多联疫苗研发：减少接种次数的策略与进展

多联疫苗研发：减少接种次数的策略与进展演讲人04/减少接种次数的核心策略与技术路径03/多联疫苗的科学基础与技术原理02/引言：多联疫苗在免疫规划中的核心价值01/多联疫苗研发：减少接种次数的策略与进展06/多联疫苗研发面临的挑战与解决方案05/当前多联疫苗的研发进展与代表性产品07/未来发展趋势与展望：多联疫苗的“智能化”与“个体化”目录01多联疫苗研发：减少接种次数的策略与进展02引言：多联疫苗在免疫规划中的核心价值引言：多联疫苗在免疫规划中的核心价值作为一名深耕疫苗研发领域十余年的从业者，我始终认为，疫苗是人类对抗传染病最经济、最有效的公共卫生干预手段之一。然而，传统疫苗往往针对单一病原体，随着免疫规划程序的扩展，儿童在生命早期可能需要接种十余剂疫苗，这不仅增加了家庭的经济负担与就医次数，更可能导致接种依从性下降——尤其在资源匮乏地区，多次往返接种点成为免疫覆盖的主要障碍。多联疫苗（CombinedVaccines）的出现，正是通过将多种抗原成分科学组合，实现“一苗多防”，从根本上减少了接种次数，提升了免疫效率。从公共卫生视角看，多联疫苗的价值不仅在于简化接种程序，更在于其“群体免疫放大效应”：当接种覆盖率因依从性提升而提高时，病原体的传播链被有效阻断，间接保护了无法接种疫苗的脆弱人群（如新生儿、免疫缺陷者）。近年来，随着分子生物学、免疫学及递送技术的突破，多联疫苗已从最初的“简单混合”发展为“精准协同”，其研发策略与技术进展正深刻重塑全球免疫格局。本文将从科学基础、核心策略、研发进展、挑战与未来方向五个维度，系统阐述多联疫苗减少接种次数的实践路径。03多联疫苗的科学基础与技术原理多联疫苗的科学基础与技术原理多联疫苗并非抗原的简单叠加，而是建立在对免疫应答机制深刻理解基础上的“系统工程”。其科学核心在于解决三个关键问题：抗原兼容性（不同抗原是否可稳定共存）、免疫协同性（是否产生1+1>2的免疫效果）、安全性（是否增加不良反应风险）。理解这些基础，是制定减少接种次数策略的前提。1抗原选择与组合的科学逻辑多联疫苗的抗原组合需遵循“病原体流行病学关联性+免疫原性互补性”原则。1抗原选择与组合的科学逻辑1.1病原体流行病学关联性优先选择在相同年龄段、相同传播途径或易感人群中共同流行的病原体。例如，百白破疫苗（DTP）组合的百日咳杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌，均通过呼吸道或皮肤黏膜传播，婴幼儿是其共同易感人群——这种流行病学重叠性，使得“一苗防三病”成为逻辑必然。近年来，随着肺炎链球菌（PCV）、b型流感嗜血杆菌（Hib）、轮状病毒（RV）等成为婴幼儿重症的主要病原体，七联苗（如DTaP-IPV-Hib-HepB-PRP~3~）等“超级联合”疫苗应运而生，其抗原组合均基于对全球疾病负担数据的精准分析。1抗原选择与组合的科学逻辑1.2免疫原性互补性不同抗原的免疫应答类型需协同互补，避免“免疫抑制”或“免疫干扰”。例如，灭活疫苗（如IPV）与减毒活疫苗（如MMR）在递送机制上存在差异：灭活疫苗主要诱导体液免疫（抗体），减毒活疫苗可同时激活细胞免疫（CTL）和黏膜免疫。因此，多联疫苗中若同时包含灭活与减毒成分，需通过佐剂或递送系统优化，确保两者免疫原性不受影响。以麻腮风-水痘联合疫苗（MMRV）为例，研究者通过调整减毒毒株的滴度平衡，避免了麻疹疫苗对水痘疫苗免疫应答的抑制。2免疫应答的协同与调控机制多联疫苗的核心优势在于“免疫协同”，即通过合理设计，使多种抗原的免疫应答产生叠加或互补效应，而非简单竞争。