血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则完整版

侵袭性真菌病(invasivefungaldisease,IFD)系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。血液病/恶性肿瘤患者因免疫功能低下，IFD发生风险显著增高。中国侵袭性真菌感染工作组于2005年首次制订了血液病/恶性肿瘤患者IFD的诊断标准及治疗原则，并历经多次修订。自2020年第6次肿瘤领域新型治疗手段(包括小分子靶向药物、免疫治疗药物、细胞治疗等)的广泛应用、广谱三唑类药物在抗真菌预防中的普遍应用、以分子学手段为代表的新型诊断方法以及更多新型抗真菌药物的使用等。这些变化对IFD的流行病学、危险因素及诊治策略均产生了影响，因六版再次进行修订。中国侵袭性真菌感染工作组回顾了2020—2024年的学、微生物学、感染及药学等多学科专家，经3轮集体讨论后对我国原有流行病学化疗及造血干细胞移植是血液肿瘤的主要治物、抗体类药物及细胞免疫治疗的应用逐年增多，IFD流行病学特征因治中最为常见；病原以曲霉菌为主(占57.6%),其次为念珠菌(占32.5%)[10]。国内前瞻性、多中心流行病学研究(CAESAR研究)显示，确诊和临床诊断IFD发生率为2.1%[11];其中骨髓增生异常综合征中最高(4.94%),急性髓系白血病中为3.83%[11];病原菌以念珠菌为主，曲霉次之[11]。究(美国TRANSNET研究[12]及PATH研究[13]欧洲SEIFEMI14)及GITMO研究[15])显示异基因造血干细胞移植后IFD发生率在2.6%~15%,主要病原菌为曲霉、念珠菌及毛霉。2011年中国CAESAR累积发生率分别为8.9%和4.0%;异基因造血干细胞移植中，人类白细胞植组的IFD累积发生率分别为4.3%、13.2%和12.8%[16];曲霉为主要致病菌(占70.6%),其次为念珠菌(占27.5%)。2021年更新的率为6.6%;非曲霉属丝状真菌的比例显著升高：在确诊和临床诊断IFD且明确病原学的59例患者中，念珠菌22例(占37.3%),毛霉16例(占27.1%),曲霉11例(占18.6%),耶氏肺孢子菌8例(占13.6%),马拉色菌和酿酒酵母菌各1例(占3.4%)[17]。多种新型治疗手段已广泛应用于血液肿瘤的治疗，包括小分子药物[如BCL-2抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂等],抗体类药物(如CD20单克隆抗体、双特异性单克隆抗体等)及细胞治疗[如嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法]等。小分子靶向药物的应用可能增加IFD风险，尤以BTK抑制剂为著。国外研究显示，在接受BTK抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤患者中，IFD发生率为1.4%~18.8%,其中50%以上为曲霉，多数发生在BTK抑制剂使用的6个月内[18]。接受CAR-T治疗患者IFD发病率为2.0%~7.8%,常见病原菌依次为曲霉、耶氏肺孢子菌、念珠菌及毛霉，大部分发生在治疗1个月内[19,20]。IFD是血液系统恶性肿瘤重要死亡原因之一。血液恶性疾病接受化疗的确诊和临床诊断IFD患者病死率约为16.7%,造血干细胞移植后IFD相关病死率可达20.5%~72.6%[16,17]。导致IFD的危险因素众多，包括：(1)疾病相关因素：如原发病为骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病、疾病处于复发或未缓解状态等；(2)10d)的粒细胞缺乏，合并3~4度急性移植物抗宿主病(GVHD),合并中重度慢性GVHD,接受超过3周以上的糖皮质激素治疗，接受某些小分子靶向药物治疗(如BTK抑制剂、JAK抑制剂),过度使用广谱抗生素等；(3)患者相关因素：高龄，伴有合并症(如糖尿病、呼吸道基础疾病等),存在既往IFD病史，存在某些遗传易感因素等[21];(4)环医院存在建筑工地等；(5)其他：如巨细胞病毒感染、合并重症呼吸道病毒(如流感病毒、新型冠状病毒SARS-CoV-2等)感染。