原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南(2025年版)

原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南(2025年版)原发性骨髓纤维化（primarymyelofibrosis,PMF）是一种起源于造血干细胞的克隆性髓系肿瘤，以骨髓纤维组织增生、髓外造血、进行性脾肿大及相关全身症状为特征。其临床进程异质性显著，部分患者长期稳定，部分则快速进展为急性髓系白血病（AML）。为规范我国PMF的诊断与治疗，结合国内外最新研究进展及中国人群特征，制定本指南。一、诊断标准PMF的诊断需综合临床表现、实验室检查、骨髓形态学及分子遗传学特征，遵循2022年世界卫生组织（WHO）诊断标准并结合中国人群数据优化。（一）主要诊断标准1.骨髓活检显示纤维组织增生：需经HE、网状纤维（Gomori）及胶原纤维染色确认，纤维化程度≥2级（采用0-3级评分系统：0级为无纤维化；1级为局灶性网状纤维增多，伴或不伴胶原纤维；2级为弥漫性网状纤维增多，伴局灶性胶原纤维或局灶性骨硬化；3级为弥漫性网状纤维增多伴广泛胶原纤维或显著骨硬化）。活检标本需为髂后上棘或胸骨取材，长度≥1.5cm，避免稀释或钙化影响评估。2.存在髓系肿瘤相关驱动突变：至少检测到JAK2（V617F或exon12突变）、CALR（类型1/类型2框移突变）或MPL（W515L/K/A突变）中的一种。若上述突变阴性，需排除其他可能导致纤维化的疾病（如慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症后/原发性血小板增多症后骨髓纤维化等）。3.排除其他髓系肿瘤：需排除慢性粒细胞白血病（BCR-ABL1融合基因阴性）、真性红细胞增多症（无红细胞容量显著增加，或经羟基脲治疗后仍存在纤维化）、原发性血小板增多症（无血小板持续≥450×10⁹/L或经治疗后纤维化持续进展）及骨髓增生异常综合征（无明确病态造血或原始细胞比例＜5%）。（二）次要诊断标准满足以下≥1项可支持诊断：1.贫血或血红蛋白进行性下降：男性血红蛋白＜130g/L，女性＜120g/L，排除营养性贫血或溶血性贫血。2.外周血出现幼粒-幼红细胞：血涂片可见中晚幼粒细胞及有核红细胞，比例≥1%。3.脾肿大：可触及的左肋缘下脾大（≥5cm）或经影像学（超声/CT/MRI）证实的脾大（长径＞13cm）。4.血清乳酸脱氢酶（LDH）升高：超过正常上限的1.5倍。5.体质性症状：6个月内非刻意体重下降＞10%，或持续发热（＞37.5℃），或盗汗（需排除感染性疾病）。确诊条件：需同时满足3项主要标准+至少1项次要标准；若主要标准第2项阴性（即“三阴性PMF”），则需满足3项主要标准+至少2项次要标准，并通过动态观察（如6个月内纤维化进展或出现新的克隆性标记）确认。二、预后分层与风险评估准确的预后分层是制定个体化治疗策略的核心。推荐采用动态国际预后评分系统（DIPSS-plus）进行风险分层，具体参数及评分如下：|危险因素|评分（分）||-------------------------|------------||年龄＞65岁|1||血红蛋白＜100g/L|1||白细胞计数＞25×10⁹/L|1||外周血原始细胞≥1%|1||存在体质性症状|1||血小板计数＜100×10⁹/L|1（DIPSS-plus新增）||染色体核型高危（如-7/7q-、inv(3)、12p-、复杂核型）|1（DIPSS-plus新增）|根据总评分分为4层：-低危：0分（中位生存期15年）-中危-1：1分（中位生存期7年）-中危-2：2-3分（中位生存期3.5年）-高危：≥4分（中位生存期1.5年）此外，中国人群中需关注CALR突变类型的预后意义：类型1突变（52bp缺失）患者生存期显著优于类型2突变（5bp插入）及三阴性患者，可作为分层补充指标。三、治疗策略治疗目标根据风险分层制定：低危患者以改善症状、延缓进展为主；中高危患者需控制疾病进展、延长生存期，部分患者需考虑造血干细胞移植（HSCT）。（一）低危患者管理（0-1分）1.观察与支持治疗：无明显症状者建议每3-6个月随访血常规、血涂片、肝脾超声及LDH。重点监测贫血、脾大及体质性症状的变化。