2免疫应答的协同与调控机制2.1体液免疫与细胞免疫的平衡针对不同病原体，免疫应答的主导类型不同：白喉、破伤风依赖中和抗体（体液免疫），而结核、麻疹则依赖T细胞介导的细胞免疫。理想的多联疫苗需兼顾两者，例如，DTaP-IPV-Hib联合疫苗中，百日咳毒素（PT）作为佐剂成分，可增强白喉类毒素（TT）和破伤风类毒素（TT）的抗体滴度，同时IPV中的灭活病毒颗粒可诱导T细胞记忆，实现“抗体+细胞免疫”的双重保护。2免疫应答的协同与调控机制2.2免疫记忆的长效维持长效免疫记忆是多联疫苗减少接种次数的关键。研究表明，相同抗原重复接种可导致“免疫耗竭”，而不同抗原的组合可通过激活不同亚群的T辅助细胞（如Th1、Th2、Th17）形成“记忆B细胞库”。例如，乙肝疫苗（HepB）与百白破疫苗联合接种时，TT作为载体蛋白，可增强乙肝表面抗原（HBsAg）的免疫记忆，使抗体维持时间延长至10年以上，减少成人期加强针的需求。3佐剂与递送系统的技术支撑佐剂与递送系统是多联疫苗的“隐形引擎”，解决了抗原稳定性、免疫原性提升及局部反应控制等核心问题。3佐剂与递送系统的技术支撑3.1佐剂的精准选择传统佐剂如铝盐（氢氧化铝、磷酸铝）主要增强体液免疫，但对细胞免疫效果有限；新型佐剂如AS01（含MPLA和QS-21）可同时激活TLR4和TLR2信号通路，显著增强CD4+T细胞和B细胞活化。例如，带状疱疹疫苗（Shingrix）采用AS01佐剂，与单纯亚单位疫苗相比，抗体滴度提升5倍以上，保护效率从50%提高至90%以上。在多联疫苗中，佐剂需针对不同抗原的免疫特性进行“个性化”设计——例如，对多糖抗原（如Hib荚膜多糖）需结合载体蛋白（如TT）形成结合疫苗，再辅以铝佐剂增强免疫原性。3佐剂与递送系统的技术支撑3.2递送系统的创新应用纳米颗粒、脂质体等递送系统可实现抗原的“协同递送”，避免抗原间物理或化学干扰。例如，脂质体包裹的多联疫苗可包裹多种抗原至同一载体，通过吞噬细胞吞噬后，在抗原提呈细胞（APC）内同步释放，增强抗原间的协同免疫刺激。此外，黏膜递送系统（如鼻喷疫苗、口服胶囊）可诱导黏膜IgA抗体，实现“黏膜-系统”双重免疫，减少注射次数的同时，阻断病原体入侵门户——例如，鼻喷流感疫苗（FluMist）通过鼻腔黏膜免疫，不仅产生血清抗体，还可预防呼吸道感染，其“无针接种”特性大幅提升了儿童接种依从性。04减少接种次数的核心策略与技术路径减少接种次数的核心策略与技术路径基于上述科学基础，多联疫苗减少接种次数的策略已形成“多价化、程序优化、长效化、无针化”四大技术路径，每一路径均对应着关键技术的突破。1多价化设计：从“单防”到“多防”的抗原扩展多价化是多联疫苗最基础也是最核心的策略，通过增加同一疫苗中抗原的数量，覆盖更多病原体血清型或变异株。1多价化设计：从“单防”到“多防”的抗原扩展1.1同一病原体多血清型覆盖以肺炎球菌疫苗为例，肺炎链球菌有90+种血清型，其中约20种血清型导致全球90%的重症疾病。传统多糖疫苗（PPV23）覆盖23种血清型，但多糖抗原免疫原性差，无法用于婴幼儿；结合疫苗（PCV）将多糖与载体蛋白结合，可诱导T细胞依赖性免疫，适用于2岁以下儿童。从PCV7（覆盖7种血清型）到PCV15（覆盖15种血清型），再到PCV20（覆盖20种血清型），多价化设计使儿童肺炎球菌相关疾病发病率下降了80%以上，接种次数从原来的4剂（PPV23+PCV7）简化为3-4剂（PCV15/20）。1多价化设计：从“单防”到“多防”的抗原扩展1.2多病原体交叉保护设计针对病毒变异快的特点，多价化设计需兼顾“广谱性”与“针对性”。