IFD诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定4个级别，具体诊断标准如(一)深部组织真菌感染1.霉菌：相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿),在针吸或活检取得组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵母菌丝状真菌);或在通常无菌且临床表现或放射学检查支持存在感染的化学方法检获酵母菌细胞和/或假菌丝或通常无菌且临床表现或放射学检查支持存在感染部位(不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织),无菌操作下取得的标本培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检(印度墨汁或黏蛋白卡红染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性[221。(二)真菌血症血液真菌培养出现或获得霉菌(不包括曲霉菌属和除马尔尼菲篮状菌的其他青霉属)、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。其中念珠菌血症需至少1次通过静脉穿刺(而非导管)采集二、临床诊断IFD具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准。(一)宿主因素疫系统受损的程度和类型是宿主因素的核心。的中性粒细胞缺乏、严重T细胞免疫功能缺陷、长期/高剂量糖皮质激素气道局部存在结构性病变也是IFD的重要宿主因素。由(二)影像学检查菌(如曲霉和毛霉)多累及肺部和/或鼻窦部，影像学检查尤其是高分辨CT(HRCT)具有重要临床诊断意义[23]。胸部CT影像学出现伴或不伴晕征的致密边界清楚病变、楔型和节段性或大叶性实变灶中出现新月征和空洞形成，是侵袭性曲霉病(IA)肺部病变的特征性表现。近年研究表明，除“楔型和节段性或大叶性实变”外，上述影像学表现均为曲霉侵袭肺部血管的特征，常见于伴重液恶性疾病化疗患者。IFD肺部影像学可呈现非特征性改变(如支气管周变等),为曲霉气道侵袭的影像学表现，更多见于肺部IFD发病早期或不伴有粒细胞缺乏、合并GVHD并接受免疫抑制剂的造血干细胞移植患者[23,24]。反晕征在肺部丝状真菌病(尤其是毛霉感染)中具有一定意义，也可作为非曲霉属丝状真菌病的临床诊断标准之一[25]。2.高分辨率计算机断层扫描血管造影(CTPA)用于IFD诊断可有效识别血管闭塞。前瞻性研究显示，早期低剂量CT联合CTPA可提高IFD的早期影像学诊断率[26]。但因存在碘造影剂相关肾损伤等额外风险，临床合其他检测方法(如血液培养、组织活检、血清标志物)使用，以提高诊断准确性。此外，FDG-PET/CT有助于评估IFD病情进展和治一些患者中可检测到传统影像学无法发现的小病灶；抗真菌治疗后FDG摄取消失反映感染的治愈[27]。然而，由于其非特异性及价格昂贵，FDG-PET/CT不推荐作为疗效评估的常室检查等其他证据进行综合评估[28,29]。(三)微生物学检查术等多种方法。真菌进入人体血液或深部组织后等可释放进入血液及其他体液中，因此真菌抗原及核酸检测是IFD诊断的荐更具临床指导意义的肺泡灌洗液GM试验[30,31,32]。欧洲癌症研究治疗组织/真菌研究组(EORTC/MSG)推荐血清或肺泡灌洗液为IA临床诊断的微生物学证据[2],但目前国内缺乏明确的诊断界值，2.(1,3)-β-D-葡聚糖[(1,3)-β-D-glucan]广泛存在于真菌细胞壁(隐球菌、毛霉菌除外)。血清(1,3)-β-D-葡聚糖试验(G试验)推荐其诊断界值为连续2次≥80ng/L(使用Fungitell试剂盒),但国内由于试剂盒差异等原因未明确G试验诊断界值。G试验对IFD(包括肺孢子菌肺炎[33])阴性预测价值更高，而G试验结果阳性时诊断IFD需3.PCR检测样本包括血液、肺泡灌洗液及其他无菌部位组织等，检测结果对IFD诊断具有较好的敏感度和特异度[35,36]。血浆中游离(cellfree)核酸的特异度和敏感度与无菌部位组织PCR具有较高的一致性[37],菌核酸有助于进一步确定病原[38]。尽管如此，仅推荐作为辅助IFD诊sequencing,mNGS)在IFD的诊断中发展显著[39,40]。研究显示，感性优于曲霉病。