干细胞治疗癫痫的神经环路修复策略

干细胞治疗癫痫的神经环路修复策略演讲人01干细胞治疗癫痫的神经环路修复策略02引言：癫痫治疗困境与干细胞干预的时代需求03癫痫神经环路病理机制：修复策略的理论基石04干细胞治疗癫痫的类型选择：基于病理机制的精准匹配05神经环路修复的核心策略：从细胞替代到网络重构06实验研究与临床转化进展：从动物模型到人体应用07挑战与未来方向：迈向精准环路修复之路08总结：神经环路修复——癫痫治疗的未来范式目录01干细胞治疗癫痫的神经环路修复策略02引言：癫痫治疗困境与干细胞干预的时代需求引言：癫痫治疗困境与干细胞干预的时代需求作为一名长期致力于神经系统疾病临床与基础研究的工作者，我曾在癫痫中心目睹太多患者的痛苦：一位10岁的男孩，因药物难治性癫痫频繁发作，认知功能倒退，无法正常入学；一位中年女性，历经多种抗癫痫药物与手术治疗后仍无法控制发作，生活质量降至冰点。这些案例背后，是癫痫治疗领域的严峻现实——全球约7000万癫痫患者中，30%为药物难治性癫痫，其核心病理基础在于神经环路的异常重构。传统治疗手段（药物、手术、神经调控）虽能部分控制症状，但难以从根本上修复受损的神经环路。近年来，干细胞技术的飞速发展为癫痫治疗带来了曙光。干细胞凭借其自我更新、多向分化及旁分泌效应，不仅可替代丢失或损伤的神经元，更能通过调节胶质细胞功能、突触可塑性和网络兴奋性，重塑异常神经环路。本文将从癫痫神经环路病理机制出发，系统阐述干细胞治疗癫痫的环路修复策略，结合最新研究进展与临床转化挑战，为这一领域的发展提供思路。03癫痫神经环路病理机制：修复策略的理论基石癫痫神经环路病理机制：修复策略的理论基石理解癫痫的神经环路异常，是设计有效干细胞修复策略的前提。癫痫并非简单的神经元过度放电，而是神经网络中兴奋-抑制（E/I）平衡崩溃、环路连接异常重构的动态过程。其病理机制可概括为以下四个层面，这些机制共同构成了干细胞干预的靶点。神经元丢失与功能障碍：环路结构的基础损伤癫痫发作，特别是颞叶癫痫，常伴随特定脑区神经元的丢失与功能障碍。在海马硬化患者中，CA1、CA3区锥体神经元及齿状回颗粒细胞选择性死亡，导致海马-内嗅皮层环路的结构基础破坏。神经元丢失后，剩余神经元会发生代偿性改变，如树突棘密度增加、钠通道表达上调，使其更易产生动作电位，进一步降低环路兴奋阈值。此外，抑制性中间神经元的功能障碍是E/I失衡的关键。以皮层-纹状体-丘脑环路为例，parvalbumin阳性（PV+）中间神经元的丢失或GABA能传递减弱，会导致γ-氨基丁酸（GABA）能抑制性输入不足，使锥体神经元去抑制化，形成异常同步放电。这种神经元层面的“量变”与“质变”，是癫痫环路异常的细胞基础。胶质细胞活化与神经炎症：环路重构的微环境驱动者胶质细胞并非神经元的“附属品”，而是环路功能调节的“活性调节器”。癫痫发作后，小胶质细胞被激活，释放白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子，直接增强突触传递的兴奋性；星形胶质细胞则通过谷氨酸转运体（GLT-1）表达下调，导致突触间隙谷氨酸清除障碍，过度激活NMDA受体，进一步加剧神经元兴奋性。更关键的是，活化的胶质细胞可形成“神经炎症微环境”，促进苔藓纤维出芽（mossyfibersprouting,MFS）——即海马齿状回颗粒细胞的轴突异常向CA3区生长，与CA3锥体神经元形成异常兴奋性突触。这种异常环路是自发性发作的“点燃器”，也是癫痫慢性化的核心机制之一。突触可塑性异常：环路连接的功能性紊乱突触可塑性是神经网络适应环境的基础，但在癫痫中，这种适应性变为“病理性可塑性”。长时程增强（LTP）在兴奋性突触过度激活，而长时程抑制（LTD）受抑制，导致突触连接“强兴奋、弱抑制”的恶性循环。