中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2025年版)

中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2025年版)一、诊断标准噬血细胞综合征（HLH）的诊断需结合临床表现、实验室检查及病因学分析，强调动态评估与多维度验证。诊断流程分为初始筛查、病因分型及确诊三个阶段。（一）初始筛查标准（满足以下≥3项提示HLH可能）1.临床表现：持续发热（＞7天，体温＞38.5℃）；脾脏肿大（肋下可触及或影像学证实）；2.血细胞减少（≥2系）：血红蛋白＜90g/L（婴儿＜100g/L），血小板＜100×10⁹/L，中性粒细胞＜1.0×10⁹/L；3.高甘油三酯血症或低纤维蛋白原血症：空腹甘油三酯≥3.0mmol/L（或＞正常上限），纤维蛋白原≤1.5g/L（或＜正常下限）；4.铁蛋白升高：血清铁蛋白≥500μg/L（儿童≥1000μg/L或＞正常上限5倍）；5.可溶性IL-2受体（sCD25）升高：sCD25≥2400U/mL（或＞正常上限2倍）；6.噬血现象：骨髓、脾脏或淋巴结活检可见噬血细胞（需排除感染等干扰因素）。（二）病因分型诊断1.原发性HLH（遗传性）：-符合HLH家族史（一级亲属患病）或婴幼儿起病（＜18岁，尤其＜2岁）；-基因检测发现致病性突变（如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3B1等）；-无明确继发性诱因（如感染、肿瘤、自身免疫病）。2.继发性HLH：-感染相关HLH（IAHS）：需明确病毒（EBV、CMV、HIV等）、细菌（结核、李斯特菌等）、真菌或寄生虫感染证据；-自身免疫性疾病相关HLH（MAS）：合并系统性红斑狼疮、幼年特发性关节炎（全身型）等基础病，符合相应诊断标准；-肿瘤相关HLH（TAHS）：合并血液系统肿瘤（如T/NK细胞淋巴瘤、急性白血病）或实体瘤，病理或流式细胞术证实肿瘤细胞浸润；-其他：药物、代谢性疾病等诱因明确。（三）确诊标准满足以下任意一项即可确诊：1.符合HLH-2004标准（8条中≥5条），且排除其他类似疾病（如脓毒症、恶性组织细胞病）；2.基因检测证实原发性HLH致病突变；3.动态监测显示铁蛋白持续升高（48小时内上升＞25%）、sCD25进行性增加，且经初始治疗（如地塞米松）后无改善。二、治疗原则治疗需根据病因分型、疾病活动度及器官功能制定个体化方案，核心目标为控制过度炎症反应、清除异常免疫细胞、治疗原发病及预防复发。（一）初始治疗（诱导缓解）适用于所有活动性HLH患者，无论原发或继发，需在确诊后24-48小时内启动。1.一线方案（地塞米松+依托泊苷）：-地塞米松：10mg·m⁻²·d⁻¹（成人可按0.6-1.0mg·kg⁻¹·d⁻¹），连续2周，第3周起每周减半（5mg·m⁻²·d⁻¹×7天，2.5mg·m⁻²·d⁻¹×7天），第5周起改为泼尼松1mg·kg⁻¹·d⁻¹，逐步减量至停药（总疗程8-12周）；-依托泊苷（VP-16）：150mg·m⁻²·d⁻¹，第1-2周每周2次（d1、d2；d8、d9），第3-8周每周1次（d15、d22、d29、d36）；儿童≤1岁者剂量减半（75mg·m⁻²·d⁻¹）。-疗效评估：治疗第2周复查铁蛋白、sCD25、血细胞计数，若铁蛋白下降＞50%且sCD25下降＞30%，提示有效；若无改善或恶化，需升级治疗。2.