T∕CACM 015.1-2017 中药随机对照临床研究方案制定规范

ICS11.120.10团体标准T/CACM015.1－2017中药随机对照临床研究方案制定规范DevelopmentspecificationsforprotocoldesigninChineseherbalme2017-11-14发布2017-11-14实施IT/CACM015.1－2017前言 12规范性引用文件 13术语和定义 1 24.1设计要求 2 24.3注册要求 25研究方案的制定 25.1方案封面页 3 35.3签名页 35.4方案摘要 35.5研究流程图 35.6缩略语表 35.7方案正文 35.8资料保管 75.9伦理学要求 75.10知识产权 75.11进度安排 75.12参考文献 7附录A（规范性附录)研究方案内容 8参考文献 T/CACM015.1－2017《中药临床研究质量管理系列标准》包括如下标准：——T/CACM015.1中药随机对照临床研究方案制定规范；——T/CACM015.2中药临床研究伦理审查标准操作规程制定规范；——T/CACM015.3中药临床研究质量控制标准；——T/CACM015.4中药临床研究电子数据采集与管理标准操作规程的制定规范；——T/CACM015.5中药临床研究电子数据采集与管理关键工作文档的制定规范；——T/CACM015.6中药临床研究协调员培训与管理标准；——T/CACM015.7中药临床研究统计分析操作技术规范；——T/CACM015.8中药临床研究文件管理规范；——T/CACM015.9中药临床研究成果管理技术规范；——T/CACM015.10中药临床研究药物管理标准；——T/CACM015.11中药临床研究总结报告制定技术规范；——T/CACM015.12中药临床研究核查标准。本标准是该系列标准的第1个标准。本标准按照GB/T1.1－2009《标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写》给出的规则起草。本标准由中国中医科学院西苑医院临床药理所中药临床疗效和安全性评价国家工程实验室提出。本标准由中华中医药学会归口。本标准指导委员会：张伯礼、翁维良、唐旭东、高秀梅、冼绍祥、高蕊、郑青山、姚晨。项目组组长：唐旭东、高秀梅、冼绍祥。本标准负责起草单位：中国中医科学院西苑医院。本标准主要起草人：李睿、唐旭东。T/CACM015.1－2017近年来，中药临床研究方兴未艾，高质量的临床研究结果逐渐获得国际认可。为保证方案报告的规范性，国际上发表了一些规范性指南，如SPIRIT（standardprotocolitemsrecommendationsforinterventionaltrials）指南，但是针对中药自身特点的方案设计规范尚缺，因此制定中药临床研究方案设计规范有利于保证临床研究方案顶层设计的科学性及可执行性，同时能够较好地体现中药的特点，最终为患者的临床决策提供更多高级别的中药循证医学证据。本标准根据药物临床试验质量管理规范（GoodClinicalPractice，GCP）及相应的药物临床试验指导原则，结合中药自身特点，制定研究方案制定规范标准，共计28个条目，可为需要进行中药随机对照试验方案制定的人员和机构提供科学、规范的技术指导。T/CACM015.1－20171中药随机对照临床研究方案制定规范本标准规定了中药随机对照临床研究方案包含的内容及撰写要求。本标准适用于中药临床研究中的随机对照（randomizedcontrolledtrial，RCT）试验方案的制定。2规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。《赫尔辛基宣言》（2013年世界医学会）《药物临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局）《人体生物医学研究国际伦理指南》（国际医学科学组织委员会）3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1中药traditionalChinesemedicine以中医药理论为指导，有着独特的理论体系和应用形式，用于预防和治疗疾病并具有康复与保健作用的天然药物及其加工代用品。3.2研究方案studyprotocol描述药物临床研究的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成条件的书面文件。3.3随机randomization参加临床试验的每一个受试者都有相同机会进入试验组和对照组。注：随机化有利于避免选择性偏倚，使各种影响疗效评价和安全性评3.4盲法blinding在从事实验流行病学研究工作的过程中，由于受研究对象和研究者主观因素的影响，在设计、资料收集或分析阶段容易出现信息偏倚。