例如，在海马CA3区，苔藓纤维出芽形成的突触具有异常强的LTP，使微环路易于产生同步化放电。分子层面，这一过程与BDNF/TrkB信号通路过度激活、mTOR通路异常相关。BDNF不仅促进突触生长，还可通过抑制GABA能传递进一步打破E/I平衡，形成“发作-突触重构-更多发作”的正反馈。神经网络同步化异常：癫痫发作的最终输出神经元与胶质细胞的异常改变最终体现为网络同步化放电。在皮层脑电中，这种同步化表现为棘波、棘慢波等癫痫样放电；在宏观层面，则表现为临床发作。研究表明，癫痫网络的“节点”并非固定不变，而是随发作频率增加而扩展——从最初的致痫灶（如海马）逐渐扩散至对侧半球或远隔脑区，形成“网络性癫痫”。这一过程涉及“神经元集群”的重构：原本非致痫性的神经元因E/I失衡、异常突触连接而加入同步化放电，最终形成大范围的异常网络。因此，癫痫治疗不能仅聚焦于“消除异常放电”，更需要“重塑正常网络连接”。04干细胞治疗癫痫的类型选择：基于病理机制的精准匹配干细胞治疗癫痫的类型选择：基于病理机制的精准匹配针对癫痫神经环路的复杂病理，不同类型干细胞的生物学特性决定了其修复机制的差异。目前研究与应用较多的干细胞包括神经干细胞（NSCs）、间充质干细胞（MSCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）及胚胎干细胞（ESCs），其选择需基于“补充丢失细胞、调节微环境、重构环路”的修复目标。（一）神经干细胞（NSCs）：神经元替代与环路整合的“天然使者”NSCs来源于神经组织（如海马齿状回下颗粒区）或多能干细胞，具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的潜能。在癫痫治疗中，NSCs的核心优势在于其“神经元替代”能力——可分化为GABA能中间神经元，补充丢失的抑制性神经元；或分化为锥体神经元，修复海马环路的结构缺失。干细胞治疗癫痫的类型选择：基于病理机制的精准匹配例如，2018年《NatureNeuroscience》报道，将人源NSCs移植至颞叶癫痫模型大鼠的海马区，部分NSCs分化为PV+中间神经元，与宿主锥体神经元形成功能性突触连接，显著减少自发性发作频率。其机制不仅在于神经元替代，还通过分泌BDNF促进宿主神经元突触修剪，恢复E/I平衡。然而，NSCs的临床应用面临两大挑战：一是伦理争议（ESCs来源的NSCs）；二是移植后分化方向的不可控性——若过度分化为兴奋性神经元，可能加重E/I失衡。因此，基因修饰NSCs（如过表达GABA合成酶或Nkx2.1）成为优化策略，可定向分化为抑制性神经元，提高修复安全性。干细胞治疗癫痫的类型选择：基于病理机制的精准匹配（二）间充质干细胞（MSCs）：微环境调节与抗炎的“多效调节器”MSCs来源于骨髓、脂肪、脐带等组织，具有低免疫原性、易于获取及强大的旁分泌能力。与NSCs不同，MSCs几乎不分化为神经元，而是通过“旁分泌效应”调节神经环路微环境：1.抗炎作用：分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子，抑制小胶质细胞活化，降低TNF-α、IL-1β水平，减少神经炎症对神经元的损伤。2.突触保护：释放脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），保护突触结构，抑制病理性LTP，促进LTD形成。3.血管再生：分泌VEGF、Angiopoietin-1，改善局部血供，为神经干细胞治疗癫痫的类型选择：基于病理机制的精准匹配修复提供营养支持。临床前研究显示，MSCs移植可通过上述机制抑制MFS形成，减少癫痫发作。