目前mNGS流程的标准化仍需进一步完善[41,42]且缺乏前瞻性研究的验证，因此尚未纳入微生物诊断标准，仅作为辅助诊三、拟诊IFD具有至少1项宿主因素、1项临床标准，而缺乏微生物学标准。四、未确定IFD具有至少1项宿主因素，但临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准。一、预防1.初级预防(primaryanti-fungalprophylaxis):指具有IFD高危因素且既往未诊断IFD的患者，在出现感染症状前预先应用抗真菌药物防止IFD发生。研究提示IFD发生率≥5%的人群可通过抗真菌预防治疗获益，IFD发生率≥10%的高危人群获益显著。因此，具有IFD高危因素的患者(如异基因造血干细胞移植患者、急性白血病或骨髓增生异常综合征接受初次诱导或挽救化疗患者、预计中性粒细胞减少持续>10d患者、伴有严重中性粒细胞缺乏或接受抗胸腺细胞球蛋白治疗或造血干细胞移植的重症再生障碍性贫血等),推荐接受抗真菌预防。对于接受小分子靶向药物、益，因此推荐对此类患者进行密切监测，对其中伴有高危因素(如持续粒细胞缺乏、使用糖皮质激素等)的患者可考虑进行预防。初级预防推荐抗真菌药物：(1)中性粒细胞缺乏化疗患者：泊沙康唑混悬液(200mg,3次/d,口服)、泊沙康唑肠溶片(300mg,1次/d,首剂加倍，口服)、伏立康唑(4mg/kg体重，2次/d,静脉序贯口服)和氟康唑(200~400mg/d,口服或静脉滴注)。(2)异基因造血干细胞移植患者泊沙康唑肠溶片[431、泊沙康唑混悬液、米卡芬净(50mg/d,静脉滴注)、氟康唑(200~400mg/d,口服或静脉滴注)、伏立康唑和卡泊芬净(50mg/d,静脉滴注)等。进行IFD预防时，应注意与其他药2.再次预防(secondaryanti-fungalprophylaxis):指对既往有确诊干细胞移植治疗时，给予抗真菌药物以防止IFD复发。再次预防推荐首选泊芬净或两性霉素B等[44],剂量与初级预防相同。受化疗病例应覆盖粒细胞缺乏期(至中性粒细胞恢复>0.5×10⁹/L);造血干细胞移植患者一般至少覆盖移植后3个月；合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制药物治疗者，疗程应延长至GVHD临床症状控制、免疫抑制剂基本减停为止[45]。预防性暴露期间的任何IFD[46]。对于br-IFD的管理，应综合考量预防药物、感染进展速度、严重程度以及本地IFD流议提高至有效浓度；排除药物浓度不足因素的1.经验治疗：以持续粒细胞缺乏伴发热且广谱抗菌药物治疗4~7d无效作为启动治疗主要标准推荐适用于IFD风险较高者,对于IFD风险较低者，则推荐在出现临床影像学异常或血清GM/G试验阳性等IFD诊断依据时经验性治疗首选卡泊芬净(70mg/d静脉滴注1剂，随后50mg/d静脉滴注)、脂质体两性霉素B(3mg·kg-1.d-1静脉滴注);其他可选药物包括两性霉素B(0.5~1.5mg·kg-1.d-1静脉滴注)、米卡芬净(100~150mg/d静脉滴注)和伏立康唑(6mg/kg体重，1次/12h,静脉滴注2剂；随后4mg/kg体重，1次/12h,静脉滴注，或200mg,2次/d口服)。对于已接受广谱抗真菌药物预防的患者，在需要启动IFD经验治疗时，药物选择一般推荐换用其他类型抗真菌药物，如脂质体两性霉素B或棘白菌素类(卡泊芬净)。的持续中性粒细胞缺乏发热时，合并IFD的临床影像学标志(如肺部CT出现曲霉感染相关影像学改变)和微生物学标志(如GM/G试验阳性、非无菌部位或非无菌操作所获标本真菌培养或镜检阳性),尚未达到确诊或势在于避免单纯依据发热进行经验性抗真菌治疗的过度应用，并根据IFD相关敏感标志尽早开展抗真菌治疗以保证疗效。现有随机对照试验显示，在不接受抗真菌预防或采用氟康唑预防的患者中，使用率，且未增加IFD相关死亡率和全因死亡率[48,49,50]。但在广谱抗真菌药物预防时代，尚无比较经验治疗与诊断研究。诊断驱动治疗尤其适用于IFD低危患者，药物选择原则可参考经验2周以上。至正常、临床状况稳定；诊断驱动治疗应包括IFD相关微生物学和/或影IFD目标治疗指患者达到临床诊断或确诊IFD标准时进行的抗真菌治疗。(一)念珠菌病的目标治疗1.