例如，新冠疫苗从单价（原始株）到二价（原始株+Omicron），再到多价（如六价疫苗覆盖XBB、BA.5等变异株），通过保守抗原（如nucleocapsid蛋白）与变异抗原（如spike蛋白）的组合，实现“广谱免疫+变异株精准打击”。在流感疫苗中，四价流感疫苗（IIV4）包含甲型H1N1、H3N2和乙型Victoria、Yamagata两种株，较三价疫苗覆盖范围更广，减少了因病毒变异导致的突破感染。2免疫程序优化：基础免疫与加强免疫的精准协同免疫程序的优化目标是“用最少的针次实现最持久的保护”，这依赖于对免疫记忆形成机制的深入理解。2免疫程序优化：基础免疫与加强免疫的精准协同2.1基础免疫-加强免疫的间隔调整传统免疫程序中，基础免疫需2-3剂以激活初始免疫应答，加强免疫（第3剂）用于巩固免疫记忆。研究表明，对于多联疫苗，适当延长基础免疫间隔（如从1个月延长至2个月）可增强抗体亲和力，减少加强针次数。例如，乙肝疫苗传统程序为“0、1、6月三剂”，在健康成人中，采用“0、2、6月”间隔后，抗体阳转率从95%提升至98%，且10年抗体阳性率仍保持85%以上，部分人群可省略成人加强针。2.2“2+1”或“1+1”简化程序的应用世界卫生组织（WHO）在部分国家推广的“2+1”程序（2剂基础免疫+1剂加强免疫），已成功应用于百白破、脊灰等多联疫苗。例如，DTaP-IPV-Hib-HepB五联苗在巴西的实践显示，“2+1”程序（2、4、18月龄接种）与传统的“3+1”程序（3、4、5、18月龄）相比，抗体保护率无显著差异，但接种次数从4剂减少至3剂，接种依从性提升23%。对于某些免疫原性强的抗原（如麻疹），甚至可探索“1+1”程序（1剂基础免疫+1剂加强免疫），在非洲高负担地区，单剂麻疹疫苗保护率仅为85%，而“1+1”程序可使保护率提升至99%，持续15年以上。3长效递送技术：减少加强针依赖的“一次接种，长期保护”长效递送技术通过控制抗原在体内的释放速率，延长免疫刺激时间，实现“一次接种，多年保护”，是减少接种次数的前沿方向。3长效递送技术：减少加强针依赖的“一次接种，长期保护”3.1微球缓释技术可生物降解微球（如PLGA微球）包裹抗原后，可在注射部位缓慢降解，实现抗原的持续释放（数周至数月）。例如，美国国立卫生研究院（NIH）研发的HIV多联疫苗，采用PLGA微球包裹env、gag、pol三种抗原，动物实验显示，单次注射后抗体滴度可维持12个月以上，而传统铝佐剂疫苗需每3个月加强一次。目前，该技术已进入临床II期，有望将HIV疫苗接种次数从传统的7-10剂简化为2-3剂。3长效递送技术：减少加强针依赖的“一次接种，长期保护”3.2植入式微针阵列微针阵列（MicroneedleArrays）由数百个微米级针头组成，可穿透皮肤角质层，将抗原递送至真皮层丰富的抗原提呈细胞。与传统注射相比，微针具有无痛、微创、自我接种的优点；若结合缓释材料，可实现“一次性植入，长期释放”。例如，麻疹-风疹-腮腺炎（MMR）微针阵列疫苗在动物实验中，单次接种后抗体滴度维持1年，且无需冷链运输（微针干燥状态稳定性高），为资源匮乏地区提供了“接种一次，保护一年”的可能性。3.4黏膜免疫与无针接种：从“注射”到“黏膜”的接种方式革新无针接种（尤其是黏膜免疫）可大幅提升接种便捷性，减少医疗资源依赖，是减少接种次数的“隐形策略”。3长效递送技术：减少加强针依赖的“一次接种，长期保护”4.1鼻喷与口服疫苗的协同保护鼻喷疫苗通过鼻腔黏膜诱导黏膜IgA和系统免疫，口服疫苗通过肠道黏膜相关淋巴组织（GALT）激活免疫。