例如，2021年《ExperimentalNeurology》报道，脐带MSCs外泌体携带miR-124，可下调海马区谷氨酸受体GluA2表达，降低神经元兴奋性。MSCs的优势在于安全性高（已广泛应用于临床试验），但其“间接修复”作用可能难以逆转严重的神经元丢失。因此，MSCs更适合作为“辅助治疗”，与NSCs或药物联合使用，协同改善环路功能。干细胞治疗癫痫的类型选择：基于病理机制的精准匹配（三）诱导多能干细胞（iPSCs）：个体化治疗与精准分化的“定制工具”iPSCs由体细胞（如皮肤成纤维细胞）重编程而来，具有多能干细胞的分化潜能，且避免了伦理争议。其最大优势在于“个体化”——可从患者自身获取细胞，避免免疫排斥，并携带患者的遗传背景，更适合研究癫痫的发病机制与个体化治疗。例如，针对Dravet综合征（SCN1A基因突变导致的GABA能神经元功能障碍），研究者将患者皮肤细胞重编程为iPSCs，分化为GABA能神经元后发现，其钠电流密度显著降低，导致抑制性传递缺陷。通过CRISPR/Cas9技术纠正SCN1A突变后，iPSCs来源的GABA能神经元功能恢复，为基因编辑联合干细胞治疗提供了思路。干细胞治疗癫痫的类型选择：基于病理机制的精准匹配然而，iPSCs的临床转化仍面临挑战：重编程效率低、致瘤风险（未分化的iPSCs残留）、分化成本高。近年来，“定向分化+谱系限制”策略（如将iPSCs直接分化为神经前体细胞，而非全能干细胞）显著提高了安全性，部分I期临床试验已启动，用于治疗药物难治性癫痫。胚胎干细胞（ESCs）：全能分化的“潜力股”与伦理争议ESCs来源于囊胚内细胞团，具有全能分化潜能，可分化为任何类型的神经细胞。在癫痫研究中，ESCs主要用于构建疾病模型（如颞叶癫痫的类器官），或作为NSCs的替代来源。例如，将ESCs分化为GABA能中间神经元，移植至癫痫模型后可整合至宿主环路，抑制发作。但ESCs的伦理争议与致瘤风险限制了其临床应用。目前，ESCs的研究多集中于基础机制探索，临床转化较少，未来需解决定向分化效率与安全性问题。05神经环路修复的核心策略：从细胞替代到网络重构神经环路修复的核心策略：从细胞替代到网络重构基于癫痫神经环路的病理机制与干细胞类型特点，我们提出“多靶点、多阶段”的环路修复策略，涵盖细胞替代、微环境调节、突触可塑性调控及网络平衡重建四个维度，最终实现“结构-功能-网络”的协同修复。（一）策略一：神经元替代与环路整合——补充“环路节点”的丢失细胞神经元替代是修复神经环路最直接的策略，核心在于“补充丢失细胞”与“建立功能性连接”。针对癫痫不同环路的损伤特点，需选择特定的神经元类型进行替代：1.1海马-内嗅皮层环路：替代GABA能中间神经元与锥体神经元颞叶癫痫患者常伴有海马CA1、CA3区锥体神经元丢失及PV+中间神经元减少，导致海马环路兴奋性增高。研究表明，将体外分化的GABA能前体细胞移植至癫痫模型大鼠海马，可分化为成熟的PV+中间神经元，与宿主锥体神经元形成对称性抑制性突触，降低其放电频率。神经环路修复的核心策略：从细胞替代到网络重构更关键的是，移植的神经元需“主动融入”宿主环路。2020年《Cell》报道，通过光遗传学技术调控移植GABA能神经元的活性，可使其与宿主环路的放电模式同步，形成“抑制性微网络”，有效阻断异常同步化放电的扩散。1.2皮层-纹状体-丘脑环路：替代PV+中间神经元与丘脑核团神经元全身性癫痫发作常涉及皮层-丘脑环路的异常。皮层PV+中间神经元的丢失导致皮层兴奋性增高，而丘脑板内核（如中央中核）的过度兴奋则是全身性发作的“放大器”。研究显示，将皮层来源的NSCs定向分化为PV+中间神经元，移植至皮层后可恢复局部抑制；而将丘脑神经元前体细胞移植至丘脑，可抑制异常放电向皮层扩散。