念珠菌血症：卡泊芬净(70mg/d静脉滴注1剂，随后50mg/d静脉滴注)和米卡芬净(100mg/d静脉滴注)均为初始治疗推荐药物；氟康唑(800mg/d静脉滴注1剂，随后400mg/d静脉滴注)、脂质体两性霉素B、伏立康唑可作为备选。其中氟康唑和伏立康唑可用于轻症，或无类药物推荐首选，其次为脂质体两性霉素B;对于克柔念珠菌，可选择药物为棘白菌素类、脂质体两性霉素B、伏立康唑。念珠菌血症应考虑拔除中心静脉置管；若保留静脉导管，推荐棘白菌素类和疗。抗真菌治疗应持续至临床症状和体征恢复，且确唑400mg/d静脉滴注，也可选择棘白菌素类体。伴中性粒细胞缺乏的播散性念珠菌病、治疗者，推荐棘白菌素类药物、氟胞嘧啶、两性霉素B及其脂质体等单药或联合治疗。伏立康唑作为备选药物，主要用于念珠菌病。播散性念珠菌病(如肝脾念珠菌病)抗真菌治疗疗程至少持续病患者在持续接受抗真菌治疗条件下，可根据原发疾3.中枢神经系统念珠菌病：推荐脂质体两性霉素B粒细胞缺乏恢复且体外药敏试验证实敏感，可推至临床症状、体征和影像学异常完全恢复后至少4周。一线推荐伏立康唑(6mg/kg体重，1次/12h,静脉滴注2剂；随后4mg/kg体重，1次/12h,静脉滴注),也包括艾沙康唑(第1~2天，每次200mg,每日3次；随后每次200mg,每日1次，静脉滴注或口服胶囊)、泊沙康唑(第1天，每次300mg,每日2次；随后每次300mg,每日1次，静脉滴注或口服肠溶片)以及脂质体两性霉素B(3~5mg·kg静脉滴注1剂，随后50mg/d静脉滴注)和米卡芬净(100~150mg/d静脉滴注)。目标治疗疗程推荐至少6~12周，根据IA临床严重程度、作用机制不同的抗真菌药物联合可能更有效，棘白唑等三唑类抗曲霉药物或脂质体两性霉素B可能进一步提高治疗反应，对(三)毛霉病的目标治疗药物选择包括脂质体两性霉素B(初始剂量5mg/kg体重，每日1次)、两性霉素B胶状分散体(3~4mg/kg体重，每日1次)、两性霉素B脂质复合物(5mg/kg体重，每日1次)、两性霉素B脱氧胆酸盐(0.5~0.7mg/kg体重，每日1次)、泊沙康唑(首日300mg/d,每日2次，次日起300mg/d,每日1次)、艾沙康唑(第1~2天负荷量200mg,每日3次；第3日起200mg,每日1次)。毛霉病目标治疗首选脂质体两性霉素B,病情危重或播散者可考虑联合艾沙康唑或泊沙康唑治疗；对于两性霉素B脂质制剂不能耐受或治疗失败患者的挽救治疗，可换用艾沙康唑或泊沙康唑治疗；若为艾沙康唑或泊沙康唑治疗失败或不能耐受患者，可换用两性霉素B脂质制剂治疗；对于初始治疗病情稳定患者，可行降阶组成],推荐TMP(15~20mg·kg-1.d-1)、SMX(75~100mg·kg-1.d-1),分3~4次给药，疗程21d;若患者耐受性差，可降低给药剂量(TMP10疗程。次选方案：伯氨喹(30mg,每日1次)联合克林霉素(600mg,每日1次);或TMP/SMX联合克林霉素(600mg,每日3次);或氨苯砜(100mg,每日1次)联合TMP(15mg·kg-1.d-1,分2~3次给药);或阿托伐醌(750mg,每日2~3次);或喷他脒(4mg·kg-1.d-1,每日1次)。对于急性低氧血症性呼吸衰竭患者(PaO₂<60mmHg)(1每日2次×5d;40mg,每日1次×5d;20mg,每日1次，至治疗结束);甲泼尼龙剂量为泼尼松的75%。(五)隐球菌病的目标治疗1.隐球菌脑膜炎或播散性隐球菌病(非艾滋病、非实体器官移植患者):诱导治疗期推荐首选脂质体两性霉素B(3~4mg/kg体重，每日1次),次选方案包括两性霉素B脱氧胆酸盐(0.5~0.7mg/kg体重每日1次),次);或两性霉素B脂质复合物(5mg/kg体重，每日1次)。当两性2周。巩固治疗期推荐首选氟康唑(400~800mg/d),次选方案包括伏立康唑(200mg,每日2次)、艾沙康唑(第1~2天负荷量200mg,每日3次；第3日起200mg,每日1次),疗程至少8周。维持治疗期推荐氟康唑(200mg,每日1次),疗程至少12个月。整个治疗过程中联合氟胞嘧啶(25mg/kg体重，每日4次)疗效更佳。每日1次)持续治疗6~12个月。对于重症或伴有播散患者，治疗方案推以下情况可考虑手术干预：(1)急性咯血；(2)为获得组织学诊断；(3)预防已有累及血管的真菌病灶出血；(4)去除残留病灶以防再次化疗或宿主中性粒细胞数量和功能异常以及免疫抑制状态是I性粒细胞和免疫功能恢复则与IFD治疗预后相关。减停免疫抑制剂、使用粒细胞集落刺激因子和/或中性粒细胞输注有