6-甲基-4-对硝基苯基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的合成研究

引言Biginelli缩合反应反应式如下：3，4-二氢嘧啶-2-酮/硫酮(DHPMS)是由意大利化学家PietroBiginelli于1893年首次合成的[1]。他用苯甲醛、乙酸乙酯与尿素作原料以盐酸做酸性催化剂催化合成固体结晶[2]。嘧啶类化合物是DNA和RNA的组成部分，具有多种药理性质。此外，DHPMS类衍生物在多种生物学过程中显示出重要作用，具有相当大的化学和药理学意义。值得注意的是，Biginelli型嘧啶类化合物(DHPM)是嘧啶类化合物中最活跃的一类，具有广泛的生物活性。例如，它们在体外表现出显著的抗DNA和RNA病毒活性，包括脊髓灰质炎和疱疹病毒，利尿剂，抗HIV，和抗肿瘤活性。此外，这类嘧啶是已知的抗高血压药，抗癫痫，和抗结核活性，是疟疾寄生虫增殖的抑制剂[3]。也因此激起了人们对研究此类化合物的浓厚兴趣。从1893年Biginelli首次合成该产物到如今百年间人们对合成该类物质的方法做了多次改进。澳大利亚化学家Kappe，C.O.对Biginelli反应进行研究，并于该缩合产物的100岁诞辰之际发表了有关Biginelli反应的综述文章[4]。紧随其后，Kappe，C.O.在7年后对此类衍生物的合成和生物活性[5]进行了综述。不久，路军、马怀让、李万华也对DMPMs衍生物在研究简报上发表了相关的论述，其衍生物是在三氯化铁催化作用下采用一锅法合成[6]。经过多位科学家的钻研，后辈积极总结经验，现在为了提高DMPMS类衍生物的产率，多从催化剂种类、反应环境等方面入手来解决Biginelli反应存在的不足，而且效果显著。例如：2009年，宋志国等[7-8]用两种不同的苯磺酸盐催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮类衍生物，产量提高很大，而且此催化剂可回收重复利用。诚如英国哲学家培根所说：“读史使人明智”，正是因为有这些前辈们的苦心钻研，在化学史上留下的浓墨重彩的一笔，后人才能够站在巨人的肩膀上望得更远。目前催化剂固载[9]，以及液体离子催化[10]等新方法也应用于该类物质的合成而且更加环保经济。为之后对3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物的研究开启新征程。虽然该反应经过多次改进，克服了操作麻烦、产率低的缺陷，但仍然具有反应时间长、后处理困难等的一系列缺点。本实验的优点在于反应时间短，条件温和，操作简单等。2实验部分2.1反应路线和机理反应路线：反应机理：2.2仪器与试剂2.2.1实验仪器表1实验仪器Table1Laboratoryapparatus实验仪器仪器型号生产厂家集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101s常州市普天仪器有限公司红外光谱仪Nicolet380天津市拓扑仪器有限公司微机熔点仪WRS2A上海易测仪器设备有限公司2.2.2实验试剂表2实验试剂Table2Laboratoryreagent试剂名称纯度生产厂家对硝基苯甲醛AR国药集团化学试剂有限公司乙酰乙酸乙酯AR天津市大茂化学试剂厂硫脲AR天津奥普升化工有限公司2.3合成方法将1mL乙酰乙酸乙酯、对硝基苯甲醛1.21g、0.0088mol硫脲，以及0.50g对甲基苯磺酸，置于50mL圆底烧瓶中，此时反应瓶内为白黄色混浊状态。加入转子，将反应瓶放入磁力加热搅拌仪中，水浴55℃下加热搅拌，至固体逐渐溶解呈淡黄色澄清溶液，调节水浴温度至70℃，在回流条件下至反应终止。反应后的混合物趁热倒入小烧杯中，加入适量蒸馏水除去未反应完全的硫脲，剩余混合物置于冰水浴中冷却，通过抽吸过滤，滤饼用无水乙醇洗涤2~3次（除去未反应的4-硝基苯甲醛，乙酰乙酸乙酯），干燥后得到黄色片状固体产物，称重，计算粗收率。得到的粗产物用无水乙醇溶解后重结晶，得到淡黄色晶体。熔点:199.0~200.9℃。实验初期，按照上述方法进行实验并没有得到预期的实验结果，后经过微微改变实验条件，多次尝试，最终得出如下实验结果，就此结果展开分析讨论。3结果与讨论3.1溶剂对产率的影响催化剂为对甲苯磺酸且用量均为0.5g，投料比为（1.0：1.0：1.1），回流温度70℃，反应时长40min，分别以无水乙醇、无水甲醇、DMSO、蒸馏水、无溶剂作溶剂时探究不同溶剂对该反应产率的影响。