3神经元替代的挑战：存活率、定向分化与功能整合目前，神经元替代仍面临三大瓶颈：一是移植细胞存活率低（<10%），局部缺血、炎症反应及宿主免疫排斥是主要原因；二是分化方向的精准调控，若分化为兴奋性神经元可能加重癫痫；三是功能整合效率，移植神经元需形成功能性突触连接，而非简单的“细胞填充”。针对这些问题，研究者开发了“生物支架+生长因子”联合策略：如用海藻酸钠水凝胶包裹干细胞，提供三维生长环境；同时缓释BDNF、GDNF，促进细胞存活与突触生长。此外，基因编辑技术（如CRISPRa）可激活神经元特异性基因（如GAD67、PV），提高定向分化效率。（二）策略二：胶质细胞调控与神经炎症抑制——改善“环路微环境”神经炎症与胶质细胞活化是癫痫慢性化的核心驱动因素，抑制胶质细胞过度活化、恢复其正常功能，可为环路修复创造“适宜微环境”。1小胶质细胞极化调节：从“促炎型”到“抗炎型”小胶质细胞具有M1（促炎）和M2（抗炎）两种极化状态。癫痫发作后，小胶质细胞向M1型极化，释放IL-1β、TNF-α等因子，加剧神经元损伤。MSCs通过分泌PGE2、TGF-β，可促进小胶质细胞向M2型极化，释放IL-10、TGF-β，抑制炎症反应。例如，2022年《JournalofNeuroinflammation》报道，脐带MSCs外泌体携带的miR-146a可直接靶向小胶质细胞中的TRAF6/NF-κB信号通路，抑制M1型极化，减少海马区神经元死亡。2星形胶质细胞功能恢复：从“异常兴奋”到“正常调节”星形胶质细胞通过谷氨酸转运体（GLT-1/EAAT2）清除突触间隙谷氨酸，维持E/I平衡。癫痫中，GLT-1表达下调，导致谷氨酸积累。研究发现，过表达GLT-1的NSCs移植后，可增强星形胶质细胞的谷氨酸摄取能力，降低突触间隙谷氨酸浓度，减少神经元兴奋性。此外，星形胶质细胞还可通过释放“三磷酸腺苷（ATP）代谢产物”（如腺苷）抑制突触传递，腺苷A1受体激动剂已成为抗癫痫药物的研究热点。干细胞可通过上调星形胶质细胞A1受体表达，增强腺苷的抑制作用。3神经炎症抑制的时机：早期干预vs慢性期调控神经炎症在癫痫急性期（发作后24-72小时）和慢性期（发作后数周至数月）均存在，但作用机制不同：急性期以神经元坏死为主导，需快速抑制炎症；慢性期以MFS和突触重构为主，需长期调节胶质细胞功能。因此，干细胞干预的时机需个体化——急性期可优先选择MSCs（快速抗炎），慢性期可联合NSCs（替代+微环境调节）。（三）策略三：突触可塑性调控与E/I平衡重建——优化“环路连接”突触可塑性异常是癫痫环路功能紊乱的核心，通过调控LTP/LTD、恢复E/I平衡，可从根本上改善环路功能。1抑制病理性LTP，促进生理性LTD癫痫中，异常突触连接的LTP过度增强，而LTD受抑制。干细胞可通过多种机制调节突触可塑性：NSCs分泌的BDNF可激活TrkB受体，通过PI3K/Akt通路抑制NMDA受体过度激活，减少病理性LTP；MSCs外泌体中的miR-132可下调突触后蛋白PSD-95表达，削弱兴奋性突触传递，促进LTD形成。此外，光遗传学技术为突触可塑性调控提供了新思路。将光敏感通道蛋白（如ChR2）表达于移植的GABA能神经元，通过蓝光刺激可增强其抑制性输出，模拟“生理性LTD”，抑制异常突触连接的强化。2恢复兴奋-抑制（E/I）平衡E/I平衡是神经网络正常活动的基础，癫痫中E/I失衡表现为“兴奋性增强、抑制性减弱”。干细胞通过“双管齐下”策略恢复平衡：一方面，补充抑制性神经元（如GABA能中间神经元），增强抑制性输入；另一方面，抑制兴奋性神经元过度活动，如通过NSCs分泌的GABA直接激活GABA_A受体，降低锥体神经元兴奋性。例如，2023年《ScienceTranslationalMedicine》报道，将GABA能前体细胞与谷氨酸能神经元前体细胞按1:1比例移植至癫痫模型小鼠，可重建局部E/I平衡，使脑电棘波频率降低70%，且未观察到过度抑制导致的认知功能障碍。