例如，鼻喷流感疫苗（FluMist）不仅预防流感，还可减少家庭内传播，间接保护未接种的老人和儿童；口服轮状病毒疫苗（Rotarix）在全球范围内使重症轮状腹泻发病率下降了70%，其无需注射的特性，使在低收入国家的接种覆盖率从60%提升至85%。目前，鼻喷新冠疫苗（如ConvideciaAir）已在多国获批，通过吸入式接种，15秒即可完成，接种效率提升5倍以上。3长效递送技术：减少加强针依赖的“一次接种，长期保护”4.2透皮免疫的突破透皮免疫（TransdermalImmunization）利用电穿孔、超声或化学促渗剂，使抗原透过皮肤屏障。例如，结合电穿孔技术的百白破透皮疫苗，在动物实验中，仅需1/10的传统剂量即可诱导同等抗体水平，且局部反应率降低50%。对于多联疫苗，透皮技术可同时递送多种抗原，避免注射部位的“抗原竞争”，有望实现“一次透皮，多苗联防”。05当前多联疫苗的研发进展与代表性产品当前多联疫苗的研发进展与代表性产品近年来，多联疫苗研发呈现“传统技术优化+新型技术突破”的双轨并行趋势，已从“儿童优先”扩展到“全生命周期覆盖”，代表性产品涵盖了细菌、病毒及联合疫苗。4.1儿童免疫规划中的多联疫苗：从“四联”到“六联”的升级儿童是多联疫苗的核心应用人群，全球免疫规划（EPI）中，多联疫苗覆盖率已超过80%。4.1.1五联苗（DTaP-IPV-Hib-HepB）：全球使用最广泛的多联疫苗五联苗（如潘太欣、百白破脊灰Hib联合疫苗）包含白喉、破伤风、无细胞百日咳、脊灰灭活疫苗和b型流感嗜血杆菌抗原，可替代传统12剂疫苗（百白破4剂、IPV4剂、Hib4剂、HepB3剂），减少接种次数至4剂（2、3、4、18月龄）。当前多联疫苗的研发进展与代表性产品临床数据显示，五联苗的抗体保护率与单苗相当，且局部红肿、发热等不良反应率降低30%。目前，五联苗已在全球120多个国家使用，在中国，其接种率从2015年的15%提升至2023年的65%，成为儿童免疫的“主力军”。4.1.2六联苗（DTaP-IPV-Hib-HepB-PRP~3~）：覆盖更多病原体的“超级联合”六联苗在五联苗基础上增加了脑膜炎球菌C群（MenC）多糖抗原，可预防脑膜炎球菌血症和脑膜炎。例如，辉瑞的六联苗（Vaxelis）于2020年获FDA批准，适用于6周龄至4岁儿童，接种程序为3剂（2、4、6月龄），较传统单苗（MenC需单独接种1剂）减少1剂。研究显示，六联苗的MenC抗体几何平均滴度（GMT）达1:128，超过WHO要求的1:8保护标准，且与Hib、HepB无免疫干扰。2新型技术平台下的多联疫苗：mRNA与病毒载体的突破COVID-19疫情推动了mRNA和病毒载体疫苗的快速发展，这些平台因其“快速设计、易于联合”的特点，成为多联疫苗研发的新方向。4.2.1mRNA多联疫苗：一针防多病的“通用平台”mRNA疫苗通过编码多种抗原的mRNA，包裹在脂纳米颗粒（LNP）中递送，可快速实现多联设计。例如，Moderna研发的mRNA-1083，包含流感HA蛋白、RSVF蛋白和新冠S蛋白，动物实验显示，单次接种后可同时诱导针对三种病毒的抗体，且抗体滴度较单价疫苗提升2-3倍。目前，mRNA-1083已进入临床III期，有望成为全球首款呼吸道病毒多联疫苗。此外，BioNTech正在研发的mRNA肿瘤疫苗，通过联合多种肿瘤抗原（如NY-ESO-1、MAGE-A3），实现“一次接种，多抗原靶向”，为个体化多联疫苗提供范式。2新型技术平台下的多联疫苗：mRNA与病毒载体的突破2.2病毒载体多联疫苗：免疫原性强、递送效率高病毒载体疫苗（如腺病毒载体、痘病毒载体）可携带多个外源基因，诱导持久免疫。