2025血管性血友病诊断与治疗中国指南解读

2025血管性血友病诊断与治疗中国指南解读血管性血友病（vWD）是临床最常见的遗传性出血性疾病，由血管性血友病因子（vWF）数量缺乏或功能异常引起，主要表现为皮肤黏膜出血、手术或创伤后出血不止，部分患者可出现关节肌肉出血。2025年《血管性血友病诊断与治疗中国指南》（以下简称“新版指南”）在2017年版基础上，结合国内外最新研究进展及中国人群特征，对诊断流程、分型标准、治疗策略及特殊人群管理进行了系统性更新，旨在提升诊疗规范性和患者预后。一、诊断体系的优化与精准化新版指南强调“多维度、分层次”的诊断思路，核心目标是减少漏诊、误诊，明确分型。（一）临床评估的标准化出血症状的量化评估被提升至关键地位。指南推荐采用国际血栓与止血学会出血评估工具（ISTH-BAT）对患者出血史进行系统评分，重点关注黏膜出血（如鼻出血、牙龈出血、月经过多）、手术/创伤后出血、家族史等。评分≥3分（成人）或≥2分（儿童）需高度怀疑vWD。同时，需注意排除其他出血性疾病，如血友病A（FⅧ活性降低但vWF正常）、血小板功能障碍（血小板计数正常但聚集试验异常）、获得性vWD（多见于淋巴增殖性疾病、自身免疫病等，需检测vWF自身抗体）。（二）实验室检测的规范化实验室检查遵循“初筛-确证-分型”三级流程：1.初筛试验：包括vWF抗原（vWF:Ag）、vWF瑞斯托霉素辅因子活性（vWF:RCo）、FⅧ凝血活性（FⅧ:C）。三者均降低提示1型或2型vWD；vWF:Ag正常但vWF:RCo降低需考虑2M型；FⅧ:C显著降低而vWF:Ag正常需警惕2N型（需进一步检测vWF与FⅧ结合活性）。2.确证试验：新增vWF多聚体分析（推荐使用琼脂糖凝胶电泳），用于区分2A型（中高分子量多聚体缺失）、2B型（高分子量多聚体减少且与血小板GPIb结合增强）。3.基因检测：从“可选”升级为“建议”，适用于以下情况：①初筛/确证试验结果矛盾；②2型vWD亚型难以鉴别；③家族成员携带者筛查；④疑似获得性vWD但病因不明。新版指南明确列出20个中国人群常见致病基因（如VWF基因p.Arg1308Cys、p.Tyr1584Cys等），提高检测效率。（三）分型标准的细化基于表型与基因型关联，新版指南对2型vWD亚型进行了更严格的界定：-2A型：vWF:RCo/vWF:Ag＜0.6，多聚体分析显示中高分子量多聚体缺失，基因检测多为VWF基因A2结构域突变（如p.Arg1597Trp）。-2B型：vWF与血小板GPIb结合增强（RIPA试验低浓度瑞斯托霉素即可诱导聚集），多聚体分析显示高分子量多聚体减少，需警惕血小板减少（因vWF过度结合血小板导致清除增加）。-2M型：vWF:RCo/vWF:Ag＜0.6，但多聚体结构正常（与GPIb结合功能缺陷），常见突变位点为A1结构域（如p.Ser1506Phe）。-2N型：vWF与FⅧ结合功能缺陷（vWF:FⅧB活性降低），FⅧ:C显著降低（常＜30%），易被误诊为血友病A，基因检测多为D’/D3结构域突变（如p.Asn284Lys）。二、治疗策略的个体化与精准化新版指南提出“分型指导治疗”原则，根据vWD类型、出血严重程度、治疗目标（如预防出血、围手术期止血）选择方案，强调“替代治疗为主，非替代治疗为辅”。（一）替代治疗：vWF/FⅧ浓缩物的核心地位1.制剂选择：优先推荐病毒灭活的血浆源性vWF/FⅧ浓缩物（如含有高分子量多聚体的高纯度制剂）或重组vWF（如r-vWF，需联合FⅧ），避免使用单纯FⅧ浓缩物（因无法纠正vWF功能缺陷）。2B型患者需谨慎使用含vWF的制剂，以免加重血小板减少。2.剂量与疗程：-急性出血：初始剂量为vWF:RCo30-50IU/kg，维持剂量根据vWF:RCo半衰期（约12-24小时）调整，目标水平：轻度出血≥30IU/dL，重度出血（如消化道出血、颅内出血）≥50IU/dL。-围手术期管理：术前1小时给予vWF:RCo50-60IU/kg，术后第1-3天每12-24小时给药，维持vWF:RCo≥50IU/dL；术后4-7天维持≥30IU/dL，直至伤口愈合。（二）非替代治疗：DDAVP与辅助药物的合理应用1.去氨加压素（DDAVP）：适用于1型vWD（有效率＞80%）及部分2A型（需治疗前试验验证），禁用于2B型（可能诱发血小板减少）、2N型（无法提升FⅧ:C）及严重肾功能不全（eGFR＜50mL/min）。用法：0.3μg/kg静脉输注（或鼻腔喷雾300μg），每12-24小时1次，连续使用不超过3天（避免耐药性及低钠血症）。治疗前需检测用药后30-60分钟vWF:RCo/FⅧ:C水平，若升高≥3倍则提示有效。2.抗纤溶药物：用于黏膜出血（如鼻出血、月经过多），常用氨甲环酸（10-15mg/kg，每6-8小时口服）或氨基己酸（50-100mg/kg，每6小时口服），避免与DDAVP联用（增加血栓风险）。3.口服避孕药：适用于女性月经过多（经铁剂治疗无效者），推荐含低剂量雌激素的复方制剂（如炔雌醇环丙孕酮），需监测vWF:RCo水平（雌激素可升高vWF，可能掩盖病情）。（三）特殊人群管理1.儿童患者：需注意新生儿及婴幼儿vWF水平较低（出生后6个月逐渐升至成人水平），避免过早诊断。治疗时优先选择DDAVP（需排除2B型），替代治疗剂量需根据体重调整（儿童vWF清除率较高，可能需缩短给药间隔）。2.妊娠期及产后：妊娠期vWF水平逐渐升高（孕中晚期可达正常2-5倍），部分1型患者出血症状缓解，但产后2-4周vWF水平快速下降，需警惕产后出血（推荐产后24小时内检测vWF:RCo/FⅧ:C，若＜50IU/dL需给予替代治疗）。2N型孕妇因FⅧ:C无法随妊娠升高，需全程补充FⅧ（目标≥50IU/dL）。3.老年患者：常合并高血压、动脉硬化等基础病，使用DDAVP需监测血钠（每12小时1次），避免低钠性脑病；替代治疗时需警惕血栓风险（尤其是联合抗血小板药物者），建议监测D-二聚体。三、长期管理与随访新版指南强调“全周期管理”，建立患者档案，定期随访（每6-12个月1次）。随访内容包括：①出血症状评估（ISTH-BAT评分）；②实验室检测（vWF:Ag、vWF:RCo、FⅧ:C，2型患者需复查多聚体分析）；③治疗不良反应监测（如替代治疗的抗体形成，DDAVP的水电解质紊乱）；④生活方式指导（避免剧烈运动、抗凝/抗血小板药物）。对于反复严重出血或需频繁治疗的患者，推荐加入血友病