3突触修剪与环路精简癫痫发作后，突触密度异常增加（如苔藓纤维出芽），形成“冗余连接”，导致环路易于同步化放电。干细胞可通过调控“突触修剪”相关信号（如补体系统、MHC-I分子），清除异常突触。例如，小胶质细胞通过补体C1q/C3介导的吞噬作用，可修剪过剩的兴奋性突触；MSCs通过上调小胶质细胞C1q表达，促进突触修剪，精简环路连接。3突触修剪与环路精简策略四：神经网络同步化调控——重塑“环路输出”癫痫发作的本质是神经网络异常同步化放电，抑制同步化、促进网络去同步化是控制发作的最终环节。1靶向“环路节点”，阻断异常同步化传播癫痫网络中存在“关键节点”（如海马CA3区、丘脑中央中核），这些节点的异常放电可向整个网络扩散。干细胞可通过“节点调控”阻断同步化：例如，将NSCs移植至CA3区，分化为抑制性神经元，可抑制该节点的异常放电，阻止向皮层传播；或通过光遗传学沉默丘脑中央中核的异常神经元，阻断全身性发作的输出。2促进“多相位放电”，打破同步化模式正常神经网络的放电具有“多相位、异步化”特点，而癫痫网络则表现为“单相位、同步化”放电。干细胞可通过调节神经元放电频率与模式，促进多相位放电。例如，iPSCs来源的多巴胺能神经元移植至纹状体，可通过多巴胺调节皮层-纹状体环路的放电节律，将同步化棘波转变为异步化放电。3神经调控与干细胞的协同作用传统神经调控技术（如迷走神经刺激VNS、深部脑刺激DBS）可抑制癫痫网络同步化，但其效果受电极位置、刺激参数影响。干细胞与神经调控联合使用可产生协同效应：干细胞移植后，通过神经调控技术激活移植细胞的旁分泌功能（如VNS促进MSCs分泌BDNF），或通过光/磁遗传学精确调控移植细胞的活性，实现“精准网络调控”。06实验研究与临床转化进展：从动物模型到人体应用实验研究与临床转化进展：从动物模型到人体应用干细胞治疗癫痫的神经环路修复策略，已在基础研究中取得显著进展，部分进入临床转化阶段。本部分将系统梳理最新研究进展，分析临床转化中的挑战与解决方案。动物模型研究：从机制验证到疗效优化动物模型是干细胞治疗癫痫研究的基础，常用的模型包括化学点燃模型（如匹罗卡品、海人酸）、遗传性癫痫模型（如SCN1A基因敲除小鼠）及电点燃模型。这些模型模拟了人类癫痫的不同病理特征，为干细胞干预提供了验证平台。动物模型研究：从机制验证到疗效优化1化学点燃模型：验证“微环境调节”与“突触可塑性”调控匹罗卡品点燃模型是模拟颞叶癫痫的经典模型，其特征为海马硬化、苔藓纤维出芽及慢性自发性发作。研究显示，MSCs移植后，海马区IL-1β、TNF-α水平显著降低，GLT-1表达上调，同时苔藓纤维出芽减少，发作频率降低50%-70%。此外，NSCs移植可通过分化为GABA能神经元，增加海马区GABA含量，抑制发作。动物模型研究：从机制验证到疗效优化2遗传性癫痫模型：探索“个体化治疗”与“基因编辑”Dravet综合征小鼠模型（SCN1A+/-）表现为GABA能神经元功能障碍和全身性发作。将患者来源的iPSCs分化为GABA能神经元，移植至小鼠模型后，可部分恢复抑制性传递，减少发作频率；同时，通过CRISPR/Cas9纠正SCN1A突变，可使移植神经元的功能完全恢复，为个体化基因编辑治疗提供了依据。动物模型研究：从机制验证到疗效优化3长期疗效与安全性评估动物研究不仅关注短期发作频率变化，更重视长期疗效与安全性。一项为期12个月的随访研究显示，NSCs移植后，癫痫模型大鼠的发作频率持续降低，且移植细胞未形成肿瘤，也未出现异常迁移至远隔脑区的情况。此外，认知功能评估（如Morris水迷宫）显示，干细胞治疗可改善癫痫导致的认知障碍，提示其“全面修复”作用。