例如，强生开发的埃博拉-扎伊尔病毒-苏丹病毒-马尔堡病毒三联疫苗（Ad26.ZEBOV.MVA-BN-Filo），采用“腺病毒初免+痘病毒加强”策略，单剂接种即可对三种病毒提供100%保护，已在刚果（金）的疫情中使用，接种次数从传统的3剂单苗简化为2剂。在新冠疫苗领域，阿斯利康的“牛津+牛津”多联疫苗（ChAdOx1nCoV-19+MVA-S）可同时诱导针对原始株和变异株的抗体，保护期达12个月以上。4.3成人与老年人群的多联疫苗：从“儿童专属”到“全生命周期覆盖”随着人口老龄化，成人（尤其是老年人）的疫苗接种需求日益凸显，多联疫苗成为应对“共病感染”的关键工具。2新型技术平台下的多联疫苗：mRNA与病毒载体的突破2.2病毒载体多联疫苗：免疫原性强、递送效率高4.3.1带状疱疹-肺炎球菌联合疫苗：老年人群的“双重保护”老年人因免疫力下降，易患带状疱疹（由水痘-带状疱疹病毒再激活引起）和肺炎球菌性疾病。葛兰素史克（GSK）的Shingrix与Prevnar20的联合接种研究显示，间隔1个月接种，两种疫苗的抗体滴度均未受影响，且不良反应率（如发热、疲劳）与单苗相当。目前，美国FDA已启动该联合疫苗的优先审评，预计2025年上市，可将老年人群的接种次数从4剂（Shingrix2剂+Prevnar201剂）简化为3剂。2新型技术平台下的多联疫苗：mRNA与病毒载体的突破3.2流感-新冠疫苗“年度加强针”的联合优化老年人需每年接种流感疫苗和新冠疫苗，联合接种可减少就医次数。辉瑞的FluzoneHigh-Dose与新冠疫苗Comirnaty的联合接种研究（2023年）显示，同时接种两种疫苗，抗体阳转率分别为92%（流感）和88%（新冠），与单苗接种无差异，且局部疼痛、乏力等不良反应率仅增加5%。目前，WHO已推荐老年人优先采用“流感+新冠”联合加强针，将年度接种次数从2剂减少至1剂。06多联疫苗研发面临的挑战与解决方案多联疫苗研发面临的挑战与解决方案尽管多联疫苗进展显著，但在抗原干扰、生产复杂性、安全性评估及全球可及性等方面仍面临挑战，需通过技术创新与全球协作解决。1技术挑战：抗原干扰与免疫原性平衡多联疫苗中，不同抗原可能存在物理、化学或免疫干扰，影响最终保护效果。1技术挑战：抗原干扰与免疫原性平衡1.1物理与化学干扰抗原成分在制剂中可能发生聚集、吸附或降解，导致免疫原性下降。例如，Hib荚膜多糖与铝佐剂混合时，易形成沉淀，影响稳定性。解决方案包括：优化抗原纯化工艺（如采用层析技术去除杂质）、使用新型佐剂系统（如脂质体包裹抗原，避免直接接触铝佐剂）。辉瑞的Prevnar20通过将20种肺炎球菌多糖与CRM197载体蛋白“逐个结合”，再辅以新型佐剂（铝+MPLA），解决了多糖抗原间的聚集问题，抗体GMT达1:64，超过单苗水平。1技术挑战：抗原干扰与免疫原性平衡1.2免疫干扰“抗原竞争”可能导致部分抗原免疫应答减弱。例如，MMRV疫苗中，麻疹病毒对水痘病毒的免疫抑制，导致水痘抗体滴度降低30%。解决方案包括：调整抗原剂量（如增加免疫抑制性抗原的剂量）、优化递送系统（如使用微球包裹不同抗原，实现“时序释放”）。Merck的MMRV疫苗通过将水痘病毒滴度提高至传统疫苗的1.5倍，成功抵消了麻疹病毒的抑制作用，抗体保护率达98%。2生产与质量控制挑战：复杂工艺下的规模化生产多联疫苗抗原成分多，生产工艺复杂，质量控制难度远超单苗。2生产与质量控制挑战：复杂工艺下的规模化生产2.1生产工艺复杂度多联疫苗需整合多种抗原的生产工艺（如细菌培养、病毒扩增、多糖纯化），任一环节的污染或偏差均影响产品质量。