实验现象：DMSO作溶剂时反应初始呈淡黄色浑浊溶液，加热至完全融化后为金黄色澄清透明溶液，反应结束后烧瓶内混合物呈橘红色澄清透明粘稠状态，经冷却抽滤后产物呈淡黄色粉末。无水乙醇、无水甲醇作溶剂时反应开始呈淡黄色浑浊，加热5分钟左右呈黄色澄清溶液，反应终点时混合物呈金黄色透明溶液，经冰水浴冷却分层，上层为淡黄色浊液，下层为橙红色澄清透明粘稠液体，抽滤后产物呈黄色片状固体。以蒸馏水作溶剂时开始加热搅拌10min由淡黄色浑浊状态转变为白黄色乳状物，继续加热逐渐变为淡黄色澄清透明溶液抽滤后产物为白色粉末状固体。表3不同种类溶剂对产率的影响Table3Effectofthekindofsolventonreactoryield溶剂种类DMSO无水乙醇无水甲醇蒸馏水无溶剂产品质量(g)0.18850.30360.13450.10230.5662产率(%)6.5010.454.633.5219.50由上表可以清晰的看出溶剂的选择对反应产量有很大的影响。甲醇和蒸馏水做溶剂时产率比较低，无水乙醇做溶剂时产率较高，而无溶剂时该反应的产率最高为19.26%。故此反应在无溶剂时产率最高。3.2催化剂种类对产率的影响在原料配比不变，回流温度70℃，反应时间30min，催化剂用量均为5g通过,改变催化剂的种类来探究各种催化剂对该反应的影响从而找到适宜的催化剂。高锰酸钾做催化剂反应过程中混合溶液一直显深紫红色，可能混合液量太少不至于让高锰酸钾固体完全融化，因而反应至终点时仍有部分固体高锰酸钾存在，用蒸馏水洗涤后，产物量很少。氯化铵做催化剂时，刚开始反应瓶中呈淡黄色浑浊溶液，加热数分钟后为澄清透明溶液，反应至终点时溶液为金红色，将溶液移入小烧杯中冷却至室温后立即有白色晶体析出但是在冰水浴中放置一晚后，白色晶体全部消失，溶液分层，上层呈淡黄色浊液，下层则为金红色粘稠状态，抽滤后得到淡黄色片状固体。表4不同种类催化剂对产率的影响Table4Effectofthekindofsolventonreactoryield催化剂种类对甲基苯磺酸高锰酸钾氯化铵柠檬酸产品质量（g）0.51240.08790.18250.1654产率(%)17.643.036.285.69分析上表会发现催化剂的种类选择与反应的产量有很大的关系，高锰酸钾和柠檬酸对催化此反应的功效不是很大，可放弃其在DMPMS这类衍生物中作为催化剂的使用；对甲基苯磺酸对此类反应的催化效应相对较高，所以可作为反应的较适宜的催化剂来使用。3.3温度对产率的影响保持原料配比不变，以对甲基苯磺酸为催化剂，催化剂用量都为0.5g,在不同温度下回流40min,探究温度对该反应产率的影响。实验现象：只有在90℃反应结束后，烧瓶内溶液由最初的淡黄色澄清透明溶液转变为红褐色澄清透明粘稠状液体，其他温度下的实验现象都相似：都是由淡黄色浊液变为金黄色澄清透明溶液后又化为金红色粘稠状态。表5反应温度对产率的影响Table5Theeffectoftemperatureonreactionyield温度（℃）5060708090产品质量（g)0.14200.30520.50280.12500.0826产率(%)4.9010.5117.314.302.84由上表分析可得70摄氏度时产率最高，50摄氏度反应不完全，高于70摄氏度有副产物生成，使反应产率降低，例如90摄氏度反应终点时可明显观察到反应后混合物变色，可见有其他物质的生成。由此可见反应温度太高或太低都会对产率造成不小的影响，故初步确定该反应的最适温度为70℃。3.4反应时间对产率的影响投料比仍为（1.0:1.0:1.1),回流温度均为70℃，对甲基苯磺酸做催化剂，调整反应时间来确定该反应的最佳反应时间。表6回流时间对产率的影响Table6Effectoftimeonreactoryield反应时（min）2030456075产品质量（g）0.12480.60730.50480.47280.3025产率（%）4.3020.9117.3816.2810.42待反应结束后冰水浴冷却抽滤，产品都为淡黄色絮状固体。回流30分钟时产率最高，20分钟时反应不充分产率很低，反应时间过长有各种副反应发生，既浪费反应物，产率还降低了。因而该反应的最佳回流时间为30分钟。3.5原料摩尔比对产率的影响反应过程中其他实验条件不变，只改变反应物的摩尔比，实验现象：均是由淡黄色浑浊溶液在加入热搅拌回流逐渐变为淡黄色澄清透明溶液，继续回流至反应终点时混合液呈金黄色，冰水浴冷却抽滤后呈淡黄色粉末状固体。