为避免设计、资料收集或分析阶段容易出现信息偏倚在设计时采用的方法，使研究者或研究对象不明确干预措施的分配，研究结果更加真实、可靠。T/CACM015.1－201723.5对照placebo在临床研究为排除非研究因素对疗效的影响，设立的一组或多组不接受研究干预措施的组别，以观察和评价研究因素的作用。3.6不良事件adverseevent,AE受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或实验室检查异常，但不一定能推论出与试验用药品有明确的因果关系。3.7严重不良事件seriousadverseevent,SAE因使用任何剂量的试验用药品发生的、任何引起人体损害的不利医学事件：导致死亡；危及生命；受试者需要住院治疗或延长住院时间；导致永久的或严重的残疾或功能丧失；或者先天性异常、出生缺4总则4.1设计要求设计要求如下：a)研究方案应采用良好的研究设计，充分考虑专业的科学性，并应最大限度的降低受试者的风险，将保护受试者权利和利益放在首位；b)语言表述清晰，不使用模糊的词句；c)研究流程明确且前后一致；d)数据管理及统计分析内容应获得数据管理员及统计师的确认。4.2内容要求见附录A。4.3注册要求为提高临床研究的透明度，避免结局报告偏倚和发表偏倚，保证医学证据的有效性和实用价值，中药临床研究应在研究开始之前在国内、外公认的注册中心完成试验注册。5研究方案的制定T/CACM015.1－201735.1方案封面页方案封面页宜包括以下内容：a）研究名称；b）研究方案版本号；c）版本日期；d）研究发起单位名称；e）研究承担单位名称；f）主要研究者姓名；g）数据管理单位名称（如有）；h）统计分析单位名称（如有）；i）合同研究组织（CRO）名称（如有j）保密的相关事项。方案目录可以大体了解整个方案设计核心和主体，主要内容是方案中框架。同时要规定目录在方案中的位置和目录的级别。5.3签名页临床研究各方（研究发起单位、主要研究者、数据管理单位（如有）、统计分析单位（如有）、合同研究组织（如有）等）申明确认研究方案，并将认真履行各自的职责。5.4方案摘要为了方便研究者对方案的快速了解，方案摘要页内容宜包括：a）研究名称；b）研究目的；c）总体设计；d）入排标准；f）干预措施；g）评价指标（包括有效性性评价，如主要疗效指标、次要疗效指标和安全性评价指标）；h）统计学。5.5研究流程图按照每一访视点列出需要进行的项目，体现受试者筛选、入组、干预和随访的全过程，要求以研究过程为主线，项目结构分解准确，时间性强，且具可操作性。5.6缩略语表以表格方式列出方案中出现的所有省略语及其全称、专用术语定义，以利于阅读者理解。5.7方案正文组织结构列出研究发起单位、研究承担单位、数据管理单位（如有）、统计分析单位（如有）、合同研究组织（如有）的名称、地址、联系人、联系电话及传真。T/CACM015.1－20175.7.1注册信息宜列出注册号和注册名称，如在方案制定时尚未获得注册号，可以XXX缩略形式标明，待获知后再行补充。5.7.2研究背景扼要地叙述研究药物的研究背景，如药物的组方、适应病症、临床前或前期临床研究中有意义的发现、国内外临床研究现状、已知对人体的可能的药物不良反应、危险性和受益情况，该研究相关的其他临床研究结果，以及可能存在的人种差异。同时，应注意标明所引用的参考文献一并附于文末。5.7.3研究名称即研究题目，应体现研究设计类型，如“以XX为对照的，XX（干预措施：药物、方案等）治疗XX（病）/XX（病）的XX证/XX证的随机、双盲/开放、XX中心临床研究”。5.7.4研究目的描述临床研究的目的。中药临床研究的研究目的可为探索或验证某一组方治疗某种疾病、某种疾病下的某个证候或某个证候的疗效和安全性，也可是对以一个综合干预方案的疗效观察。在确定研究目的时应区分主要目的和次要目的。5.7.5研究总体设计应明确设计方案的类型（随机对照设计），随机化分组方法、选择对照类型、盲法（单盲、双盲、非盲）、是多中心还是单一中心临床研究。5.7.6样本量样本量应具有足够大的统计学检验把握度，以确保对所提出的问题给予可靠的回答。样本量的计算一般基于主要结局指标，如果需要同时考虑主要结局指标外的其他指标时（如安全性指标或重要的次要指标），应明确说明并阐述其合理性。应列出样本量的具体计算方法以及计算过程中所需用到的主要指标的统计参数（如均值、方差、事件发生率、疗效差值等）的估计值，同时还需要明确这些估计值的来源依据。如为探索性研究，样本量可不用满足统计学要求，主要基于临床实际予以考虑。5.7.7随机方法应阐明随机化的方法和过程，但使人容易猜测分组的随机化的细节（如区组长度等）不应包含在研究方案中。随机分配表是一份独立的文件，一般由统计师使用计算机产生，记录受试者的处理（或处理顺序）。