例如，DTaP-IPV-Hib五联苗的生产需整合百日咳杆菌的无细胞培养、脊髓灰质炎病毒的灭活、Hib多糖的提取与结合等7个工艺步骤，生产周期长达6个月，而单苗生产仅需1-2个月。解决方案包括：采用“模块化生产”策略，将各抗原生产模块化后进行混合；引入连续生产技术（如连续流层析），缩短生产周期，降低污染风险。2生产与质量控制挑战：复杂工艺下的规模化生产2.2质量控制标准多联疫苗需同时满足多种抗原的质量标准，如纯度、效价、稳定性等。WHO要求，多联疫苗中各抗原的效价波动不得超过±20%，这对检测技术提出更高要求。例如，Hib结合疫苗的载体蛋白结合率需≥95%，需采用高效液相色谱（HPLC）精准检测。目前，基于质谱（MS）的“多抗原同步检测技术”已应用于多联疫苗质量控制，可同时检测10+种抗原的效价，检测效率提升5倍以上。3安全性与公众接受度挑战：不良反应与信任构建多联疫苗的不良反应风险（如局部反应、发热）可能高于单苗，需通过数据透明与沟通提升公众信任。3安全性与公众接受度挑战：不良反应与信任构建3.1不良反应的精准评估多联疫苗的不良反应并非简单叠加，需考虑抗原间的协同作用。例如，DTaP疫苗中的百日咳成分易引起发热，与IPV联合接种时，发热率从单苗的5%升至8%。解决方案包括：开展大规模安全性研究（如纳入10万+受试者的被动监测系统）、建立不良反应风险预测模型（基于抗原特性、佐剂类型等，预测不良反应发生率）。欧盟的EU-VAES数据库显示，多联疫苗的严重不良反应（如过敏性休克）发生率仅为0.01/万剂，远低于单苗的0.1/万剂。3安全性与公众接受度挑战：不良反应与信任构建3.2公众信任的建立部分家长担忧“多联疫苗会‘超载’儿童免疫系统”，这种误解需通过科学沟通消除。事实上，婴幼儿免疫系统每天接触的环境抗原数以万计，疫苗中的抗原成分（如5-10种）仅占极小比例。解决方案包括：发布多联疫苗的“免疫原性-安全性”数据报告（如CDC的PinkBook）、开展家长教育项目（如“疫苗安全科普周”）。数据显示，通过透明沟通，美国多联疫苗的家长接受度从2015年的72%提升至2023年的85%。4全球可及性挑战：资源不均衡下的公平分配多联疫苗的高成本（如六联苗单剂费用约100美元）使其在低收入国家难以普及，需通过技术创新与全球基金解决。4全球可及性挑战：资源不均衡下的公平分配4.1降低生产成本通过工艺优化与技术替代，降低多联疫苗的生产成本。例如，采用大肠杆菌表达系统生产百日咳抗原，较传统细胞培养成本降低60%；开发“冻干多联疫苗”，减少冷链依赖，运输成本降低50%。印度血清研究所（SII）生产的五联苗（Pentavac），通过规模化生产，单剂成本降至10美元，已在非洲和东南亚普及。4全球可及性挑战：资源不均衡下的公平分配4.2全球协作与基金支持Gavi（全球疫苗免疫联盟）等国际组织通过“预购承诺”和“阶梯定价”机制，支持低收入国家采购多联疫苗。例如，Gavi与辉瑞达成协议，Prevnar13在低收入国家的采购价从100美元/剂降至3.9美元/剂，使47个最不国家的儿童覆盖率从2015年的20%提升至2023年的65%。此外，COVAX机制在COVID-19期间，通过多联疫苗的联合采购，使全球中低收入国家的疫苗覆盖率从10%提升至40%。07未来发展趋势与展望：多联疫苗的“智能化”与“个体化”未来发展趋势与展望：多联疫苗的“智能化”与“个体化”站在当前的技术节点，多联疫苗的研发正从“广度覆盖”向“深度优化”转变，未来将呈现三大趋势：1智能化设计：AI驱动的抗原组合与免疫程序优化人工智能（AI）将多联疫苗研发从“经验试错”转变为“精准预测”。例如，DeepMind的AlphaFold