由下表中可看出摩尔比为1.0:1.0:1.1时产率最高。表7原料配比对产率的影响摩尔比1.0:1.0:1.11.0:1.0:0.91.0:1.o:0.81:0.9:0.81.0:0.8:0.8产品质量(g)0.70120.54620.57680.61180.4521产率（%）24.1518.8119.8621.0715.57Table7Effectoftheratioofrawmaterialsonreactoryield3.6较佳条件下反应的平行实验称取对硝基苯甲醛1.21g、乙酰乙酸乙酯1.0mL、硫脲0.67g、反应温度70℃、回流时间为30min，对甲基苯磺酸0.5000g。探究以上讨论的最佳条件下的产率，结果见表8。表8较佳条件下的平行实验Table8Theparrallelexperimentunderoptimalconditions组别ABCDE含量（g）0.74210.72340.69400.71260.6534产率（%）25.5524.9123.9024.5422.50上述五组平行实验产率均在百分之二十以上，经后处理过后，产物性状均为淡黄色粉末状固体，证明以上条件为最适反应条件。3.7红外光谱图对产物进行红外表征，结果如下图所示：图16-甲基-4-对硝基苯基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的IR谱图Figure1IRspectrumof6-methyl-4-p-nitrophenyl-5-carbethoxy-3,4-dihydropyimidin-2-thione对硝基苯基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的红外光谱图，3327cm-1为N-H伸缩振动吸收峰；3168-3099cm-1为苯环C-H伸缩振动吸收峰；2975cm-1为饱和的C-H伸缩振动吸收峰；1669cm-1为酯基伸缩振动；1565-1517cm-1处是芳环上硝基的氮氧1330cm-1为苯环碳骨架伸缩振动的特性峰，伸缩振动吸收峰；1283-1123cm-1为硫羰基的C=S伸缩振动峰。通过对以上吸收波的波长与IR图谱相对应，可以得出该图谱的主要基团与6-甲基-4-对硝基苯基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的结构基本一致。3.8结论通过上述对实验条件测定所得出的各种因素对最终产物6-甲基-4-对硝基苯基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的合成研究，进行单一变量实验，可以判断出该反应的最佳实验条件以n1:n2:n3为1.0:1.0:1.1最好、且温度为70℃、时间30min、对甲基苯磺酸为催化剂，产率约为25%。此反应操作简单，处理容易，与传统的Biginelli反应相比，反应条件更加温和，时间也大大缩短。4展望此论文通过单因素变量实验，依次改变溶剂种类、催化剂种类、反应温度等实验条件，初步确定合成6-甲基-4-对硝基苯基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的较佳条件，产率约为25%，为此若在实际生产过程中使用该方法，则需进一步改进来提高产率。目前，用Biginelli反应合成DHPMs的衍生物的技术流程已基本成型，而且一些新型的绿色催化剂、溶剂等的试剂也运用其中，既经济又环保同时对反应活性也有很大促进作用。部分嘧啶酮类衍生物具有很高的药理活性，对肿瘤、癌症等都有抑制作用。但同时此类药物会给人体自身细胞造成伤害。因此，对于DMPMs类药物的合成，我们既要考虑产量，也要考虑药物分子的耐受性及广谱性。故研究者们对此类药物的研发发仍在不断地进行中。

参考文献[1]BiginelliP.Aldehyde-ureaderivativesofacetoandoxaloaceticacids[J].GazzChimItal,1893,23(1):360-413.[2]权正军,张彰,王喜存,等.Biginelli3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的合成研究新进展[J].有机化学.2009,29(6):876-883.[3]JamshedHashim,NuzhatArshad,SoniaNisar,IjazKhan,SoniaNisar,Bashara