随机分配表应具有重现性，产生随机分配表的计算机程序和药品编码作为盲底保存。药品根据随机分配表进行编码。在临床操作中，研究者严格按照随机方案的受试者编码或药品编码进行受试者处理组分配。单盲或非盲试验应阐明随机隐藏的方法，不影响受试者分配入组的随机性。5.7.8盲法应阐明所采用的盲法。根据设盲程度的不同，盲法分为双盲、单盲和非盲（开放）。无论是双盲、单盲临床研究，方案应规定盲态的执行（药品编盲、随机化分配表的保存以及揭盲）流程，且在方案中明确规定破盲人员的范围。即使是开放性临床研究，研究相关人员也应尽可能保持盲态。4方案中应规定随机分配表的揭盲条件与流程。随机分配表释放的基本条件为：已完成数据库的锁定并确定分析人群及统计分析计划。4T/CACM015.1－20175试验中盲法的执行包括以下几点：a)药品的随机编盲：药品的随机编盲是临床研究的一个重要环节，根据随机分配表将试验药和对照药进行分配包装，并准备相应编码的应急信件；b)紧急破盲：双盲试验应设置紧急破盲程序，包括紧急破盲的条件、紧急破盲的措施以及程序、参加人员、签署文件；c)揭盲：如双盲试验采用二次揭盲，方案应阐明两次揭盲的时间、揭盲的程序、参加人员、签署文件。如单盲或非盲临床研究，方案中应阐明理由，并详细说明控制偏倚的具体措施，例如采用客观的主要指标，或采用中央随机化系统管理受试者的入组，或参与疗效与安全性评价的研究者在试验过程中尽量处于盲态等。5.7.9研究对象研究对象如下：a)诊断标准：包括西医诊断标准和中医辨证标准。建议采用现行公认的疾病诊断标准，中医辨证标准也应采用现行公认的标准，可参考国际学术组织、行业颁布的中药新药临床研究指导原则以及中医辨证标准及防治指南等；b)纳入标准：纳入标准是指研究中的合格受试者所应具备的条件。除符合诊断标准外，还需根据研究目的及实施的可行性，对受试者的其它条件同时做出规定，以保证样本的同质性。纳入标准可能且不限于包括疾病分期、病程、病理类型、中医证候、性别、年龄等。为了保障受试者的合法权益，知情并签署知情同意书亦应作为入选的标准之一；c)排除标准：为了排除其它情况对于研究结论的影响，应确立排除标准（exclusioncriteria）。排除标准是指不应该被纳入研究的条件，一般应根据研究目的及干预措施的特点在纳入标准的基础上排除可能对研究产生影响的因素，同时应注意排除高危人群以保护受试者。5.7.10干预措施干预措施如下：a)研究药物：如研究药物为中成药，应有明确的药品包装和标签说明，以及研究药物信息，至少应包括药品名称、药物编号（如有）、规格、剂型、批号、用法、用量、贮存方法、生产厂家、生产日期及有效期，并注明“临床研究专用”。如研究药物为自拟处方，应描述处方名称、出处、剂型、处方中的药物组成、组方原则、依据和方解、给药途径、给药剂量；b)受试者具体的给药方案和给药方法：明确试验组和对照组受试者具体的给药方案，包括药物名称、给药剂量、给药途径、给药次数、疗程等信息；c)对照药：如选择阳性对照药应符合“同类可比、公认有效”的原则；如选择安慰剂对照应明确选择理由，并描述安慰剂生产或制作相关信息，对于采用盲法的研究，建议对安慰剂进行盲法评价；d)描述允许合并使用的药物及治疗和禁忌使用的药物及治疗；e)保证受试者依从性措施：为避免依从性较差，临床研究将采取的措施和策略以提高受试者的依从性。5.7.11中止/终止标准中止/终止标准的制定主要是为了保护受试者权益，保证临床研究的质量，避免不必要的风险和经济损失。中止标准一般指避免将受试者处于较大试验风险的单例受试者中止标准，以及由药监管理部门、研究发起单位以及伦理委员会等终止整个研究的标准。5.7.12结局测量与评价T/CACM015.1－2017结局测量与评价如下：a)有效性评价：包括针对主要目的设置的主要疗效指标和为了更加全面地描述药物性质和作用特点等目的而设置的次要疗效指标。主要疗效指标是与药物功能主治相关联的有效性变量，可以准确的评价研究药物的性质和作用特点，且在一般情况下主要指标是唯一的，但根据研究需要也可设置多个主要指标或复合指标。次要疗效指标对主要指标起说明和支持的作用；b)安全性指标：一般包括体格检查、实验室理化检查，中药临床研究还应特别关注组方中涉及的既往报道过具有安全性问题的药物安全性信息。如为探索性研究，可对多个指标进行观察，不区分主要疗效指标和次要疗效指标。5.7.13数据管理为保证临床研究数据质量，方案需对临床研究数据管理工作进行规定，包括（但不限于）以下内容：数据管理计划的建立、审阅和批准；源数据定义、管理和采集方法；纸质或电子CRF表的设计与填写/录入要求；数据清理；医学术语标准及其MedDRA编码；实验室及其他外部数据的处理；数据库锁定与解锁的规定；数据盲态审核的规定；数据保密及受试者个人私密性的保护等。