替代方案（用于不能耐受VP-16或快速进展患者）：-环孢素A（CsA）：3-5mg·kg⁻¹·d⁻¹（血药浓度维持150-250ng/mL），联合地塞米松（剂量同上）；-阿那白滞素（IL-1受体拮抗剂）：1-2mg·kg⁻¹·d⁻¹（成人100-200mg/d），适用于MAS或sIL-1β升高者；-托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）：8mg·kg⁻¹（成人≤800mg），每2周1次，用于IL-6驱动的HLH（如部分TAHS）。（二）病因针对性治疗1.原发性HLH：诱导缓解后（通常4-8周）需尽早行异基因造血干细胞移植（HSCT），预处理方案推荐包含白消安+环磷酰胺+依托泊苷（Bu/Cy/VP-16）或氟达拉滨+白消安（Flu/Bu），优先选择HLA全相合供者（同胞或无关）。2.IAHS：-EBV相关HLH：加用更昔洛韦（5mg·kg⁻¹·d⁻¹，q12h）或膦甲酸钠（60mg·kg⁻¹·d⁻¹，q8h），联合利妥昔单抗（375mg·m⁻²，每周1次×4次）；-结核相关HLH：规范抗结核治疗（异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇），同时予小剂量激素（泼尼松0.5mg·kg⁻¹·d⁻¹）控制炎症；3.MAS：在HLH初始治疗基础上，加用生物制剂（如阿巴西普、托珠单抗）控制原发病活动，避免使用VP-16（可能加重巨噬细胞活化）；4.TAHS：以治疗原发病为核心，淋巴瘤相关者采用CHOP样方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）联合依托泊苷，实体瘤相关者需评估手术或靶向治疗（如CD20阳性B细胞淋巴瘤用利妥昔单抗）。（三）支持治疗与并发症管理1.器官功能支持：-凝血功能障碍：纤维蛋白原＜1.0g/L时输注冷沉淀（10-15U/次），血小板＜20×10⁹/L或有出血倾向时输注血小板；-呼吸衰竭：低氧血症予高流量吸氧，ARDS患者早期使用无创通气或机械通气，避免过度补液；-急性肾损伤：维持尿量＞0.5mL·kg⁻¹·h⁻¹，必要时行连续性肾脏替代治疗（CRRT）清除炎症因子。2.抗感染：中性粒细胞缺乏（ANC＜0.5×10⁹/L）时予广谱抗生素（如头孢哌酮舒巴坦），真菌高危者加用伏立康唑；长期激素治疗者需预防卡氏肺孢子虫（复方磺胺甲噁唑2片/次，每周3次）。3.营养支持：首选肠内营养（高热量、高蛋白饮食），无法耐受者予全胃肠外营养（热卡30-35kcal·kg⁻¹·d⁻¹，氮量0.2-0.3g·kg⁻¹·d⁻¹）。三、监测与随访1.治疗期监测：每3天复查血常规、C反应蛋白（CRP）、铁蛋白、甘油三酯、纤维蛋白原；每周监测sCD25、肝肾功能、凝血功能；每2周评估脾脏大小及影像学（超声或CT）；2.缓解标准：体温正常、脾脏缩小、血细胞计数恢复（Hb≥90g/L，PLT≥100×10⁹/L，ANC≥1.0×10⁹/L）、铁蛋白≤500μg/L、甘油三酯及纤维蛋白原正常、sCD25≤2400U/mL；3.长期随访：原发性HLH移植后每3个月复查免疫功能（CD4⁺/CD8⁺T细胞比例、NK细胞活性）、基因嵌合率；继发性HLH每6个月评估原发病活动度及HLH复发风险（铁蛋白、sCD25），持续2年以上。四、特殊注意事项1.儿童与成人差异：儿童原发性HLH比例更高（约50%），需优先基因检测；成人继发性HLH占比＞70%，需重点排查感染（尤其EBV）、淋巴瘤及自身免疫病；2.难治性HLH：定义为初始治疗2周后铁蛋白下降＜50%或sCD25持