确认（PQ）的核心依据。其目标是确保车间环境符合GMP（药品生产质量管理规范）及ICHQ7等法规对原料药生产的洁净度、微生物及交叉污染控制要求，保障产品质量稳定性与安全性。二、引用标准与法规需遵循的核心标准/法规包括但不限于：中国GMP（2010年修订）及附录《无菌药品》《原料药》欧盟GMP（EUGMP）附录1、2美国FDA21CFRPart211ISO____（洁净室及相关受控环境第1部分：空气洁净度分级）ICHQ7（原料药良好生产规范）GB____《医药工业洁净厂房设计标准》三、系统概述原料药车间净化系统涵盖空气处理系统（HVAC）、人员净化系统、物料净化系统、环境监测系统及消毒灭菌系统，需实现以下目标：1.维持车间内不同功能区（如称量间、反应区、精制区、干燥区、包装区）的洁净度等级（如D级、C级，或局部A级/B级）；2.控制温湿度、压差、气流方向，防止交叉污染；3.有效去除微粒、微生物，降低产品污染风险；4.支持生产操作的合规性与可追溯性。四、功能需求4.1空气净化系统（HVAC）4.1.1洁净度控制不同功能区洁净度等级需满足：精制、干燥等关键工序：ISO8级（对应GMPD级），或局部ISO5级（A级）（如隔离操作器）；称量、配料区：ISO8级（D级）；包装区：ISO8级（D级）（或根据产品特性调整）。悬浮粒子监测：≥0.5μm粒子浓度≤3,520,000pc/m³（ISO8级），≥5.0μm粒子浓度≤29,300pc/m³；微生物监测：沉降菌≤100CFU/4小时（D级），浮游菌≤100CFU/m³。4.1.2气流组织采用上送下排或侧送下排气流模式，确保气流均匀性（风速0.3~0.5m/s，单向流区域风速0.36~0.54m/s）；关键区域（如无菌操作区）需设置单向流保护罩，确保气流垂直向下，避免涡流；回风系统需设置高效过滤器（HEPA，H13/H14级），排风需经活性炭吸附或高效过滤（如含溶剂废气）。4.1.3温湿度控制温度：18~26℃（工艺特殊要求除外），波动≤±2℃；相对湿度：45%~65%（或根据产品吸湿性调整，如低湿度要求≤30%），波动≤±5%。4.1.4压差控制洁净区与非洁净区压差≥10Pa；不同洁净度等级区域压差≥5Pa（高等级区相对正压）；产尘区（如粉碎、过筛）相对相邻区域负压（≥5Pa），防止粉尘扩散。4.2人员净化系统4.2.1更衣流程流程：一更（脱外衣）→洗手/消毒→二更（穿洁净服）→手消毒→风淋（或气闸）→洁净区；洁净服要求：D级区采用连体/分体洁净服（非无菌），A级区采用无菌洁净服，材质抗静电、不脱落纤维，定期灭菌（如湿热灭菌、VHP灭菌）。4.2.2风淋室要求风速≥20m/s，吹淋时间≥30秒（可程序设置）；联锁功能：风淋未完成时，洁净区门无法开启；配置光电感应，自动启动吹淋。4.3物料净化系统4.3.1物料传递原辅料、包材经缓冲间/传递窗进入洁净区，传递窗需带紫外线灭菌（或VHP灭菌）、自净功能（自净时间≤30分钟）；无菌物料需经双扉灭菌柜（如湿热灭菌、干热灭菌）或VHP传递窗灭菌后传递。4.3.2外包装清洁拆除外包装后，内包装经消毒喷雾（75%乙醇）或擦拭消毒，再经传递窗进入；产尘物料（如原料药粗品）需经除尘间（负压）处理后进入。4.4消毒灭菌系统4.4.1空间灭菌定期采用VHP（汽化过氧化氢）或臭氧灭菌，灭菌后需验证微生物残留≤10CFU/皿（沉降菌）；灭菌周期：生产前/后、换批时，或根据污染风险评估确定。4.4.2设备表面灭菌采用75%乙醇擦拭、湿热灭菌（≥121℃，30分钟）或VHP喷雾，确保设备表面微生物≤5CFU/25cm²。4.5环境监测系统4.5.1在线监测实时监测温湿度、压差、风速、粒子浓度，超标时自动报警并记录；微生物监测：定期（如每班/每天）进行沉降菌、浮游菌、表面微生物检测，结果纳入批记录。4.5.2数据管理监测数据自动存储≥5年，支持追溯与审计追踪；系统具备权限管理，防止数据篡改。五、技术要求5.1建筑与装修墙面/地面：采用环氧自流平（地面）、彩钢板（墙面，抑菌涂层），接缝处密封，无死角；吊顶：防尘型彩钢板，与墙面密封，灯具、风口等嵌入式安装，缝隙打胶密封。5.2设备选型HVAC机组：配置初效（G4）、中效（F8）、高效（H13）三级过滤，中效过滤器带压差报警（阻力≥200Pa时报警）；风机：变频控制，确保风速稳定；灭菌设备：VHP发生器需具备浓度监测（H₂O₂浓度≥600ppm）、残留检测（灭菌后H₂O₂残留≤1ppm）功能。六、验证与确认要求6.1设计确认（DQ）确认系统设计符合URS及法规要求，输出《DQ报告》，包含风险评估（FMEA）、关键参数（如气流组织、压差）模拟分析。6.2安装确认（IQ）验证设备安装符合图纸、说明书要求，确认风管密封性（漏风率≤2%）、过滤器安装（密封良好，无泄漏）。6.3运行确认（OQ）测试系统在空载/负载下的运行参数（温湿度、压差、风速、粒子浓度），确认符合URS要求；验证联锁功能（如风淋、传递窗互锁）、报警功能有效性。6.4性能确认（PQ）连续3批生产周期内，监测环境参数及产品质量（如杂质、微生物污染），确认系统持续稳定满足生产需求；微生物挑战试验：在最差条件下（如停产复工、换品种），验证灭菌效果。七、文档与交付要求7.1技术文档供应商需提供URS响应表（逐条说明如何满足用户需求）、设备说明书、DQ/IQ/OQ/PQ方案及报告、维护手册（含备件清单）。7.2培训要求对操作、维护人员进行系统原理、操作流程、应急处理培训，考核合格后方可上岗。八、变更与维护管理8.1变更控制系统变更（如洁净度等级调整、设备更换）需经变更控制程序审批，评估对产品质量的影响，必要时重新验证。8.2维护计划定期更换过滤器（初效每月，中效每3个月，高效每年或压差超标时）；每年进行HVAC系统能效评估，优化运行参数（如温湿度、风速）；灭菌设备定期校准（如VHP浓度传感器）。结语原料药车间净化系统URS的制定需