5.7.14统计分析需单独制定统计分析计划，研究设计时需对以下方面进行描述：a)统计分析数据集的定义；b)描述将采用的统计方法，即如何分析、比较和统计检验以及缺失值、离群值的处理程序，包括描述性分析、参数估计、假设检验以及协变量分析，说明要检验的假设和待估计的处理效应、统计分析方法以及所涉及的模型；c)统计检验假设；d)说明所采用的显著性水平，注明假设检验所采用的是单侧还是双侧；e)说明所用统计软件的名称、编制单位、版本。注意选用国内外公认的统计软件，如SAS、SPSSf)中药临床研究在统计分析时可针对证候或其他中药作用特点进行分层分析和亚组分析；g)如有期中分析，需说明计划进行中期分析的时间选择和终止研究的标准。5.7.15不良事件观察及评价不良事件观察及评价如下：a)不良事件的定义；b)不良事件记录：要求研究者如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归；c)不良事件的严重程度判断标准；d)不良事件与药物相关性评价标准：如通常用于上市前药物关联性评价的五分类（肯定、很可能、可能、可疑、无关）评价或用于上市后药物关联性评价的六分类（肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价）评价标准；e)严重不良事件定义、记录、处理和报告。发生严重不良事件时，研究者应填写“严重不良事件报告表”，研究发起单位应及时告知所有参加临床研究的研究者及其供职的医疗机构、伦理委员会以及药监管理部门和卫生行政部门，并留有以上单位联系人和联系电话、传真等内容。不良事件和严重不良事件都应对受试者进行随访，观察疾病的转归。5.7.16质量控制与质量保证6T/CACM015.1－20177临床研究质量控制是非常重要的，应通过各项措施保证临床研究的质量。包括但不限于以下的内容:a)对研究者授权及培训；b)制定各个环节，尤其是保证主要疗效评价指标评价准确性的质控要求。在使用症状或量表评价药物有效性时，要重视研究者一致性评价问题，在研究实施前应统一培训研究者，培训后接受量表使用的一致性检验。c)监查、稽查的规定及要求。5.8资料保管重点说明原始研究数据及资料的保存手续，包括规定保存期限、保存地点、销毁方式。5.9伦理学要求依据世界医学会《赫尔辛基宣言》、国际医学科学组织委员会（CIOMS）《人体生物医学研究国际伦理指南》、我国《药物临床试验质量管理规范》等相关的法律规范及技术指南要求，所有人体生物医学研究项目需提交伦理委员会进行科学审查和伦理审查，其目的是为保护受试者的权益和安全。在研究实施过程中，若变更主要研究者，对临床研究方案、知情同意书、招募材料等的任何修改，都应提交修正案审查申请，在伦理委员会批准后方可执行变更后的方案和相关程序，并因按照伦理审查的要求，定期提交跟踪审查报告、严重不良事件报告、方案偏离报告、研究完成报告或提前终止研究的报告等。5.10知识产权说明本研究结果及本研究过程中产生的所有知识产权的归属，以及研究结果的发表及公布。5.11进度安排根据疗程及病例收集的难易程度确定基本的观察期限，预定进度和完成日期。5.12参考文献在方案后面要附上制定方案时参考的书籍、指南及政策法规等文献资料。T/CACM015.1－20178（规范性附录)研究方案内容在进行研究方案内容设计时宜包括以下内容（顺序可作适当调整）：封面应包括：研究名称、版本号、版本日期、研究发起单位、研究承担单位名称、主要研究者、数据管理单位名称（如有）、统计分析单位名称（如有）、合同研究组织（如有）、保密的相关事项等包括整个研究方案中各内容的目录和对应页码签名页临床研究各方（研究发起方、主要研究者、统计分析人员、数据管理人员、合同研究组织（如有）对研究方案的声明（申明将按照相关法规的要求履行各自职责并签署姓名及日期方案摘要研究名称、研究目的、总体设计、入排标准、目标病例数、干预措施、评价指标、统计学流程图列出研究各访视点的所有记录/观察项目省略语和用语的定义一览表省略语及其全称、专用术语定义正文组织结构：列出临床研究各方的名称、地址、联系人及联系方式注册信息研究背景，包括临床前研究中有意义的发现、该研究相关的其他临床研究结果、已知的对人体的危害性及益处等重复和设盲水平等）样本量计算依据随机方法盲法研究对象：包括受试者的诊断标准、纳入标准，排除标准干预措施：包括研究用药物的包装和标签说明、受试者的服药方法、对照药的选择以及对照药的包装和标签说明，合并用药的相关规定，以及受试者随访流程、保证受试者依从性的措施以及中止/终止标准疗效评价（主要疗效、次要疗效）指标及安全性评价指标数据管理T/CACM015.1－20179统计分析不良事件的记录要求以及严重不良事件的处理措施、报告方法和随访研究的质量保证及质量控制资料管理伦理学要求知识产权进度安排