2.贫血干预：-血清促红细胞生成素（EPO）水平＜200U/L者，可试用重组人促红素（rhEPO）30000-40000U/周皮下注射，疗程3个月，有效率约30%。-EPO水平≥200U/L者，推荐沙利度胺（50-100mg/d）联合泼尼松（0.5mg/kg/d，4周后渐减），需注意周围神经病变及感染风险。-输血依赖者（每月需输注≥2U红细胞），可考虑来那度胺（5-10mg/d，连用21天/周期），但需监测血小板（PLT＜100×10⁹/L时慎用）及深静脉血栓风险。3.脾大处理：轻度脾大（左肋下＜10cm）且无压迫症状者无需特殊治疗；中重度脾大（左肋下≥10cm或伴早饱、腹痛）可短期试用羟基脲（起始剂量500-1000mg/d，目标PLT维持在100-400×10⁹/L），需注意骨髓抑制及加速纤维化风险。（二）中危-1至高危患者管理（≥2分）1.JAK抑制剂治疗：为中高危患者的一线选择，可显著改善脾大、体质性症状及生活质量，延长生存期（芦可替尼III期研究显示高危患者中位生存期从1.3年延长至5.3年）。-芦可替尼（Ruxolitinib）：起始剂量根据血小板计数调整：PLT≥100×10⁹/L者15mgbid；PLT50-99×10⁹/L者5mgbid（需密切监测PLT及血红蛋白）；PLT＜50×10⁹/L者不推荐（除非权衡获益风险后谨慎使用）。治疗3个月后评估疗效：脾体积缩小≥35%（经MRI/CT测量）或症状评分（MF-SAF-Tool）改善≥50%为有效，可继续用药；无效者需考虑换药（如非戈替尼）或联合治疗（如芦可替尼+泊马度胺）。-非戈替尼（Fedratinib）：适用于芦可替尼不耐受或疗效不佳者，起始剂量400mg/d（PLT≥50×10⁹/L），需监测Wernicke脑病（建议补充维生素B1）。-副作用管理：常见贫血（约50%）、血小板减少（约30%），可通过减少剂量（如血红蛋白＜80g/L时减至10mgbid）或输血支持；感染风险增加（需接种肺炎球菌、流感疫苗，定期监测C反应蛋白）。2.造血干细胞移植（HSCT）：为目前唯一可能治愈PMF的手段，推荐用于中危-2（评分2-3分）及高危（≥4分）患者，尤其是年龄＜65岁、体能状态（ECOG）0-1分、无严重器官功能障碍者。-供者选择：优先人类白细胞抗原（HLA）全相合同胞或无关供者；次选单倍体相合供者（需采用去T细胞或调节性T细胞输注降低移植物抗宿主病风险）。-预处理方案：清髓性方案（如白消安+环磷酰胺）适用于年轻（＜55岁）、高危患者；非清髓性方案（如氟达拉滨+白消安）适用于年龄55-65岁或合并症较多者。-移植后管理：监测植入状态（供者嵌合率＞95%为完全植入），预防移植物抗宿主病（GVHD）（首选他克莫司+甲氨蝶呤），处理复发（可采用供者淋巴细胞输注或JAK抑制剂桥接）。3.其他靶向治疗：-表观遗传调节剂：如EZH2抑制剂（Tazemetostat），用于三阴性或CALR突变型PMF，可抑制异常造血克隆增殖，推荐用于JAK抑制剂耐药患者（II期研究显示20%患者脾体积缩小）。-免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗）联合JAK抑制剂在临床试验中显示协同抗纤维化作用，适用于合并骨髓微环境免疫抑制的患者（需排除自身免疫性疾病）。（三）特殊人群管理1.老年患者（＞75岁）：多数无法耐受HSCT，以JAK抑制剂（起始剂量减半）及支持治疗为主，重点控制症状（如贫血输注、脾大导致的疼痛管理）。2.孕妇：PMF妊娠罕见，确诊后需多学科评估：早孕期建议终止妊娠；中晚孕期可短期使用小剂量羟基脲（＜500mg/d），避免JAK抑制剂（动物实验显示致畸性）。3.输血依赖伴铁过载：血清铁蛋白＞1000μg/L者，推荐去铁胺（20-40mg/kg/d，皮下输注12h）或地拉罗司（20mg/kg/d，口服），目标铁蛋白＜500μg/L。四、疗效评价与随访1.疗效评价标准：采用国际骨髓纤维化研究与治疗工作组（IWG-MRT）标准，分为完全缓解（CR，骨髓纤维化≤1级，无髓外造血，症状消失，血液学指标正常）、部分缓解（PR，骨髓纤维化较基线改善≥50%，脾体积缩小≥50%，症状评分改善≥50%）、临床改善（CI，脾体积缩小≥35%或症状评分改善≥50