临床转化研究：从I期试验到疗效探索截至2023年，全球已有超过20项干细胞治疗癫痫的临床试验注册（ClinicalT），涉及MSCs、NSCs及iPSCs，主要用于治疗药物难治性癫痫。临床转化研究：从I期试验到疗效探索1MSCs的临床试验：安全性与初步疗效MSCs是临床转化最成熟的干细胞类型，因其低免疫原性与安全性高，已进入II期试验。例如，中国研究者开展的“脐带MSCs治疗药物难治性癫痫”I期试验（NCT03485645）纳入12例患者，静脉输注MSCs后，11例患者未出现严重不良反应，6例患者发作频率减少>50%。II期试验进一步验证了其疗效，且发现发作频率降低与血清IL-10水平升高正相关，提示其抗炎机制。临床转化研究：从I期试验到疗效探索2NSCs的临床试验：环路修复的初步证据NSCs的临床试验相对较少，主要集中在I期安全性评估。美国FDA批准的“NSCs治疗颞叶癫痫”I期试验（NCT04266636）将NSCs移植至海马区，初步结果显示，患者耐受性良好，术后12个月发作频率平均降低40%，且脑MRI显示移植细胞局部存活，未形成肿瘤。临床转化研究：从I期试验到疗效探索3临床转化的挑战：标准化与个体化尽管临床试验取得初步进展，但仍面临诸多挑战：一是“标准化”问题——干细胞来源（如骨髓、脐带）、制备工艺、移植途径（静脉、局部注射）不统一，导致疗效差异大；二是“个体化”问题——癫痫网络具有高度异质性，如何根据患者的环路损伤特点选择干细胞类型与移植策略，是提高疗效的关键；三是“长期随访”数据缺乏，多数试验随访时间<2年，干细胞移植的长期安全性（如致瘤风险、远期功能）仍需观察。07挑战与未来方向：迈向精准环路修复之路挑战与未来方向：迈向精准环路修复之路干细胞治疗癫痫的神经环路修复策略虽前景广阔，但仍需突破一系列瓶颈，实现从“实验室”到“临床”的跨越。本部分将分析当前面临的主要挑战，并提出未来研究方向。挑战一：干细胞定向分化与环路整合的精准调控干细胞移植后，如何实现“定向分化”与“功能整合”是核心难题。目前，体外分化的神经元常存在“成熟度不足”或“亚型错误”问题——例如，分化的GABA能神经元可能不是PV+亚型，无法提供强直性抑制；或分化为兴奋性神经元，加重E/I失衡。未来方向：1.单细胞测序技术：解析癫痫神经环路的细胞亚型组成，明确需要补充的神经元类型（如特定亚型的GABA能神经元），指导干细胞定向分化；2.基因编辑与合成生物学：通过CRISPR/Cas9技术敲除/激活特定基因（如Ascl1、Nkx2.1），调控干细胞分化方向；设计“智能干细胞”，使其在微环境中感知E/I失衡信号（如谷氨酸浓度），自动分化为抑制性神经元；3.生物材料与3D打印：构建仿生支架，模拟神经环路的微结构，引导干细胞定向生长与突触连接，提高功能整合效率。挑战二：癫痫网络异质性与个体化治疗策略癫痫网络具有高度异质性——不同患者的致痫灶位置、环路损伤类型（神经元丢失vs胶质细胞活化）、发作频率均不同，导致“一刀切”的治疗方案效果有限。未来方向：1.多模态神经影像技术：结合fMRI、DTI、脑磁图（MEG）等技术，绘制患者的“癫痫网络图谱”，明确环路损伤的关键节点与连接模式；2.人工智能辅助的精准干预：利用机器学习分析患者的临床数据、影像学特征与生物标志物（如血清炎症因子），预测干细胞治疗的疗效，制定个体化移植策略（如干细胞类型、移植部位、剂量）；3.动态监测与实时调控：植入式脑电设备结合光/磁遗传学技术，实时监测移植细胞与宿主环路的电活动，动态调控干细胞的功能输出，实现“按需治疗”。挑战三：长期安全性与免疫调控干细胞移植的长期安全性仍需关注，包括致瘤风险（未分化干细胞残留）、免疫排斥反应（异体干细胞）及异常网络形成（过度抑制导致认知障碍）。此外，移植后细胞的存活时间与功能维持时间尚不明确，部分研究显示